Hiệu quả điều trị sẹo lồi bằng tiêm triamcinolone acetond nội tổn thương

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Quá trình liền vết thương là một quá trình sinh học phức tạp, năng
động, diễn biến trong một thời gian nhất định. Liền sẹo được coi là lý tưởng
khi vết sẹo mảnh, mềm mại, kín đáo, không ảnh hưởng đến chức năng và
thẩm mỹ[10]. Sẹo lồi và sẹo phì đại là hai dạng sẹo bất thường ở da, và là
bệnh lý lành tính.
Theo một số nghiên cứu, người da màu, đặc biệt là người da đen, tỷ lệ
cao hơn nhiều so với người da trắng [65] Một số nghiên cứu cho thấy sẹo lồi
và sẹo quỏ phỏt chỉ xuất hiện ở người mà không cú trờn động vật khác [77]
Hai loại sẹo bệnh lý này là hậu quả của tăng lắng đọng quá mức collagen
tại tổ chức. Trong những năm gần đây, nhờ những tiến bộ vượt bậc trong sinh
học phân tử và tế bào đó giỳp chúng ta hiểu rõ hơn sinh bệnh học của
bệnh.Tuy nhiên cho đến nay, cơ chế sinh bệnh còn chưa được hiểu biết một
cách đầy đủ [15],[37].
Sẹo lồi và sẹo phì đại là những bệnh lý lành tính nhưng có thể ảnh hưởng
đến chất lượng cuộc sống bởi các triệu chứng ngứa, đau. Đặc biệt với tính
chất phát triển liên tục, sẹo lồi có thể gây biến dạng, làm hạn chế vận động
các khớp. Một số trường hợp sẹo bị loét mạn tính và có thể ung thư hóa. Vì
vậy việc phòng và điều trị sẹo lồi là rất cần thiết.
Điều trị sẹo lồi không chỉ nhằm thẩm mỹ, mà còn đưa sẹo bệnh lý về
trạng thái bình thường, hạn chế tái phát sẹo. Mặc dù có nhiều phương pháp
điều trị sẹo lồi khác nhau đã được ứng dụng đơn thuần như:

phẫu thuật cắt bỏ,
laser, áp lạnh, xạ trị, phủ gel silicon, tiờm 5 fluorouracil, corticossteroid vào
nội tổn thương… hoặc phối hợp các biện pháp trên theo nhiều cách, tuy nhiên
mỗi phương phỏp có những ưu nhược điểm riêng và kết quả cũng khác nhau
tựy từng nghiên cứu.

2

Theo một số nghiên cứu, Corticosteroid có tác dụng làm giảm tổng hợp
sợi collagen, glycosaminglycan. Ngoài ra, Corticosteroid còn có tác dụng làm
giảm sản xuất các interleukin (IL) gõy viêm dẫn đến giảm quá trình tăng sinh
nguyên bào sợi trong quá trình liền vết thương[22]. Vì vậy, nhiều tác giả trên
thể giới áp dụng biện phỏp tiờm triamcinolon acetonid, một loại corticosteroid
vào nội sẹo để điều trị sẹo lồi hay sẹo phì đại [53][54][76]. Tuy nhiên khi
đánh giá kết quả, hầu hết các tác giả đánh giá chung mà không đánh giá tách
biệt hiệu quả điều trị trên từng nhóm người cú cựng chủng tộc, hơn nữa các
tác giả này cũng không nêu cụ thể liều điều trị cú tác dụng tối ưu.
Ở Việt Nam hiện nay chưa có những số liệu nghiên cứu về tỷ lệ mắc
bệnh sẹo lồi trong cộng đồng. Tại khoa Laser Phẫu thuật thẩm mỹ - Viện Da
liễu Quốc gia, số bệnh nhân đến điều trị sẹo lồi ngày càng tăng. Năm 2006 có
609 lượt bệnh nhân, năm 2007 là 680 lượt bệnh nhân, và năm 2008 có 708
lượt bệnh nhân điều trị sẹo lồi trong tổng số 11668 bệnh nhân khám và điều
trị tại khoa. Điều trị sẹo lồi bằng tiêm triamcinolon nội tổn thương cũng đã
được thực hiện nhiều năm nay tại việt nam. Tuy nhiên chưa có nghiên cứu
nào về liều lượng, hiệu quả cũng như tác dụng không mong muốn của điều trị
sẹo lồi bằng tiêm Triamcinolon nội tổn thương.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Hiệu quả điều trị sẹo lồi bằng tiờm
Triamcinolone acetond nội tổn thương” với 3 mục tiêu:
1) Đỏnh gớa hiệu quả điều trị sẹo lồi bằng tiêm Triamcinolon nội tổn
thương
2) Xác định liều lượng tiêm thuốc tối ưu có tác dụng điều trị
3) Đánh giá các tác dụng không mong muốn của triamcinlon tiêm nội
tổn thương.
3

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Quá trình hình thành vết thương
1.1.1 Đặc điểm giải phẫu của da:
- Da cấu tạo bởi ba lớp: thượng bì, trung bì và hạ bì; trong đó chỉ có hai
lớp trên cùng tham gia vào quá trình liền sẹo.
- Lớp đáy trong thượng bì luôn sinh sản và đẩy dần các lớp tể bào lên
trên và sừng hóa. Lớp màng đỏy cũn nguyên vẹn trong vết thương thỡ khụng
hình thành sẹo vì thượng bì không có collagen và tốc độ phát triển của lớp
đáy rất cao.
- Thành phần quan trọng trong lớp trung bì là collagen, tập trung thành
bó và tạo sức căng của vựng bỡ.
1.1.2. Các giai đoạn của quá trình liền vết thương:
Là một quá trình phức tạp gồm ba giai đoạn xen kẽ với nhau
* Giai đoạn viêm
- Co mạch tại chỗ: hệ thống đụng mỏu khởi động kéo theo sự ngưng
kết tiểu cầu tạo nút máu đông. Tiểu cầu giải phóng một loạt các hoạt chất sinh
học (prostaglandin, serotonin, histamin) ảnh hưởng tới mạch máu, ngoài ra
còn giải phóng cỏc húa hướng động và yếu tố tăng sinh.
- Gión mạch tại chỗ: do tác động của các chất histamin, serotonin và
kinin, tính thấm thành mạch tăng cao trong 48 - 72h đầu.
- Phản ứng tế bào: các fibroblast bạch cầu đa nhân, đơn nhân, đại thực
bào .v.v di tản tới vùng tổn thương. Các tế bào này tiết ra các yếu tố tăng
4

trưởng như yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF), yếu tố tăng trưởng nguyên bào
sợi (FGF), yếu tố tăng trưởng biến đổi (TGF), yếu tố tăng trưởng tế bào
keratin (KGF) [26]. Đặc biệt là các bạch cầu đa nhân, ngoài vai trò thực bào,
các tế bào này còn tiết ra các chất hóa hướng động và yếu tố phát triển để tăng
sinh tế bào nội mạch [36] và tế bào sợi non.
* Giai đoạn tăng sinh

