CLORAMPHENICOL VÀ DẪN CHẤT pot

CLORAMPHENICOL
VÀ DẪN CHẤT
CLORAMPHENICOL VÀ DẪN CHẤT
Cloramphenicol:
Năm 1947, hai nhóm nghiên cứu người Mỹ:
Nh. 1- Phân lập từ đất ngoại ô thủ đô Caracas (Venezuela).
Nh. 2 - Phân lập từ đất vùng Illinois (Mỹ)
Phát hiện chủng xạ khuẩn Streptomyces Sp. sinh cloramphenicol.
Đặt tên Streptomyces venezueleae (xạ khuẩn từ Venezuela)
Phân tích cấu trúc và tổng hợp toàn phần năm 1949.
Hiện sản xuất bằng tổng hợp hoá học.
Cấu trúc:

(III)
(II)
(I)
CH
2
O
2
N

CHCl
2
OH
N CO
H
OH
H
H


(I) p-nitrobenzen
(II) 2-aminopropandion-1,3
(III) dicloroacetyl
Tên khoa học: D(-) threo p-nitrophenyl-1 dicloacetamio-2 Propandion-1,3
Điều chế: Nhiều qui trình tổng hợp.
Ví dụ qui trình đi từ p-nitroacetophenol (I):




NO
2
NO
2
NO
2
NO
2
CO
CH

3
CO
CO
CO
CH
2
Br
CH
2
NH
2 CH
2
NHCOCH
3
Br
2
CH
3
COOH
NH
3
N
4
(CH
2
)
6
+
H
acetyl hãa

I
II
III
IV

CO
NO
2
CHNHCOCH
3
CH
2
OH
HCHO
NaHCO
3
NO
2
NO
2
C HHO
H
C NHCOCH
3
CH
2
OH CH
2
OH
C

H
HO HC
NHCOCHCl
2
Cloramphenicol
V
VI
(iPrO)
3
Al
iPrOH
Thñy ph©n
T¸ch ®«i
C
2
H
5
OCOCHCl
2
Bảng 2 - KS phenicol/dh
Liên quan cấu trúc- tác dụng
1. Đồng phân không gian:
Phân tử cloramphenicol có 2 C
(*)
 4 đồng phân không gian:




Cặp erythro Cặp threo

Z = Cl
2
CH-CONH-
Các từ erythro-, threo- vận dụng từ cách gọi đồng phân không gian của đường
4 C:
H
OH
H OH
NO
2
CH
2
Z
H
OH
H
NO
2
CH
2
Z
HO
H
OH
H
NO
2
CH
2
Z

HO
H
OH
H
OH
NO
2
CH
2
Z



D-erythro L-erythro D-threo L-threo
2. Thay đổi nhóm thế

thay đổi hoạt tính kháng sinh:
- Thay đổi làm giảm hoặc mất hoạt tính:
+ Thay p-nitro bằng m-, o-nitro; thay -NO
2
bằng các nhóm thế CN, NH
2
,
CONH
2
…
+ Thay phenyl bằng nhân khác; thay đổi ở mạch thẳng.
- Thay đổi còn giữ hoạt tính:
+ Thay -NO
2

bằng Me-SO
2
- (methylsulfonyl), tác dụng gần như
cloramphenicol; giảm tác dụng phụ (Thiamphenicol).
+ Thay -NHCOCHCl
2
(dicloacetamid) bằng -NHCOCF
3

OH
H
H
CH
2
OH
CHO
OH
H
H
CH
2
OH
CHO
HO
HO
OHH
H
CH
2
OH

CHO
HO
H
H
CH
2
OH
CHO
OH
HO
(trifluoro acetamido):  hoạt tính với E. coli; độc tính tăng.
Đặc điểm lý-hóa tính
1. Góc quay cực riêng thay đổi theo dung môi:
[]
D
20
= + 19.5
o
(dung dịch 5%/ethanol)
- 25
o
(dung dịch 5%/ethylacetat)
2. Hấp thụ UV: 
MAX
= 276-278 nm
(theo dung môi H
2
O; H
2
SO

4
0,1N; NaOH 0,1N).

