NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NGÀNH Y - Bài 5 potx

Bài 5

NGHIÊN CỨU BỆNH – CHỨNG



TS. BS. Tăng Kim Hồng

I. GIỚI THIỆU:

1.1 Đònh nghóa: Một nghiên cứu bệnh – chứng (case-control study) là một nghiên
cứu trong đó các đối tượng nghiên cứu được lựa chọn dựa trên cơ sở là họ có hay không
có bệnh (hay vấn đề đang cần nghiên cứu). Ca bệnh (cases) – là những người có bệnh
(hay vấn đề đang cần nghiên cứu) sẽ được so sánh với ca chứng (controls) – là những
người không có bệnh (hay vấn đề đang cần nghiên cứu), để tìm ra mối quan hệ giữa
việc tiếp xúc với yếu tố nguy cơ và bệnh (hay vấn đề đang cần nghiên cứu).
1.2 Phân biệt những đặc tính của nghiên cứu bệnh – chứng và các loại nghiên
cứu phân tích khác:
1.2.1 Khác với nghiên cứu cắt ngang (cross-sectional study), trong nghiên cứu
bệnh – chứng tình trạng tiếp xúc với yếu tố nguy cơ và mắc bệnh (hay có vấn đề đang
cần nghiên cứu) được đo ở 2 thời điểm khác nhau chứ không đồng thời.
1.2.2 Nghiên cứu bệnh – chứng khác với nghiên cứu cohort (cohort study) ở
chỗ: các đối tượng nghiên cứu trong nghiên cứu bệnh – chứng được xác đònh dựa vào
tình trạng có hay không có bệnh (hay vấn đề đang cần nghiên cứu), chứ không dựa vào
việc có tiếp xúc hay không với yếu tố nguy cơ (xem sơ đồ ở trang sau)
II. ƯU ĐIỂM VÀ NHƯC ĐIỂM CỦA THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU BỆNH -
CHỨNG:
2.1 Ưu điểm:
- có thể thực hiện tương đối nhanh, ít tốn kém hơn so với các loại thiết kế nghiên
cứu (TKNC) phân tích khác

- đặc biệt có ích khi cần phải nghiên cứu các bệnh hiếm, hay các vấn đế ít gặp
- rất thích hợp cho việc nghiên cứu những bệnh có thời gian tiềm ẩn kéo dài
- có thể khảo sát cùng lúc nhiều nguyên nhân đối với một bệnh cho trước
- có thể tính được tỉ số chênh (Odds Ratio)
2.2 Nhược điểm:
- không phải thiết kế nghiên cứu thích hợp khi cần khảo sát tình trạng tiếp xúc với
yếu tố nguy cơ hiếm gặp (rare exposures)
- không thể nghiên cứu được nhiều kết quả phát sinh từ việc tiếp xúc với yếu tố
nguy cơ
- không thể trực tiếp tính được tỉ suất mới mắc, nguy cơ tương đối (relative risk) và
nguy cơ qui trách (attributable risk)

32

- trong nhiều trường hợp không thể hiện được sự nối tiếp về mặt thời gian của các
biến cố (không chứng minh được việc tiếp xúc với yếu tố nguy cơ đã xảy ra trước khi
bò bệnh)

Chiều thời gian

Hướng nghiên cứu

Bắt đầu với

Có tiếp xúc BỆNH
Không tiếp xúc
Người có bệnh
Dân số

Có tiếp xúc CHỨNG

Không tiếp xúc
Người không có bệnh


III. CÁC VẤN ĐỀ TRONG THIẾT KẾ VÀ THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU BỆNH -
CHỨNG:
3.1 Tính cỡ mẫu:
3.1.1 Nghiên cứu bệnh – chứng không bắt cặp (Unmatched case-control study)
3.1.1.1 Tỉ lệ bệnh:chứng = 1:1
trong đó: p
0
: Tỉ lệ người tiếp xúc với yếu tố nguy cơ trong nhóm chứng; q
0
= 1- p
0