+ Tái tạo biểu mô: biểu mô phát triển từ xung quanh mép vết thương
vào hoặc từ các thành phần khác trong lớp sâu (nang lông, tuyến bó…). Cỏc
lớp tế bào đáy tăng sinh lan dần vào phía trong của vết thương.
+ Tổ chức hạt: Tổ chức hạt bao gồm các tế bào viờm, tõn mạch và tế
bào sợi non trên nền của các chất collagen, fibrin, glycoprotein và
glucosaminoglycan. Các tế bào sợi non xuất hiện tại các vết thương từ ngày
thứ 2 hoặc 3 và tạo ra collagen, elastin, fibronectin, glucosaminoglycan.
+ Collage: được tổng hợp mạnh vào ngày thứ 4, sau đó các tế bào
collagen tập hợp thành sợi và bó sợi. Số lượng collagen tăng dần kéo theo sự
tăng sức căng của vết thương, tối đa vào tuần thứ 3.
+ Quá trình hình thành tân mạch được kích thích bởi yếu tố sinh mạch
từ đại thực bào, các tế bào nội mô phát triển và xâm nhập vào vết thương
cùng với màng đáy, tạo ra các mạch máu trong vết thương.
* Giai đoạn tạo sẹo
Là giai đoạn cuối cùng, sẹo trở nên rõ ràng và chắc hơn, sẹo giảm dần
màu đỏ và nhạt màu dần. Quá trình này gắn liền với hiện tượng sửa chữa và
tổ chức lại các thành phần của sẹo. Collagen chiếm đa số và có sự điều chỉnh
lại cấu trúc của sợi collagen. Lúc đầu cỏc bú sợi collagen sắp xếp lộn xộn, dần
5

dần được sắp xếp lại theo cấu trúc lớp song song, do vậy làm tăng sức căng
của sẹo.
1.2. Sự tổng hợp và thoái biến của collagen và các yếu tố ảnh hưởng.
1.2.1. Cấu trúc và sự phân bố của collagen.
Collagen là nền tảng cơ bản trong cấu trúc của mọi tổ chức, là một
dạng Protein đặc biệt, trong thành phần hầu như không cú cỏc acid amin chứa
lưu huỳnh như cystein và tryptophan, ngược lại trong thành phần có hai loại
acid acid amin mà bình thường trong các protein khác không có là prolin và
lysin. Collagen chiếm 1/3 tổng lượng protein có trong cơ thể. Trên 90%
collagen năm trong tổ chức xương và da[50][60]

Căn cứ vào trọng lượng phân tử, số lượng các loại acid amin và cách
sắp xếp của chúng, người ta phân ra các loại (type) collagen khác nhau. Cho
tới nay, có ít nhất là 13 loại collagen đã được biết đến, tuy nhiên chỉ có 5 loại
đầu tiên là được biết một cách khá đầy đủ cả về sự phân bố cũng như chức
năng của chúng. Người ta đặc biệt quan tâm đến loại I, III collagen, chúng có
nhiều trong tổ chức liên kết, nhất là trong da. Trong quá trình hàn gắn vết
thương, hai loại collagen này xuất hiện rất sớm: collagen III và procollagen
thấy xuất hiện ở 24-48h sau phẫu thuật ở trẻ em. Collagen loại I bắt đầu xuất
hiện từ giờ thứ 72 trở đi và gắn liền với sự xuất hiện của các nguyên bảo sợi
(NBS) trong vết thương[8][60]
1.2.2 Sự tổng hợp của collagen.
Quá trình tổng hợp collagen gồm hai giai đoạn, giai đoạn trong tế bào
thông qua mRNA (menssage ribonucleic acide), các preproα-polypeptide và
các proα- polypeptide được tổng hợp tại hệ thống lưới nội mô. Kết thúc giai
đoạn nội bào, các chuỗi polypeptide hình thành và tạo liên kết xoắn ba, các
procollagen hình thành và được đưa ra ngoài qua hệ thống ống lưới nội mô.
6

Các procollagen ban đầu ở dạng hòa tan, ra ngoại bào nhờ tác động của các
chất căn bản, tạo thành các tơ collagen và nhiều tơ collagen tập hợp thành các
sợi collagen. Trong quá trình tổng hợp collagen, acid ascorbic và ion sắt
(Fe
++
) có vai trò rất quan trọng, cùng với các enzyme hydroxylase, xúc tác
cho phản ứng thủy phân của proline và lysine, tạo ra hydroxyproline và
hydroxylysine – hai amino acide có vai trò làm ổn định trạng thái sinh lý của
cấu trúc xoắn ba, tạo chất nền cho việc hình thành các mối liên kết chéo và
đóng vai trò quyết định tạo sức căng của các sợi fibrin. Do vậy, trong trường
hợp thiếu ion Fe
++

và acid ascorbic, quá trình tổng hợp collagen sẽ bị ức chế.
Cũng như vậy, ion đồng (Cu
++
) giúp cho phản ứng ngậm oxy của lysine tạo
thành allsine và hydroxyallysine. Do vậy, trong trường hợp thiếu ion Cu
++

