THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH – PHẦN 2 ppsx

THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH –
PHẦN 2

II. DẪN CHẤT SUCCINIMIDE
Cấu trúc: Amid đóng vòng: acid succinic + NH
3


+ NH
3


Công thức chung:


Bảng 4.3. Thuốc dẫn chất succinimide

5
4
3
2
1
O
O
H
N
5
4
3
2
1

O
O
N
R
1
R
3
R
2
OH
OH
O
O
H
2
O
2
Tên chất R
1
R
2
R
3
Liều dùng (24h)
Methsuximide -CH
3
-C
6
H
5

-CH
3
- NL, uống 300 mg
Phensuximide -H -C
6
H
5
-CH
3
- NL, uống 2 g
Ethosuximide -CH
3
-C
2
H
5
-H - NL, uống 500 mg

Tác dụng: Đặc trị động kinh không kèm co cơ (petit mal).
Cơ chế tác dụng: Nâng cao ngưỡng đáp ứng kích thích vận động;
Hoặc ức chế vùng vận động ở vỏ não.
Liên quan cấu trúc-tác dụng:
- Các nhóm thế ở vị trí 1,3 quyết định hiệu lực.
- H ở 1 tự do là nhân tố quan trọng cho tác dụng: các chất đã thế ở 1 bằng
alkyl, vào cơ thể sẽ mất alkyl thể hiện tác dụng.
Tác dụng KMM:
- Kích ứng đường tiêu hóa: cồn cào, nôn, chán ăn…
- Mất điều hòa thần kinh và tâm thần; Mất điều hòa chức năng gan.
- Mẫn cảm: nổi mề đay, ngứa ran…
Kiểm tra chức năng gan, thận, công thức máu thường xuyên.

Hóa tính: Dễ bị thủy phân; H (1) linh động (nếu còn tự do).
Bảng 8. ĐK/dh D/c succinimide-tiếp
ETHOSUXIMIDE
Tên khác: Succimal
Công thức:
C
7
H
11
NO
2

ptl : 141,20

Tên KH: 3-Methyl-3-ethylsuccinimid
Tính chất: Bột hoặc thể sáp màu trắng; bền/KK, AS và  37
o
C.
Dễ tan trong nước; tan/ethanol, methanol, ether; khó tan/hexan.
4
2
1
O
O
H
N
Et
Me
- Hấp thụ UV: 
MAX

ở 248 nm; E(1%, 1cm) 8-9 (ethanol).
- Phản ứng đặc trưng barbiturat: cho màu hồng ( barbiturat)
Định lượng: Phương pháp acid-base, dựa vào H (1) linh động,
dung môi DMF; tetrabutylammonium 0,1M.
Tác dụng: Chống động kinh.
Uống dễ hấp thu; thủy phân ở gan, mất hoạt tính.
Chỉ định: Thuốc lựa chọn với động kinh không kèm co giật (petit mal):
loại bỏ cơn kịch phát mất trí nhớ (3 lần/giây). t
1/2
 60 h.
Không dùng độc lập do nguy cơ phát triển cơn toàn thể.
Liều dùng: NL, TE > 6 tuổi: uống liều đầu 250 mg/lần x 2 lần/24 h;
điều chỉnh: cứ 4-7 ngày tăng 250 mg; thường duy trì 1-1,5 g/24 h.
TE < 6 tuổi, uống liều đầu 250 mg/lần/24 h; tăng liều dần.
Theo dõi xuất hiện t/d phụ.
Tác dụng KMM: Như nói ở phần chung.
Thấp nhất trong các thuốc d/c succinimide.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Sinh viên tự tham khảo: Methsuximid, Phensuximid
Chú ý: Hai chất này có đặc điểm:
- H (1) đã thế alkyl, không định lượng bằng p.p. acid-base.
- Độc tính cao hơn nên là thuốc lựa chọn sau ethosuximide.


Bảng 9- ĐK/dh
III. THUỐC DỊ VÒNG
CLONAZEPAM
(D/c benzodiazepin)
Tên khác: Clonopin
Công thức:

C
15
H
10
ClN
3
O
3

ptl: 315,7
O
H
Cl
N
N
O
2
N

Tên KH: 5-(2-clorophenyl)-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin
Tính chất: Bột kết tinh màu vàng nhạt, nóng chảy khoảng 238
o
C.
Tan/ethanol; khó tan/nước, cloroform, ether.
Định tính, định lượng: Phương pháp chung d/c benzodiazepin
(Xem thuốc an thần, gây ngủ)
Tác dụng: An thần; giãn cơ vận động mạnh.
Hiệu qủa với nhiều dạng động kinh, đặc biệt có co giật.
Hạn chế so với thuốc chống động kinh khác:
An thần, một số b/n không chịu thuốc.