3. Độ tan: Khó tan trong nước (2,5 mg/ml); tan dễ trong các dung môi hữu cơ:
methanol, ethanol, aceton, ethylacetat…
Bảng 3 - KS phenicol/dh
4. Hóa tính:

O
2
N
H
2
N
H+
Zn/HCl
(1). Phảm màu nitơ
(màu đỏ)

(2). -CHCl
2
Cl
-
: xác định bằng AgNO
3

(3). Phân tán cloramphenicol/NaOH, đun nóng: Màu đỏ.
(4). -CH
2
OH : Tạo ester với các acid carboxylic

 Các chế phẩm dẫn chất dược dụng.
Các phương pháp định lượng:
a. Quang phổ UV: Đo ở 
MAX
= 278 nm (nước); E
1cm
1%
= 279
b. Đo nitrit: phản ứng khử Ar-NO
2
 Ar-NH
2
bằng H (Zn/H
+
)
Ar-NH
2
+ NaNO
2
+ 2HCl  [Ar-N
+
N] Cl
-
+ NaCl + 2 H
2
O
Đo điện thế, cặp điện cực Pt-calomel (hoặc Ag/AgCl).
H
Zn/H
2

SO
4
+
( )
c. Các phương pháp khác: Clo toàn phần; HPLC.
PHỔ TÁC DỤNG:
+ Trên vi khuẩn gram (+):
Streptococcus A, B Liên cầu A, B
Streptococcus pneumoniae Liên cầu phổi
Staphylococcus aureus Tụ cầu vàng
Corynebacterium
+ Trên vi khuẩn gram (-):
Neisseria gonorrhoeae Lậu cầu
Neisseria meningitidis Màng não cầu
Salmonella Thương hàn
Shigella Lỵ trực khuẩn
Vibrio cholera Phẩy khuẩn tả
Yersinia pestis TK dịch hạch
Brucella
Haemophyilus influenzae Nhiễm hô hấp sau cúm.
+ Trên các vi khuẩn khác: Clostridium, Rickettsiae, Chlamydiae
Tổng quát: Nhạy cảm chủ yếu VK gram (-) .
- Kìm hãm vi khuẩn.
- Diệt khuẩn: H. influenzae, Strep. Pneumoniae, N. meningitidis,
Salmonella (thương hàn).
Chú ý: Trong điều trị thương hàn, liều dùng tuân theo thứ tự:
Thấp > Trung bình > liều đủ thông thường
Tránh VK chết nhiều cùng lúc  lượng nội độc tố cao gây tử vong.
Bảng 4 - KS phenicol/dh
Sự kháng của vi khuẩn:

Vi khuẩn kháng cloramphenicol bằng acyl hóa các nhóm alcol ở mạch
thẳng làm mất hoạt tính. Tuy nhiên xảy ra chậm.
Tính chất dược động học:
Hấp thu:
+ Uống: hấp thu nhanh, toàn bộ. Đặt trực tràng kém hấp thu.
+ Tiêm: Dung dịch pha từ cloramphenicol succinat natri.
Phân bố: Qua được hàng rào nhau thai; thâm nhập sữa mẹ.
Thời gian bán thải (t
1/2
): Thay đổi giữa người lớn và trẻ em.
+ Người lớn: Max 3 h30
'
.
+ Trẻ em: 1-2 ngày tuổi t
1/2
> 24 h
10-16 ngày tuổi t
1/2
 10 h
1 tháng tuổi-11 tuổi t
1/2
5-6 h
Đường thải trừ :
+ Nước tiểu: 80-90%, dạng glucuronid không hoạt tính.
+ Đường mật-ruột: Tỷ lệ nhỏ.
CLORAMPHENICOL DƯỢC DỤNG
Công thức: C
11
H
12