hoặc

yếu tố này bị khử (như trường hợp dùng penicillamine), sẽ cản trở quá
trình tổng hợp collagen [8][56][60]
1.2.3. Sự thoái biến của collagen
Gross và Lapiere (1962) lần đầu tiên phát hiện thấy một enzyme có khả
năng phân hủy collagen. Peacok (1967) trong quá trình nuôi cấy tổ chức cũng
thất sự tồn tại của một enzyme tương tự, có tác dụng tiêu collagen. Enzyme
này sau đó đã tìm thấy trong biểu mô và trong trung bì da, đó là emzyme
collagenase. Trong cơ thể, tổng hợp và phân hủy colagen là một quá trình cân
bằng động. Nếu như tăng phân hủy là một hiện tượng rất nguy hiểm (vì
collagen là nền tảng vững chắc của tổ chức) thì ngược lại, nếu việc kiểm soát
tăng collagen kém, hay nói cách khác là hoạt tính của enzyme collagenase
kộm, thỡ sẽ dẫn đến sự xơ hóa, tăng lắng động collagen quá mức. Nếu chúng
ta chủ động can thiệp vào quá trình trên chúng ta có thể đạt được mục đích
điều trị; tăng nhanh quá trình liên sẹo trong các tổn thương chậm liền sẹo
7

hoặc làm chậm quá trình liền sẹo trong điều trị các tổn thương sẹo bệnh lý
như trong các trường hợp sẹo lồi, sẹo phì đại[28][47][52][6]
Trong cơ thể enzyme collagenase chịu sự tác động điều chỉnh bởi một
số chất sau: người ta thấy rằng, bản thân NBS vừa sản xuất enzyme
collagenase, vừa sản xuất ra chất ức chế collagnease, một trong số các chất ức

chế được gọi là TIMP (Tissue Inhibitor of Metallo Proteinase) – là một
glycoprotein có trọng lượng phân từ 30.000 Daltons. Người ta thấy các
enzyme proteinkinase, các cytokine như TGF – beta, acide retinoid đều có
tác dụng làm tăng sản xuất TIMP[59].
Nghiên cứu của IM và cộng sự (1975) đã chỉ ra rằng, hocmon
glucocorticoid của cơ thể có vai trò ức chế sự tổng hợp và sản xuất collagen.
Không những thế, các glucocorticoid còn được khẳng định có vai trò ức chế
tổng hợp trên tất cả các protein tiêm tại chỗ lại vừa có khả năng gây tác dụng
ức chế tổng hợp collagen, vừa làm tăng tỷ lệ thoái biến collagen [43].
Retinoid acide có tác dụng ức chế chọn lọc trên sự hình thành enzyme
collagenase, đồng thời làm tăng sự sản xuất các ức chế TIMIP của cỏc
nguyờn bạo sợi.[6][72]
Ngược lại, Phenytoin – một thuốc chống cơn động kinh, được cho là có
thể làm tăng sự lắng đọng collagen, tác dụng này có được thông qua việc làm
giảm quá trình phân hủy collagen[21]
Các yếu tố EGF (epidermal growth factor) và TGF -

(transforming
growth factor -

), là các cytokine có nguồn gốc từ tổ chức bào, tế bào biểu
mô và tiểu cầu đều có tác dụng làm giảm enzyme procollagenase. TGF –


vừa có khả năng làm giảm tổng hợp mới collagenase từ tế bào, đồng thời vừa
làm ức chế hoạt tính phân hủy collagen từ nguồn khác. Với tất cả các đặc tính
8

này TGF –


sự có mặt của chúng đã làm giảm quá trình thoái biến của
collagen, làm tăng sự lắng đọng collagen tại vết thương [8][24][29]. Ngược
lại với cytokine trên, bFGF (basic fibroblast factor) – cũng được tiết từ nhiều
loại tế bào da, lại có khả năng gây ức chế sản xuất collagen[46].
Một chất trung gian hóa học khác có tác dụng kích thích sản xuất
enzyme collagenase và có ở rất nhiều loại tế bào, đó là interleukin – 1 (IL - 1).
IL – 1 (được sản xuất từ ác monocyte, marcophages tại vùng tổn thương),
cùng với sự có mặt của collagen, kích hoạt các lymphocyte, dẫn đến việc tiếp
tục sản xuất ra ezyme collagenase, làm tăng quá trình phá hủy tổ chức liên
kết. Với khả năng này, IL – 1 đã và đang nghiên cứu, ứng dụng trong điều trị
các tổn thương sẹo lồi, sẹo phì đại [68].
Cỏc nghiên cứu cũng cho thấy, hormon giới tính như: estradiol,
tesrosterone, progesterone đều không làm thay đổi đến hoạt tính cũng như
hàm lượng enzyme collagenase được tạo ra [25][29][33].
1.3. Sẹo lồi:
Jean Louis Alibert (1768 - 1837) năm 1806 đã lần đầu tiên mô tả về
một bệnh lý của da có sự phát triển giống như bệnh ung thư. Ông gọi tên là
Cancroides. Đến năm 1816, tác giả đổi tên thành Chesloide để chỉ ra những
tổn thương ở da có xu hướng phát triển rộng ra, gây co kéo và phát triển liên
tục, lấn vào tổ chức lành như những càng cua. Đến năm 1825, đệnh được gọi
theo tiếng Anh là Keloid và tên này được dùng đến ngày nay [13][6][23].
1.3.1 Dịch tễ học và nguyên nhân bệnh:
* Dịch tễ học:
Tỷ lệ mắc bệnh:


9

Tỷ lệ mắc bệnh sẹo lồi được các tác giả đưa ra là rất khác nhau, tùy
theo cộng đồng người được khảo sát, từ 16% trong số người lớn ở Zaire đến