3.1.1.2 Tỉ lệ bệnh:chứng = 1:c
trong đó:
3.1.2 Nghiên cứu bệnh – chứng có bắt cặp (Matched case-control study)
với: M: số cặp cần chọn


[]
()
2
11
12/1
2
qp
zpqz

n
−
+
−−
=
βα
2
0011
qpqp +
(
()
11
1
0
0
−+
=
ORp
ORp
p
)
01
2
1
ppp
pq 1= −
= +
()
()
2

11
2
00
111
''
qp
qpzqp
c
qp
1
2/1
1z
c
−
⎥
⎦
⎤
⎢
⎣
⎡
+++
−−
=
βα
n
c
cpp
p
+
+

=
1
'
01
OR
OR
p
+
=
1
()
[ ]
()
2
2
12/1
5.0
1
−
−+
−−
=
p
ppzz
m
βα
0110
qpqp
m
M

+
=

33

3.2 Chọn mẫu:
3.2.1 Chọn ca bệnh:
NGUYÊN TẮC: - Cần phải thiết lập tiêu chuẩn chẩn đoán rõ ràng
- Ca bệnh và chứng lấy từ cùng một dân số
3.2.1.1 Các ca bệnh nên chọn từ đâu?
- có thể lấy từ cộng đồng, dân số chung.
Khó khăn: việc đăng ký (các trường hợp bệnh) trong cộng đồng thường không
phổ biến, tốn kém, và có thể không liệt kê đầy đủ tất cả các trường hợp bệnh.
- có thể lấy từ bệnh viện hay phòng khám
Nhược điểm: chọn ca bệnh từ nguồn này dễ gặp phải bias vì người đến bệnh viện
thường là những người bò bệnh nặng, có nhiều bệnh khác kèm theo.
3.2.1.2 Các ca bệnh được chọn nên là những ca bệnh mới chẩn đoán
hay là bệnh hiện có (có cả những ca bệnh cũ)?
Thông thường, người ta thích chọn ca bệnh từ những ca mới (incident cases) vì
dễ áp dụng các tiêu chuẩn chẩn đoán một cách nghiêm ngặt và (về mặt lý thuyết)
không bỏ sót các ca bệnh diễn ra trong thời gian ngắn. Tuy nhiên, nếu bệnh thực sự
quá hiếm thì cần phải sử dụng cả bệnh cũ lẫn bệnh mới để có thể lấy đủ cỡ mẫu cần
thiết. Sử dụng prevalent cases có thể dẫn đến việc đại diện quá mức (over-
representative) của những ca bệnh có thời gian bệnh kéo dài vì những người chết vì
bệnh hay những người hồi phục nhanh chóng có rất ít khả năng được lựa chọn vào
nhóm bệnh.
3.2.2 Chọn ca chứng
3.2.2.1 Nguồn chọn:
* có thể từ các bệnh nhân trong bệnh viện
Tiện lợi

:
- Dễ dàng lấy được đủ số đối tượng nghiên cứu cần thiết
- Thuận tiện trong việc thực hiện các xét nghiệm
- Sai lệch do nhớ lại (Recall bias) có thể giảm đi nếu một người được phỏng vấn
nhiều lần
- Các ca chứng được chọn từ nguồn này thường sẵn sàng hợp tác hơn và ít khi bỏ
cuộc giữa chừng
- Đây là cách tiết kiệm ngân sách nhất khi lựa chọn nhóm chứng
Nhược điểm:
- Những ca chứng được chọn từ bệnh viện đều là những người bệnh nên thường có
xu hướng có kèm theo bệnh khác hoặc đã từng tiếp xúc với nhiều yếu tố nguy cơ khác.
Đó chính là những yếu tố gây nhiễu (confouding factors) trong việc diễn giải kết quả.
- Việc lựa chọn ca chứng từ bệnh viện phải dựa trên một số tiêu chuẩn lọai trừ
(exclusion criteria). Do đó có thể làm thay đổi kết quả nghiên cứu vì chúng ta đã loại
những ca chứng có một số bệnh nào đó – mà những bệnh đó lại có thể có mối liên hệ
với tình trạng tiếp xúc với yếu tố nguy cơ mà chúng ta đang khảo sát