ClN
2
O
5
ptl : 323,10


Tính chất:
Bột kết tinh màu tắng ngà, có thể ánh vàng, vị rất đắng.
Khó tan trong nước; tan trong ethanol, ethylacetat…
NHCO
O
2
N C C
CH
2
OH
CHCl
2
OH
H
H
Góc quay cực riêng: []
D
20
= +18,5 đến + 21,5
o
(Et-OH).
Định tính, định lượng: Xem phần chung
Chỉ định, liều dùng:

Hoạt phổ rộng, nhưng nguy cơ độc cao  sử dụng hợp lý:
- Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa nặng: Tả, lỵ TK, thương hàn
Người lớn, uống: 0,25-0,5 g/lần x 2 lần/24 h. Tối đa 3 g/24 h.
Trẻ em > 6 tháng tuổi, uống: 0,05 g/kg/24 h.
- Viêm não màng não cầu: Tiêm IV cloramphenicol natri succinat; tính
liều theo cloramphenicol: 1,4 g  1 g cloramphenicol. Tiêm 2-3 ngày, tiếp sau
chuyển sang uống. (Tiêm IM kém hấp thu).
- Dùng ngoài: Bột, kem 1% bôi vết thương; tra mắt dung dịch 0,4%.
Cloramphenicol có hoạt tính cao, khuyên nên dùng:
- Trị đúng chủng vi khuẩn nhạy cảm.
- Đợt điều trị ngắn nhất có thể (tối đa 3 ngày).
Bảng 5 - KS phenicol/dh
Tác dụng KMM:
- Nghiêm trọng: Sản phẩm phân hủy ức chế tế bào tủy xương, gây suy
tủy khó hồi phục.
- Các tác dụng phụ thông thường khác: Mẫn cảm…
Chống chỉ định:
- Thiểu năng tuỷ xương (kể cả tiền sử suy tủy);
- Trẻ em < 6 tháng tuổi;
- Phụ nữ mang thai, trong thời kỳ cho con bú.
- Người mẫn cảm với cloramphenicol.
Thận trọng: Không dùng cloramphenicol điều trị nhiễn khuẩn đường tiết niệu,
do kém hiệu quả phải dùng kéo dài, nguy cơ suy tủy cao.
H
H
HOH
CON
CHCl
2
O

2
N CH
2
CC OCO R
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
CÁC ESTER CỦA CLORAMPHENICOL
Công thức chung:


R

CH
3
-(CH
2
)
4
- (palmitat)  Cloramphenicol palmitat
CH
3
-(CH
2
)
16
- (stearat)  Cloramphenicol stearat
NaOCO-CH
2
-CH
2
-  Cloramphenicol succinat natri

(mononatri succinat)
Đặc điểm:
Vào cơ thể thủy phân, giải phóng cloramphenicol phát huy tác dụng 
Thể hiện tác dụng chậm, nhưng kéo dài.
- Các ester palmitat, stearat:
+ Mất vị đắng, dùng cho trẻ em thuận lợi.
+ Không tan trong nước, dùng bào chế thuốc uống: viên, hỗn dịch
- Cloramphenicol succinat natri:
+ Tan trong nước  pha tiêm được  tác dụng nhanh.
Dạng dùng: Lọ bột pha tiêm 100 mg/1ml; 1g/10 ml.
Liều dùng: Tính theo cloramphenicol. 1g cloramphenicol tương đương:
Cloramphenicol palmitat: 1,7 g
Cloramphenicol succinat natri: 1,4 g.
Tác dụng phụ: Cùng tác dụng phụ của cloramphenicol.
H
H
H
O
H
C
O
N
O
H
C
H
C
l
2
C

H
2
C
C
S
O
2
H
3
C
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Bảng 6-Thiamphenicol/dh
THIAMPHENICOL
Công thức:


Tên khoa học:
2,2-Dicloro-N-[2-hydroxy-1-hydroxymethyl-2-
(4-methylsulfonylphenyl) ethyl] acetamid.
Tính chất:
Bột kết tinh màu trắng ánh vàng;
Tan ít trong nước, ether, ethylacetat, aceton, ethanol;
Dễ tan trong acetonitril, DMF; tan trong Me-OH.
Góc quay cực riêng:
+12,9
o
(Et-OH); -21đến -24
o
(DMF)
Hấp thụ UV: d.d.1: 0,02%/nước, 