0.09% trong cộng đồng người Anh. Nhìn chung, các tác giả đều thống nhất
cho rằng tỷ lệ bệnh tăng dần theo mật độ sắc tố bào trong da và tỷ lệ bệnh ở
người da đen là cao hơn bất kỳ cộng đồng nào khác. theo Matas (1896), tỷ lệ
bệnh giữa người da đen và da trắng là 9/1. Geschickter và Lewis (1935), cho
rằng tỷ lệ này là từ 6/1 đến 18.7/1. Còn theo Ketchum (1974), tỷ lệ này là từ
5/1 đến 15/1 [47]. Người da đen và người có nhóm máu A có nguy cơ mắc
sẹo lồi cao hơn [49].Cosman (1961), thấy tỷ lệ bệnh ở cộng đồng người da
đen trội và người nói tiếng Tây Ban Nha là từ 4.5% đến 16%. Còn theo
Oluwasanmi (1974), qua khảo sát 4877 người thuộc cộng đồng người Phi bản
địa, thấy tỷ lệ là 6.2%. Alhady (1969), qua nghiên cứu thấy những người
thuộc quần đỏa Hawaii có sẹo lồi nhiều gấp 5 lần ở người gốc Nhật, gấp 3 lần
ở người gốc Trung Quốc [28][68]
Albert và cộng sự (1993) cho rằng, chưa bao giờ thấy sẹo lồi ở người
bạch tạng. giải thích cho các kết quả thống kê trờn, cỏc tác giả cho rằng có thể
có mối liên quan giữa gen qui định mật độ sắc tố bào của da với việc hình
thành sẹo bệnh lý của các cá thể [68].
Mặt khác, xuất phát từ mối liên quan giữa sẹo lồi với tuổi dậy thì, tình
trạng thai nghén và bệnh lý cường giáp, gợi ý rằng tuyến yên có thể đóng vai
trò quan trọng trong việc hình thành sẹo lồi. Trong một số trạng thái cường
tuyến yêu sẽ làm tăng sắc tố da mà nguyên nhân là do hocmon kích thích các
sắc tố bào – MSH (melanocyte stimulating hormon), được tăng cường sản
xuất. Bất kỳ nguyên nhân nào làm tăng MSH trong máu lưu hành cũng có thể
là nguyên nhân của sẹo lồi [47].
10

Tuổi bị bệnh:
Hầu hết các tác giả đều thống nhất sẹo lồi có thể xuất hiện ở bất kỳ giai
đoạn phát triển nào của cơ thể. Tuy nhiên, thực tế cho thấy các sẹo bệnh lý
này thường gặp nhát ở độ tuổi từ 10 đến 30 tuổi [6]. Ketchum và cộng sự
(1974) cho rằng đây là lứa tuổi hay bị chấn thương và vết thương da, lứa tuổi

có sức căng da lớn nhất [47]. Mặt khác ketchum (1974), Rockwell (1988) còn
cho rằng, mức độ tổng hợp collagen ở da người trẻ tuổi cũng lớn hơn ở người
cao tuổi, điều này có thể có liên quan đến việc tăng tiết của hormon tăng
trưởng – SH (stimulating hormon) [47][68].
- Giới: Đa số các tác giả đều cho rằng, khả năng bị bệnh sẹo lồi ở nam
giới và nữ giới là tương đương nhau (Cosman 1961, Ketchum 1974 ) [28].
Tuy nhiên, Jacobsson (1948); Edgerton, Hanrahan, Davis (1951) và
Koomin (1964) lại cho rằng, phụ nữ trong thời kỳ mang thai có khả năng bị
bệnh cao hơn so với nam giới. Có thể có sự liên quan đến việc tăng sản xuất
MSH (melanocyte dtimulating hormene) của tuyến yên, làm tăng mật độ các
sắc tố bào của da (ở phụ nữ có thai thường có tăng sắc tố da và nồng độ MSH
trong máu lưu hành tăng) [28]. Cosman và Wolff (1974) khẳng định rằng, tỷ
lệ sẹo bệnh lý ở nữ giới cao hơn nhiều so với ở nam giới, Theo các tác giả,
nguyên nhân chủ yếu ở đây chỉ đơn giản là do phụ nữ áp dụng các thủ thuật
thẩm mỹ trên có thể nhiều hơn so với nam giới, do vậy mà nguy cơ mắc các
bệnh sẹo bệnh lý ở phụ nữ cũng cao hơn so với nam [33].
- Vị trí sẹo trên cơ thể:
Ketchum (1974) cho rằng, không có vùng nào trên cơ thể là không có
khả năng bị sẹo bệnh lý. Thực tế cho thấy, có một số vùng nhất định trên cơ
thể có nguy cơ hình thành sẹo bất thường cao hơn cỏc vựng khỏc trên cùng cơ
thể. Qua khảo sát trên những bệnh nhân sẹo lồi, Ketchum thấy vùng trước
xương ức và khu vực lưng trên, là những vùng hay gặp sẹo lồi nhất [47].
11

Một nghiên cứu khác ở những bệnh nhân người châu Phi cho thấy, gắn một
nửa trong số họ có sẹo lồi hình thành và phát triển ở vùng vai và cẳng chân,
khu vực giữa ngực và vùng đứng thứ ba sau hai vựng trờ. Theo Cosman
(1961); Crockett (1964), khu vực nửa trên của cơ thể như: đầu, cổ, ngực, vai,
cánh tay, lưng trên, la khu vực có khả năng bị sẹo bất bình thường nhiều nhất.
Tại khu vực này lại thấy có xu hướng tâm xung quanh đường giữa của cơ thể

như: đầu, cổ, ngực có mật độ sẹo cao hơn cả; trong đó vùng trước xương ức là
vùng đặc biệt dễ hình thành các tổn thương sẹo lồi [28][64].
Theo các tác giả, sức căng da và mật độ của các tuyến bã ở cỏc vựng da
là rất khác nhau, ở những vùng da có sức căng da lớn và có mật độ tuyến bã
cao, thường có nguy cơ hình thàn sẹo lồi cao hơn cỏc vựng khỏc. Những vùng
da không có tuyến bã như gan chân, lòng bàn tay, môI không khi nào thấy
hình thành sẹo lồi sau các vết thương da [13].
- Vấn đề sức căng của da:
Sức căng của da tăng lên có thể góp phần tạo ra sẹo bất bình thường. Sẹo
lồi thường xảy ra ở những vựng cú sức căng da lớn như vùng trước xương ức,
vùng deltoid. Trên cùng một bệnh nhân song song tồn tại những sẹo hoàn
tàon bình thường ở những vùng da tự do (sức căng da kém), có thể thình
thành sẹo lồi ở những vùng da có sức căng lớn. Wang và cộng sự (1999) đã
chỉ ra rằng, những nguyên bào sợ dưới sức căng sẽ sản xuất ra nhiều collagen
hơn [75]. Trong phẫu thuật, việc giải phóng sức căng da bằng các phẫu thuật
tạo hình chữ Z, chữ W, hoặc thông qua các vạt da tại chỗ, các vạt da rời…
được xem là một trong những phương pháp điều trị và dự phòng hình thành
sẹo lồi, sẹo phì đại [14][57]. Copenhagen và Calnan (1967), đã thông báo về
một thực nghiệm như sau: các tác giả đã phẫu thuật lấy một vạt da có sẹo lồi,
sau đó cấy chuyển vạt sẹo lồi này đến một vùng da có sức căng da ít, sau một
thời gian thấy vạt sẹo này tự thoỏi hoỏ và xẹp đi. Các tác giả cho rằng, rõ ràng
12