34
* chọn nhóm chứng từ dân số chung
- Đây là nhóm chứng lý tưởng.
- Tỉ lệ tiếp xúc với yếu tố nguy cơ của nhóm chứng có thể dùng để ước lượng tỉ lệ
tiếp xúc với yếu tố nguy cơ trong dân số chung, từ đó có thể tính được nguy cơ tuyệt
đối
- Tuy nhiên, việc chọn nhóm chứng từ dân số chung khá tốn kém và mất thời gian
* Chọn nhóm chứng từ bạn bè, gia đình, hàng xóm
Tiện lợi
:
- Nhóm chứng này chủ yếu là người khoẻ mạnh => tránh được hạn chế đã nêu đối
với nhóm chứng được chọn từ bệnh viện

- Ca bệnh và ca chứng có một số đặc điểm giống nhau về các yếu tố văn hoá, đòa
lý => có thể điều chỉnh được các yếu tố gây nhiễu này
Bất lợi: vì ca chứng là bạn bè, gia đình, hàng xóm của ca bệnh nên ca bệnh và
chứng có nhiều điểm chung, thậm chí việc tiếp xúc với yếu tố nguy cơ (VD: hút thuốc,
uống rượu…) gần như giống nhau giữa ca bệnh và ca chứng => dễ đánh giá thấp
(under-estimate) ảnh hưởng thật sự của việc tiếp xúc với yếu tố nguy cơ đang nghiên
cứu
3.2.2.2 Sử dụng nhiều nhóm chứng
Thông thường, lý tưởng nhất là dùng 1 nhóm chứng xuất phát từ cùng dân số
với ca bệnh. Tuy nhiên, trong nghiên cứu bệnh chứng làm tại bệnh viện (hospital-
based case control study) nên dùng nhiều hơn 1 nhóm chứng.
3.2.2.3 Số ca chứng cho một ca bệnh
Nếu số ca bệnh rất hiếm, cần dùng nhiều ca chứng cho 1 ca bệnh để tăng độ mạnh
của nghiên cứu. Tỉ lệ ca bệnh/ca chứng có thể đến 1/4 hay 1/5 nhưng không nên tăng
lên nữa vì nếu tăng thêm hơn nữa thì độ mạnh của test thống kê cũng không tăng lên
thêm bao nhiêu
3.3 Bắt cặp (matching)
- kiểm soát được các yếu tố gây nhiễu (confounding factors). VD: dùng ca
chứng là anh chò em song sinh của ca bệnh có thể đảm bảo được cả ca bệnh và chứng
đều chòu chung ảnh hưởng của yếu tố gen, yếu tố môi trường.
- không cần thiết phải chuẩn bò cả danh sách các ca chứng đủ tiêu chuẩn để sau
đó chọn lại một cách ngẫu nhiên
IV. CÁC VẤN ĐỀ TRONG PHÂN TÍCH VÀ DIỄN GIẢI KẾT QUẢ CỦA
NGHIÊN CỨU BỆNH – CHỨNG:
4.1 Tỉ số chênh (Odds Ratio)
Trong nghiên cứu bệnh – chứng, nguy cơ tương đối (relative risk) có thể được
ước lượng bằng cách dùng tỉ số chênh (Odds Ratio). Odds Ratio là tỉ số (ratio) của
những người bò bệnh và những người không bệnh trong nhóm có tiếp xúc với yếu tố
nguy cơ chia cho tỉ số của những người bò bệnh và những người không bệnh trong
nhóm không tiếp xúc với yếu tố nguy cơ

35

bc
ad
d
c
b
a
OR ==
VD: Trong một nghiên cứu bệnh – chứng về việc hút thuốc lá và ung thư thanh quản,
kết quả cho thấy như sau:

Bệnh Chứng
Tổng cộng
Có hút thuốc
331
(a)
218
(b)
549
(a+b)
Không hút thuốc
43
(c)
163
(d)
206
(c+d)

Tổng cộng
374
(a+c)
381
(b+d)
755
(a+b+c+d)

Trong thí dụ trên
75,5
43218
163331
163
43
218
331
===
x
x
OR
Như vậy: người hút thuốc có nguy cơ bò ung thư thanh quản cao gấp khoảng 6 lần so
với người không hút thuốc.