Chỉ định:
- Động kinh có co giật, bất tỉnh (grand mal):
NL, uống liều đầu vào buổi tối 1 mg, trong 4 đêm;
điều chỉnh liều tăng dần, tới duy trì 4-8 mg, uống 1 lần buổi tối.
Không uống qúa 20 mg/24 h.
TE < 12 tuổi, uống 0,25-0,5 mg/kg/24 h.
- Phối hợp/điều trị động kinh không co giật (petit mal).
Chú ý: Tích luỹ thuốc do sản phẩm chuyển hóa còn hoạt tính.
Tác dụng KMM:
- Thần kinh: Mất điều hòa, song thị, loạn vận ngôn…
- Khô miệng, chán ăn, buồn nôn…
- Tăng tiết phế quản, rụng tóc, loạn tạng máu…
Bảo quản: Tránh ánh sáng.

Bảng 10- ĐK/dh
CARBAMAZEPINE
(Dẫn chất 5H-dibenz[b, f] azepin)
Công thức:
C
15
H
12
N
2
O
ptl: 236,3
CONH
2
N

Tên KH: 5H-Dibenz[b, f] azepin-5-carboxamid
Điều chế: Đun hỗn hợp 5H-Dibenz[b,f]azepine (I) + carbamoyl clorid (II),
trong dung môi trơ, sinh hàn ngược, có mặt sodamide:



Tính chất: Bột kết tinh trắng đục; biến màu/ánh sáng, không khí.
Không tan/nước; tan/ethanol, aceton; dễ tan / dicloromethan.
Hấp thụ UV: 
MAX
285 nm (ethanol), E(1%, 1 cm) = 490.
Hóa tính:
- Bị oxy hóa do các thuốc thử HNO
3
, H
2
SO
4
(nhân đa vòng).
- Dễ bị thủy phân giải phóng NH
3
(amid).
Định tính:
- Hòa vào HNO
3
, H
2
SO
4
: màu hồng.

N
N
O CCl
2
CO
NH
2
Na
NH
2
+
H
t
o
(I)
(II)
- Đun với NaOH đặc: giải phóng NH
3
(xanh giấy qùi đỏ).
- Phổ IR hoặc sắc ký; so với carbamazepin chuẩn.
Định lượng: Quang phổ UV. Đo ở 285 nm (ethanol).
Tác dụng: Chống động kinh, đặc biệt dạng vận động tâm thần.
Chỉ định: Động kinh cục bộ:
NL: uống liều đầu 100-200 mg/lần x 1-2 lần/24h; tăng dần liều sau
2 tuần 100-200 mg, tới duy trì 0,8-1,2 g/24 h.
TE, uống liều đầu: 10-20 mg/kg/24 h; chia 2-4 lần.
Có thể đặt trực tràng thuốc đạn.
Tác dụng KMM: Loạn công thức máu; hại gan, thận.
Chậm nhịp tim, rối loạn hoạt động thần kinh
Chống chỉ định: Bệnh tim-mạch, bệnh tủy xương.

Bảng 11- ĐK/dh Carbamazepine-tiếp
Thận trọng: Thiểu năng gan, thận. Định kỳ kiểm tra công thức máu.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
LAMOTRIGINE
(Dẫn chất triazin)
Công thức:
C
9
H
7
Cl
2
N
5

ptl: 256,1

Tên KH: 6-(2,3-Diclorophenyl)-1,2,4-triazin-3,5-diamin
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; biến màu/KK, AS.
Không tan/nước; tan trong dm hữu cơ.
Tác dụng: Chống động kinh.
Sản phẩm chuyển hóa của lamotrigin tăng cường tác dụng thuốc chống động
kinh phối hợp.
Chỉ định, liều dùng: Động kinh cục bộ ở người lớn; Đau do bệnh thần kinh.
- Đơn độc: NL, uống 25 mg/lần/24 h; 2 tuần;
tiếp theo cứ 1-2 tuần tăng tối đa 50-100 mg
NH
2
N
N

N
Cl
Cl
H
2
N
tới liều duy trì 100-200 mg/24 h, uống 1 lần hoặc chia 2.
- Phối hợp với valproat:
Liều đầu lamotrigine: 25 mg/lần/48 h; 2 tuần; tăng liều tiếp theo, tới liều duy
trì 100-200 mg/24 h.
Tác dụng KMM: Dị ứng thuốc là phổ biến, đặc biệt trẻ em;
Tăng dị ứng khi dùng phối hợp với acid valproic.
Thận trọng: Theo dõi chức năng gan, thận, máu khi dùng thuốc.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
IV. CÁC ACID CHỐNG ĐỘNG KINH
Một số acid ức chế enzym GABA-transaminase  tăng nồng
độ GABA/não  ức chế dẫn truyền TKTW.
VALPROAT NATRI
Tên khác: Na-VPA (acid valproic = VPA)
Bảng 12- ĐK/dh Valproat natri-tiếp
Công thức: CH
3
CH
2
CH
2
-C(Pr)H-COONa
C
8
H