sự tồn tại và phát triển của sẹo lồi là có liên quan đến sức căng cảu vùng da.
Tuy nhiên, xuất phát từ một thực tế mặc dù dái tai là vùng da rất tự do song
đây cũng là một trong nữhg vùng da có tỷ lệ gặp sẹo lồi rất cao. Chính vì vậy,
vấn đề sức căng da chắc chắn không phải là yếu tố duy nhất góp phần vào
quá trình bệnh sinh sẹo của sẹo lồi[6][28][63].
* Nguyên nhân:
- Cơ chế của bệnh cho đến hiện nay còn chưa được hiểu đầy đủ. Người

ta cho rằng sự tham gia của các yếu tố mô học, sang chấn, kết hợp với yếu tố
di truyền ở phần lớn các trường hợp [35] [37]
- Những thay đổi sinh học phân tử và tế bào trong sẹo lồi:
+ Các yếu tố TGF beta (transforming growth factor-beta) và FGF
(fibroblast growth factor -FGF) đóng vai trò quan trọng trong quá trình việc hình
thành sẹo. Một số nghiên cứu cho thấy nồng độ TGF beta tăng cao trong sẹo lồi
chứng tỏ yếu tố này có vai trò quan trọng trong sự hình thành sẹo lồi [45].
Vai trò của các cytokine tăng trưởng:
Mặc dù cũng còn cần được nghiên cứu sâu hơn nữa, song nhiều nghiên
cứu đóchỉ ra rằng, các NBS của tổ chức sẹo lồi và sẹo bình thường, trong điều
kiện nghiên cứu, đã phát triển mạnh dưới sự kích thích của cytokine EGF
(epidermal growth factor).Hơn nữa, các nghiên cứu còn cho thấy rằng TGF -

(transforming growth factory) có khả năng làm chậm quá trình hồi phục
của sẹo bình thường, tuy nhiên các TGF-

lại không làm thay đổi tốc độ phát
triển của các NBS trong sẹo lồi. Mặt khác trong quá trình hồi phục của tổn
thường da, TGF -

vừa có khả năng làm giảm tổng hợp mới enzyme
collagenase từ tế bào, vừa làm ức chế hoạt tính phân huỷ collagen từ các
13

nguồn khác [39][46]. Colwell và cộng sự (2005) nghiên cứu trờn cỏc NBS
phân lập từ sẹo lồi, sẹo phì đại và từ da bình thường cho thấy, dưới sự kích
thích của TGF -

1,2,3, các NBS của sẹo lồi, sẹo phì đại tăng tiết CTGF
(connective tissue growth factory – yếu tố kích thích của tổ chức liên kết )

cao gấp nhiều lần (từ 100 – 150 lần ) so với các NBS của da lành; các số liệu
này chỉ tăng 15 – 20 lần trong trường hợp các NBS không được kích thích
bằng TGF -

. Với các kết quả trờn, cỏc tác giả cho rằng có thể giảm được
nguy cơ hình thành sẹo bệnh lý thông qua việc ngăn chặn hoạt tính của CTGF
[29]. Kenneth (2000) cho rằng, cũn cú một cytokine khác là bFGF (basic
fibroblast growth factory) được tiết ra từ các tế bào da trong đó có tất cả các
NBS, có khả năng ức chế sản xuất collagen [46].
Như vậy, mặc dù còn cần được nghiên cứu sâu hơn nữa, song với những
bằng chứng trên, EGF, bFGF và nhất là TGF -

, được xem là những yếu tố
có vai trò quan trọng trong bệnh sinh của sẹo lồi, sẹo phì đại.
+ Ngoài ra các yếu tố khác như Smad3, VEGF, CTGF, cũng đóng vai
trò quan trọng trong sinh bệnh học của sẹo lồi. Tuy có nhiều giả thuyết đã
được nêu để giải thích sự hình thành sẹo phì đại và sẹo lồi, nhưng vẫn chưa có
giả thuyết nào được thừa nhận rộng rãi [44], [51], [61].
+ Bằng chứng về các gen di truyền với sẹo bệnh lý:
Có những bằng chứng cho thấy mối liên quan giữa một số gen nhất
định với các cá thể địa dễ hình thành sẹo lồi. Người ta đã thấy có mối liên
quan giữa các gen thuộc kháng nguyên bạch cầu người (human leukoctyte
antigen – HLA): HLA-B14, HLA-B21, HLA- BW16, HLA – BW35, HLA –
DR5, HLA- DQW3 và nhóm máu A với sự phát triển của sẹo bệnh lý. Tuy
14

vậy, vẫn chưa tìm thấy sự tồn tại của một cấu trúc nhất định trong cách thức
di truyền cả ở các cấu trúc nhiễm sắc thể trội, cũng như ở các nhiễm sắc thể
lặn [48][65].
1.3.2 Triệu chứng lâm sàng:

Sẹo lồi phát triển như một u xơ nguyờn phỏt của da do sự tăng sinh tế
bào xơ và tích tuỹ quá thừa sợi collagen cũng như các hợp chất ngoại bào
glycosaminoglycans tại tổn thương [54]. Trên lâm sàng, sẹo lồi nổi cao trên
mặt da, bờ sắc nét, bề mặt màu đỏ hoặc nâu, có thể có giãn mạch. Sẹo có xu
hướng phát triển ra xung quanh vượt ra ngoài giới hạn của thương tổn ban
đầu [10] làm cho tổn thương có hình dạng nhiều nhánh như càng cua. Triệu
chứng cơ năng thường có ngứa hoặc cảm giác khó chịu tại tổn thương. Sẹo lồi
thường có tính chất tự phát hay sau một tổn thương da do viêm (sẹo lồi sau
trỳng cỏ), chấn thương v.v.