MAX
= 266 và 273 nm,
E(1%, 1cm) =25 và 18, tương ứng.
Pha loãng 20 lần d.d.1: 
MAX
= 224 nm; E(1,1) = 390.
Định tính:
- Phổ IR hoặc SKLM, so với thiamphenicol chuẩn;
- Hấp thụ UV (xem trên).
Định lượng:
- Vô cơ hóa, xác định clo toàn phần:
AgNO
3
+ Cl
-
= AgCl + NO
3
-

- Quang phổ UV: áp dụng cho dạng bào chế.
Phổ tác dụng: Tương tự cloramphenicol.
So sánh với cloramphenicol:
+ Hoạt lực KS: < cloramphenicol khoảng < 10%;
+ Độc tính: < cloramphenicol do ít chuyển hóa/cơ thể;
+ Thải trừ: 70% nguyên dạng qua đường tiết niệu.
Chỉ định: Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa, đường mật, niệu do VK gram(-).
Liều dùng: NL, uống 0,5 g/lần x 3-4 lần/24 h.
Tác dụng phụ:
+ Chưa thấy gây suy tủy chậm.
+ Vẫn đề phòng tác dụng xấu với hệ thống tạo máu.

Bảo quản: Tránh ánh sáng.


Bảng 7 - KS macrolid/dh
KHÁNG SINH MACROLID VÀ ĐỒNG LOẠI
Gồm:
- Kháng sinh macrolid
- Kháng sinh lincosamid
- Streptogramin (synergistin)

Ba loại kháng sinh có cùng phổ tác dụng, gọi là các KS đồng loại.
Phổ tác dụng:
VK nhạy cảm CMI (

g/ml huyết tương)

VK G (+) Macro. Linco. Syner.
Staphylococcus aureus 0,25-4  0,4  0,5
Streptococcus A  0,25  0,1 0,1
“ pneumoniae  0,6 0,06 0,2
Corynebacterium diph. (b/ hầu) 0,2(eryth.) - -
Bacillus anthracis (TK than) + + +
VK G (-)
Neisseria meningitidis  2 -  0,2
“ gonorrhoeae  2  6 0,3
Haemophillus sp. 32  5 0,2
VK yếm khí
Clostridium (uốn ván)  8  0,3 0,2
- - - -
Vi khuẩn kháng tự nhiên:

Đa số trực khuẩn gram (-): Enterobacterium
Bảng 8- Macrolid/dh
A. KHÁNG SINH MACROLID
* Cấu trúc Heterosid: Genin-O-ose
- Genin: Vòng lacton lớn, cấu tạo từ 12 đến 17 nguyên tử :




Methymycin (12 ng. tử) Picromycin (14 ng. tử)

Các nhóm thế:
- hydroxy (-OH)
O
O
O
O
O
Me
Me
Me
Et
Me
HO
Me
Desosamin
Desosamin
Me
HO
Me

Et
Me
Me
O
O
O
O
1
2
HO
Et
Me
Me
Me
O
O
O
O
1
2
O
CH
2
CHO
OCO
Mycaminose
Mycarose
- Alkyl
- ceton (14 ng. tử)
- aldehyd (16 ng. tử)

Mydecamycin (16 ng. tử)

Ose: Các đường amin 6 cạnh là phổ biến


L-Mycarose L-Cladinose L-Oleandrose


O
HO
H
3
C
OH
OH
CH
3
1
2
3
O
HO
H
3
C
OH
CH
3
1

2
3
MeO
O
HO
H
3
C
OH
CH
3
1
2
3
O
HO
OH
1
2
3
O
OH
(H
3
C)
2
N
OH
CH
3

1
2
3
O
OH
(H
3
C)
2
N
(H
3
C)
2
N
O
3
2
1
CH
3
OH
D-Mycanose D-Desosamin D-Forosamin