15
NaO
2
ptl: 166,2
Điều chế: Đi từ 4-heptanol (xem HD I).
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, vị mặn, không mùi; hút ẩm.
Dễ tan/H
2
O; khó tan/ dung môi hữu cơ.
Định tính: Sắc ký, so với valproat natri chuẩn. Phản ứng ion Na
+
.
Địmh lượng: Phương pháp acid-base.
Tác dụng:
- Ngăn chặn co cơ do các hóa chất thực nghiệm (strychnin)
hoặc kích thích xung điện gây co cơ.
- Đối kháng t/d các chất hạ ngưỡng đáp ứng kích thích co cơ:
Pentylentetrazol, bicullin…
- Kiểm soát động kinh không co giật (petit mal), nhất là ở TE;
Hiệu quả nhất định với các dạng động kinh khác.
- Chất chuyển hóa 2-en-VPA hoạt tính và tác dụng kéo dài.
- Thuốc thâm nhập bào thai và sữa mẹ.
Chỉ định và liều dùng: Động kinh không kèm cơn co giật.
NL: Liều đầu uống 300 mg/lần  2 lần/24 h; tăng liều dần tới tối đa
2,5 g/24 h. Thường duy trì 1-2 g/24 h.
TE > 40 kg: uống 200 mg/lần  2 lần/24 h;
tăng tới tối đa 35 mg/kg/24 h.
Chú ý: Do độc tính với gan, cơ quan tạo máu hạn chế dùng đơn độc.
Tác dụng KMM: Đau đầu, run tay, mất ngủ, rụng tóc Tổn thương gan.
Phong bế phát triển tủy sống bào thai.

Chống chỉ định: Mang thai; suy gan ; TE < 3 tuổi. Động kinh nặng.
Bảo quản: Tránh ẩm.
GABAPENTIN
Tên khác: Neurontin
Công thức:
C
9
H
17
NO
2

ptl: 171,2
CH
2
CH
2
NH
2
COOH
Tên KH: Acid 1-(Aminomethyl)-cyclohexan acetic
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; nóng chảy ở 164-166
o
C.
Bảng 13- ĐK/dh Gabapentin-tiếp
Tác dụng: Phối hợp điều trị động kinh cục bộ ở người lớn.
Cơ chế t/d chưa giải thích đầy đủ:
- Giả thiết thuốc tác dụng trên kênh Na
+
nhạy cảm điện thế

màng tế bào.
- Thấy tăng mức GABA/não bệnh nhân uống gabapentin.
- Hấp thu tốt ở đường tiêu hóa. t
1/2
= 5-7 h.
- Thải trừ chủ yếu qua đường thận-nước tiểu không ch/hóa.
Chỉ định và liều dùng:
- Động kinh cục bộ:
NL, uống ngày đầu 300 mg; ngày thứ hai 300 mg/lần  2 lần/24 h;
ngày thứ ba 300 mg/lần x 3 lần/24 h. Tăng tiếp đến hiệu qủa.
Thường uống 0,9-1,2 g/24 h; có thể 2,4 g/24 h.
TE 6-12 tuổi, uống ngày đầu 10mg/kg; ngày thứ hai 20 mg/kg;
ngày thứ ba 25-35 mg/kg. Duy trì 900 mg/24 h với trẻ > 26-36 kg.
- Đau do nguyên nhân thần kinh: NL, uống tối đa 0,6 g/lần  3 lần/24 h.
Tác dụng KMM:
- Mệt mỏi, mất điều hòa, buồn ngủ.
- Kích ứng đường tiêu hóa, thay đổi glucose/máu.
Thận trọng: Tâm thần không ổn định; suy gan, thận; đái tháo đường.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.







Bảng 14- ĐK/dh
Lưu:
* Dẫn chất oxazolidin: Gồm trimethadion, Paramethadion
Công thức:

Trimethadion Paramethadion
Đặc điểm: Dễ ngộ độc. Hiện không dùng.
TRIMETHADIONE
Tên KH: 3,5,5-Trimethyloxazolidin-2,4-dion
Tính chất: Bột kết tinh không màu. Tan/nước, ethanol, ether.
Hóa tính: Dễ bị thủy phân (cấu trúc amid-ester).
Định tính: Phổ IR, so với trimethadion chuẩn.
Tác dụng:
- Đặc hiệu với dạng động kinh không kèm co giật (petit mal).
O
N
H
3
C
CH
3
CH
3
O
O
1
2
3
4
5
O
N
CH

3
CH
3
O
O
1
2
3
4
5
H
5
C
2
- Tác dụng nhất định với các dạng động kinh khác.
Dạng chuyển hóa dimethaion (loại -CH
3
) hoạt tính cao và kéo dài hơn chất
mẹ, gây tích luỹ thuốc.
Chỉ định: Động kinh.
NL, uống ban đầu 300 mg/lần x 3 lần/24 h; tăng liều dần sau 1 tuần, tới tối
đa 2,4 g/24 h. TE, uống 300-900 mg/24 h.
Kiểm tra công thức máu thường xuyên khi dùng thuốc.
Tác dụng phụ:
- Rối loạn thị giác (thường xuyên nhất): sợ AS, song thị…
- Phong bế tủy xương (loạn tạo máu); gây suy gan, thận.
Chống chỉ định: Suy gan, thận; phụ nữ mang thai, thời kỳ cho bú;
người mẫn cảm thuốc.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.