Hình 1.1. sẹo lồi
15

Tác giả Kirton (1999) đã thống kê các đặc điểm về lâm sàng sẹo lồi như
sau [1]:
+ Đặc điểm lâm sàng của sẹo lồi:
- Sẹo lồi là bệnh lý chỉ có ở người, có thể liên quan đến yếu tố di truyền
thông qua một gen hoặc một nhóm gen. Bệnh thường xuất hiện trong giai
đoạn phát triển của cơ thể (từ 10 đến 30 tuổi).
- Có một số vùng da nhất định trên cơ thể rất dễ bị sẹo lồi: vùng trước
xương ức, vùng lưng trờn, vựng gỏy, vựng da cơ delra, da tỏi, vựng trước
ngực, vùng môi trên, cằm và khu vực xương hàm dưới.
- Hình dạng của sẹo rất khác nhau, từ có chân, sù sì nhiều múi cho đến
mềm mại với bề mặt nhẵn, ranh giới đều đặn. Có thể nhô cao khỏi bề mặt da
lành từ vài mm đến 2-3cm.
- Khối sẹo phát triển xâm lấn vào trung bì da làm xung quanh nhưng
hiếm khi có xâm nhập xuống tổ chức dưới da.
- Mật độ sẹo có thể cứng và đàn hồi hoặc cứng như đá; thường gây ngứa và
đau tại chỗ; sẹo có thể gây co kéo và hạn chế vận động của vùng cơ thể bị bệnh.
- Sẹo có thể liên tục phát triển, tăng kích thước trong một thời gian dài,

không có biểu hiện sự thoái lui, và rất dễ tái phát sau điều trị.
1.3.3 Giải phẫu bệnh:
Tổn thương ở trung bì bao gồm sự tập của các sợi collagen dày đặc kết
hợp với cỏc nguyờn bào sợi. Các sợi collagen to bất thường, sáng và bắt mầu
thuốc nhuộm eosin [16]. Ngoài ra cũn cú sự tăng sinh các mạch máu. Sự khác
16

biệt về mô bệnh học giữa hai loại sẹo lồi và sẹo phì đại là không rõ, nhất là
với những vết sẹo đang chuyển biến [10].
Đặc điểm mô bệnh học của sẹo lồi [2][3][34][48]:
+ Tầng biểu bì: Các lớp tế bào của tầng biểu bì đều tăng sinh mạnh, mật
độ các sắc tố bào trong lớp mầm tăng cao.
+ Tầng trung bì:
- Cỏc nhú chân bì rất cao và không đều
- Trung bì dày đặc cỏc bú callagen to nhỏ không đều, sắp xếp rất lộn
xộn, xen kẽ là cỏc đỏm collagen hyalin hoá bắt màu hồng thuần nhất, tập
trung thành từng đám lớn.
- Chất căn bản ngoại bào bao gồm tổ chức nhày cùng với các tế bào bạch
cầu đa nhân trung tớnh, cỏc tế bào mast, tương bào và các lympho bào.
- Các tế bào sợi, cỏc bú collagen, tập tủng thành từng đám xung quanh
các mạch máu nhỏ.
- Rất giàu các mạch máu tăng sinh, các tế bào viêm đặc biệt là các
lympho bào xâm nhập xung quanh các mạch máu, Thành của các mạch máu
tân tạo bị bít tắc một phần hoặc hoàn toàn do có sự tăng sinh quá mức các
thành phần của tổ chức liên kết thành mạch và ngoài mạch máu .
1.3.4 Tiến triển và tiên lượng:
Tiến triển của sẹo lồi thường phát triển tăng dần nếu không được điều
trị. Biến chứng tại chỗ của sẹo lồi hiếm gặp. Một số trường hợp sẹo loét lâu
lành, đôi khi có thể ung thư hóa (ung thư tế bào gai)[10].
17

1.3.5 Chẩn đoán và chẩn đoán phân biệt:
* Chẩn đoán phân biệt với sẹo phì đại: Khác với sẹo lồi, sẹo phì đại cũng là
kết quả của quá trình phục hồi mô quá mức. Tuy nhiên, sẹo phì đại chỉ duy trì
trong vùng da bị chấn thương ban đầu [49]. Sau một thời gian tiến triển sẹo
phì đại có xu hướng thoái lui, cuối cùng trở nên bằng và mềm mại hơn. Nếu
được phẫu thuật cắt bỏ, sẹo ít bị tái phát [10].

Hình 1.2: Sẹp phì đại
Ngoài ra cần chẩn đoán phân biệt sẹo lồi với u xơ da, sacom xơ da, u
xơ cứng, sẹo và bệnh sacoit, u hạt ngoài cơ thể [49].
1.3.6 Các biện pháp dự phòng sẹo lồi, sẹo phì đại:
Dự phòng là nguyên tắc đầu tiên trong điều trị sẹo lồi. Các biện pháp dự
phòng cơ bản bao gồm:
- Trỏnh các phẫu thuật mang tính thẩm mỹ không cần thiết trờn cỏc bệnh
nhân có cơ địa hình thành sẹo lồi.
- Khi tiến hành khâu vết thương, cần giảm tối đa sức căng.
18

- Không được tạo các đường rạch ra đi ngang qua bề mặc các khớp.
- Trỏnh các đường rạch da ngang qua giữa ngực và cần dảm bảo chắc
chắn các đường rạch luôn đi theo các nếp da (nếu có thể)
1.3.7 Điều trị:
Có rất nhiều phương pháp điều trị sẹo lồi đã được áp dụng. Các biện
pháp này được chia làm 4 loại và thường được sử dụng phối hợp tùy từng trường
hợp cụ thể và tùy kinh nghiệm của mỗi thầy thuốc.
1.3.7.1 Sử dụng thuốc:
Tại mọi thời điểm và mọi giai đoạn của quá trình phân chia tế bào,
thuốc ức chế phân chia tế bào được sử dụng để điều trị sẹo lồi làm giảm quá
trình phân chia cũng như thúc đẩy quá trình giỏng húa cỏc tế bào theo chu

trình (apoptosis) [9][76].
*Nhóm Steroid (glucocorticoid, corticoid )
Steroid đã được dùng điều trị sẹo hơn nửa thế kỷ qua. Baker và
Whitaker để xuất từ năm 1950, nhưng kết quả không được như ý muốn. Năm
1965, Maguire lần đầu tiên thành công trong việc gây xẹp một vết sẹo lồi rộng
bằng cách tiêm vào thương tổn triamcinolon acetonid. Từ đó triamcinolone
acetonid (TAC) được sử dụng như một loại Steroid để điều trị sẹo lồi [10]
- Liều lượng và cỏch tiờm TAC được sử dụng tùy từng tác giả.
Ketchum đề nghị dùng liều TAC theo tuổi bệnh nhân và kích thích sẹo như
sau: người lớn tối đa 120 mg; trẻ em tối đa: 1-5 tuổi 40 mg; 6-10 tuổi 80 mg.
Cách sử dụng: tháng 1 lần tiêm, đợt điều trị 4-6 tháng; 20-40 mg đối
với thương tổn đường kính 1-2 cm, 40-80 mg đối với thương tổn 2-6 cm; 80-
120 mg đối với thương tổn 6-10 cm và lớn hơn nữa [10]
19

- Steroid là nhóm thuốc hay được lựa chọn trong điều trị sẹo trên lâm
sàng [41][62]. Các nghiên cứu cho thấy đối với các sẹo trên diện tích rộng
hay hẹp thì steroid đều làm giảm các triệu chứng đồng thời làm nhỏ và mềm
sẹo. Ngoài ra, khi tiêm TAC nội tổn thương làm giảm đáng kể tình trạng ngứa
ở 93% bệnh nhân [54].
Về cơ chế tác dụng theo một nghiên cứu thì steroid (triamcinolone) ức
chế sự sao chép của gen tổng hợp collagen và ức chế tổng hợp collagen cũng
như làm tăng quá trình chết theo chương trình (apoptosis) của tế bào thuộc mô
sẹo [19]
Tuy nhiên, steroid tiêm tại chỗ có thể gây ra một số tác dụng phụ bao
gồm: giảm sắc tố da, teo da.Tác dụng phụ nặng nhất là hoại tử da, ổ hoại tử và
gây ra hội chứng Cushing ở một số trường hợp. [74]
*Thuốc chống ung thư
- 5-Fluorouracil là thuốc kháng chuyển hoá thuộc nhóm pyrimidin. 5-
FU ức chế thymidine synthase do đó ngăn cản quá trình chuyển uridine thành

thymidine, từ đó ảnh hưởng tới quá trình sinh tổng hợp DNA của nguyên bào
sợi, điều này dẫn tới ức chế quá trình phân bào .Các thí nghiệm trên động vật
cho thấy tiêm 5-FU tại chỗ có thể ức chế sự phân bào của nguyên bào sợi
đồng thời thức đẩy quá trình thoỏi hoỏ của sẹo lồi.[32]
- Tiêm 5 fluorouracil (5-FU) có lợi trong điều trị sẹo lồi. [54]
Tiêm tại chỗ dung dịch 5-FU nồng độ 50mg/ml với liều tổng cộng từ
50ml-150ml/tuần, số lần tiêm tối đa là 16. Kết quả cho thấy: triệu chứng giảm
50% trong các bệnh nhân [67]
- Kháng histamin: Cohen và cộng sự (1972) đã gợi ý dựng cỏc chất kháng
histamin có thể làm giảm hoặc hết hẳn triệu chứng ngứa rát của các sẹo bệnh lý.
20

- Penicillamin: cản trở quá trình hình thành cỏc nhúm aldehyt cần thiết cho
sự liên kết các phân tử hallogen, do đó cũng là một loại thuốc điều trị sẹo lồi.
- Methotrexat: năm 1980, Onwkuwe báo cáo đã sử dụng methotrexat để
phòng ngừa tái phát sau phẫu thuật cắt bỏ sẹo lồi.
- Colchicin: dựa vào khả năng kích thích hoạt động đối với collagenase
của colchicin Chepil (1980) đề nghị dùng colchicin trong điều trị sẹo bệnh lý.
- Beta – aminopropionitril (BAPN): Peacock (1981) đã thử nghiệm chất
BAPN để điều trị sẹo lồi, nhưng sau đó nó được phát hiện gây độc cho cơ thể
nên chỉ được dùng hạn chế đối với những trường hợp chọn lọc.
- Madecassol: thường được dùng dưới dạng thuốc mỡ, được dùng ngay
sau khi cắt chỉ vết mổ, mỗi ngày xoa 2 lần, đợt điều trị kéo dài 3-6 tháng.
Ngoài ra, còn được sử dụng dưới dạng thuốc viên để uống và tẩm sẵn vào gạc
để đắp lên vết bỏng, vết loét chậm liền nhắm dự phòng sẹo bệnh lý.
Các thuốc khác bao gồm Interferon alfa 2b, tiêm bleomycin, interferon
gamma, acid retinoic, tamoxifen cũng được chỉ định trong điều trị sẹo lồi.
1.3.7.2 Biện pháp cơ học
Năm 1974, Larson và cộng sự đề xuất phương pháp điều trị sẹo bệnh lý
bằng cách đố ộp liên tục một thời gian dài nhưng kết quả cũng hạn chế và cơ

sở khoa học cũn khỏ mơ hồ. Sloan (1974) cho rằng hiệu quả đố ộp trờn sẹo là
do hiện tượng thiếu oxy trong khối tổ chức bị ép. Theo kinh nghiệm của
Cohen và Mc Coy (1980), đố ộp có hiệu quả đối với sẹo phì đại hơn sẹo lồi.
Liệu pháp băng ép cũng được sử dụng rộng rãi. Thuốc dán gel silicon và
băng ép silicon có tác dụng chống sẹo lồi, làm giảm hydrat hóa sẹo. Băng ép
đựoc cho là giảm oxy huyết mô tại chỗ và cho thấy tác dụng làm mỏng sẹo.
21

1.3.7.3 Vật lý liệu pháp
- Áp lạnh cục bộ:
+ Thủ thuật làm đông lạnh sẹo lồi bằng nitrogen lỏng làm hư hoại tế
bào và các mao mạch dẫn tới thiếu oxy ở mô. Nhìn chung từ 1 tới 3 chu kỳ
làm tan mảng sẹo đã được đóng băng kéo dài trong 10-30 giây có tác dụng
như mong muốn. Việc điều trị có thể được nhắc lại trong 20 – 30 ngày và có
hiệu quả nhất khi phối hợp với tiêm corticosteroid.
Có thể phối hợp với liệu pháp lạnh nhờ đó tổn thương được làm lạnh
ngay từ đầu với nitrogen lỏng, làm tan và sau đó tiêm TAC ( 10-40mg/mL).
Sau làm lạnh, tổn thương bị phù và dễ hơn để tiêm [54]
+ Bằng khí cacbonic nhưng thường mất nhiều thời gian mà kết quả
thường thấp, không có hiệu quả rõ rệt đối với sẹo lồi, có khi cũn gõy lở loét
trên và xung quanh sẹo.
- Liệu pháp xạ trị là an toàn và có hiệu quả trong hầu hết các thủ thuật:
bằng thiết bị cobalt 60 teletherapy, bằng iridium 192 bức xạ kẽ [54].
Các liệu pháp CO
2
, laser, Nd, YAG và laser argon được sử dụng như
các biện pháp tiêu cực trong điều trị sẹo lồi.Laser màu 585nm cho thấy có
hiệu quả trong giảm ban đỏ và giảm các triệu chứng.
1.3.7.4 Phẫu thuật
Tổn thương được cắt bỏ bằng phẫu thuật thường tái phát to hơn tổn

thương ban đầu. [49].
Chỉ riêng phẫu thuật cắt bỏ cho rất ít hiệu quả với tỷ lệ tái phát là 45-
100%. [54].
22

Trong nhiều ca nặng và khi xuất hiện mất chức năng, tổn thương được
cắt bỏ bằng phẫu thuật thường tái phát to hơn tổn thương ban đầu. Xạ trị ngay
sau phẫu thuật có hiệu quả hơn. Đặc biệt, với sẹo lồi thực sự, cắt bỏ đơn thuần
có thể tăng gấp đôi khả năng tái phát khối u nếu không điều trị gỡ thờm. [42]
23

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành tại Viện Da liễu Quốc gia Việt Nam có địa
chỉ 15A- phố Phương Mai- quận Đống Đa- Hà Nội.
2.2. Đối tượng nghiên cứu
- Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:
1-Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán về lâm sàng là sẹo lồi có thời
gian bị bệnh ít nhất là 9 tháng, điều trị ngoại trú tại Viện Da liễu Quốc gia từ
1/2009 – 12/ 2009
2-Tuổi từ 16 đến 55
- Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân khỏi nhúm nghiờn cứu:
+ Bệnh nhân nằm trong nhóm chống chỉ định của thuốc: quỏ mẫn với
thuốc; nhiễm nấm toàn thân; nhiễm khuẩn nặng cấp tính chưa khống chế được
bằng kháng sinh thích hợp; điều trị ngay từ đầu trạng thái hen, đang sử dụng
vaccin virus sống, điều trị tại chỗ ở mặt, hỏng, nỏch, không dùng dạng xịt khi có
dấu hiệu nhiễm khuẩn niêm mạc mũi
+ Sẹo lâu lành: bị loét, chàm, chảy máu, có mụn mủ…

+ Bệnh nhân đã tham gia trong một thử nghiệm lâm sàng khác trong
tháng trước đó hoặc đang dùng một phương pháp điều trị sẹo tại chỗ hoặc
toàn thân khỏc trựng vào thời gian này bị loại khỏi nghiên cứu.
+ Các trường hợp bệnh lý có chống chỉ định dùng corticosteroid như:
bệnh nhân có tiền sử hoặc đang có bệnh lý dạ dày – tá tràng, tăng huyết áp,
24

đái tháo đường, suy tim, triệu chứng giả Cushing, nhiễm lao, nấm, suy giảm
miễn dịch hay các bệnh mạn tính khác.
+ Trường hợp không tuân thủ điều kiện thử nghiệm
+ Phụ nữ đang mang thai hoặc cho con bú.
- Phương pháp phân biệt cỏc nhúm đối tượng nghiên cứu: ngẫu nhiên
theo đánh số.
2.3 Phương pháp nghiên cứu
2.3.1 Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, có đối chứng so sánh
2.3.2. Số lượng bệnh nhân
- Bệnh nhân được chia làm 3 nhóm ngẫu nhiên theo đánh số:
Nhóm I: Tiêm TAC nội tổn thương với nồng độ 30mg/ml
Nhóm II: Tiêm TAC nội tổn thương với nồng độ 20mg/ml
Nhóm III: Tiêm TAC nội tổn thương với nồng độ 10mg/ml
- Số lượng bệnh nhân: 30 bệnh nhân mỗi nhóm
2.3.3 Thuốc Triamcinolon
Chúng tôi sử dụng K- cort retard, biệt dược thông dụng trên thị trường
của triamcinolon. Ống 80mg/2ml do hãng Ampharco-U.S.A, Medisca
Farmaceutical, sản xuất tại Italy
- Cách pha thuốc: Nồng độ thuốc được pha loãng bằng dung dịch
Lidocain HCl ( Medicain,I.M 2%,1:100.100, 1,8ml, Kwang Myung Pharm.
Co. LTD, Korea) theo nồng độ sử dụng đối với từng nhóm bệnh nhân.
+ Thuốc dung cho bệnh nhân nhóm I: nồng độ 30mg/ml
2ml K- cort: 0.7ml Medicain

+ Thuốc dùng cho bệnh nhân nhóm II: nồng độ 20mg/ml
25

2ml K- cort: 2ml Medicain
+ Thuốc dùng cho bệnh nhân nhóm III: nồng độ 10mg/ml
2ml K- cort: 4ml Medicain
2.3.4 Phương pháp tiêm
Dùng kim 27G và bơm tiêm áp lực (Vô trùng)
Pha thuốc
Sát trùng vùng sẹo
Chọc kim từ vùng da lành, cách bờ sẹo khoảng 0,5 cm luồn kim vào
trong tổn thương sẹo.
Bơm thuốc chậm khi thấy trên bề mặt sẹo nơi tiêm trở nên nhạt màu thì
dừng bơm thuốc sau đó rút kim khoảng 0,5 cm rồi lại bơm tiếp như trên cứ
như vậy vừa bơm thuốc vừa rút kim độn khi cỏh bờ tổn thương 0,5 cm thì
dừng lại.
Băng ép sau khi tiêm
2.3.5 Các bước tiến hành
2.3.5.1 Lựa chọn bờnh nhõn
Bệnh nhân được lựa chọn theo tiêu chuẩn nêu trên
2.3.5.2 Phương pháp điều trị
Bờnh nhân được phân ngẫu nhiên vào ba nhóm điều trị:
Liều dùng tối đa đến 120mg/lần.
Tất cả các bệnh nhân đều được điều trị 6 lần tiêm, mỗi lần cách nhau 4
tuần. Sau đó bệnh nhân được theo dõi sau điều trị 1, 3, và 6 tháng.