♣
Trong nghiên cứu bệnh – chứng có bắt cặp (matched case-control)
Tỉ số chênh được tính như sau:
OR = x/y
Với x = số cặp trong đó ca bệnh có tiếp xúc nhưng ca chứng không tiếp xúc, và y = số
cặp trong đó ca bệnh không tiếp xúc nhưng ca chứng có tiếp xúc
Chứng

Tổng cộng

Có tiếp xúc K tiếp xúc

Có t/x
x


Bệnh
K t/x
y

Tổng cộng

4.2 Các sai số hệ thống (bias) thường gặp trong nghiên cứu bệnh – chứng
4.2.1 Sai lệch do chọn mẫu (selection bias)
Sai lệch do chọn mẫu xảy ra khi đối tượng nghiên cứu (ca bệnh lẫn ca chứng)
được chọn theo cách nào đó có thể làm sai lệch đi mối liên quan giữa việc tiếp xúc với
yếu tố nguy cơ và bệnh.
VD: chọn ca bệnh gồm những dạng nặng của một bệnh nào đó, hay những
người trong độ tuổi nhất đònh sẽ làm cho kết quả nghiên cứu chỉ đại diện cho một bộ
phận nào đó của cộng đồng (ảnh hưởng đến giá trò ngoài - external validity - của
nghiên cứu). Hoặc các ca chứng được chọn từ những bệnh nhân trong bệnh viện
(không mắc bệnh đang cần nghiên cứu) thường có kèm theo bệnh khác hoặc thường có
tiếp xúc với nhiều yếu tố nguy cơ khác, làm cho kết quả tìm thấy không phản ánh đúng

36

mối liên quan giữa việc tiếp xúc với yếu tố nguy cơ và bệnh (ảnh hưởng đến giá trò
trong-internal validity).

Để giảm thiểu bias loại này, dân số nguồn dùng để chọn mẫu cần hạn chế tại
một đòa phương, một tỉnh, một cộng đồng nào đó. Dó nhiên, điều này có thể làm hạn
chế giá trò ngoài của nghiên cứu nhưng ít nhất giá trò trong có thể đảm bảo. Một cách
có thể đảm bảo giá trò của việc chọn lựa ca bệnh và chứng là thực hiện một nghiên cứu
bệnh – chứng lồng ghép với nghiên cứu đoàn hệ “nested case-control study” (xem
hình vẽ)
50 ca bệnh

Lúc bắt đầu có
1.000 cá thể
trong cohort

thời gian

50 ca chứng (chọn ngẫu nhiên từ 950 cá thể )

4.2.2 Sai lệch do đo lường (measurement bias): có nhiều loại sai lệch nhưng
thường được nhắc đến là sai lệch do được xác đònh là bệnh (ascertainment bias), sai
lệch do người quan sát (observer bias), sai lệch do nhớ lại (recall bias) và sai lệch khi
cung cấp thông tin (information bias)

* Sai lệch do nhớ lại (recall bias) Thông thường, người mắc một bệnh đặc biệt
nào đó thường có xu hướng nhớ về việc tiếp xúc với yếu tố nguy cơ trong quá khứ
nhiều hơn người không bò bệnh. VD: bà mẹ có con bò dò tật bẩm sinh thường có xu
hướng kể đầy đủ và chi tiết về việc dùng thuốc trong thời gian mang thai hơn bà mẹ
không có con bò dò tật bẩm sinh. Do đó, có thể đưa đến sai lệch trong kết luận là loại
thuốc mà bà mẹ dùng trong thời gian mang thai đã gây ra dò tật bẩm sinh
4.2.3 Yếu tố gây nhiễu
Để kiểm soát các yếu tố gây nhiễu trong nghiên cứu bệnh – chứng, có những
phương pháp sau đây:

-
Trong thiết kế nghiên cứu: Bắt cặp (Matching), Giới hạn (Restriction)
-
Trong phân tích kết quả: Phân tích thành từng lớp (Stratified analysis), Phân tích
đa biến (Multivariate analysis)
TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. David C., Ian G., Richard H. Epidemiology. Sidney, University of New South
Wales Press Ltd., 1994.
2. Friedman G.D. Primer of epidemiology. Singapore, McGraw-Hill Book Co., 1994.
3. Greenberg R.S., Daniels S.R., Flanders W.D., Eley J.W., Boring J.R. Medical
epidemiology. New Jersey, Prentice-Hall International, Inc., 2005.
4. Hennekens C.H., Buring J.E. Epidemiology in Medicine. Boston, Little Brown
Company, 1987.
5. Jekel J.F., Elmore J.G., Katz D.L. Epidemiology, Biostatistics and Preventive
Medicine. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1996.

37

SỬ DỤNG PHẦN MỀM PS ĐỂ TÍNH CỞ MẪU TRONG NGHIÊN
CỨU BỆNH-CHỨNG




38

BÀI TẬP SỬ DỤNG STATA TRONG NGHIÊN CỨU BỆNH-CHỨNG

Tính với file số liệu

1) Sử dụng file “NC benh-chung”
2) Tạo biến số magegr = nhóm tuổi mẹ



39
3) Tính OR
- Tìm lệnh để sử dụng trong STATA
Statistics -> Epidemiology and related -> Tables for epidemiologist -> Case-control
odd-ratio

- Lệnh sử dụng trong STATA
cc [biến số bệnh] [biến số tiếp xúc]
- Kết quả thu được (trang sau).
+ OR= 3 (KTC 95% = 1.03 – 5.49)
Như vậy, mẹ hút thuốc lá có nguy cơ sinh con nhẹ cân cao gấp 3 lần mẹ không hút thuốc
lá
+ Tỉ lệ mẹ hút thuốc lá trong nhóm bệnh là 50%, tỉ lệ mẹ hút thuốc lá trong nhóm chứng
là 30%
+ Phần trăm nguy cơ qui trách trong nhóm có hút thuốc lá là 57.9%
+ Phần trăm nguy cơ qui trách trong dân số là 29.4%


40



4) Kiểm tra xem tuổi mẹ khi mang thai hay số lần khám thai có phải là yếu tố gây
nhiễu/yếu tố thay đổi tương quan (tương tác) cho mối liên hệ giữa mẹ hút thuốc lá và con
sinh nhẹ cân hay không?

Để biết một yếu tố (thứ 3) có phải là yếu tố gây nhiễu hay yếu tố thay đổi tương quan
(tương tác), chúng ta có thể thực hiện phân tích phân tầng theo yếu tố thứ 3 đó
-

Thực hiện phân tích bảng 2x2 phân tầng
-

Kiểm tra tính đồng nhất của OR theo tầng bằng cách đọc kết quả của “Test of
homogeneity”. Nếu p < 0.05 => Có tương tác (Yếu tố thứ 3 đang xét là yếu tố thay
đổi tương quan) => Báo cáo kết quả của OR theo từng tầng. Nếu p > 0.05 => So
sánh OR thô và OR hiệu chỉnh
-
So sánh OR thô và OR hiệu chỉnh (hay còn gọi OR kết hợp Mantel-Haenszel tức
adjusted OR). Nếu khác biệt
*
>10% => Yếu tố thứ 3 là yếu tố gây nhiễu=> Báo cáo
kết quả của OR kết hợp M-H. Nếu khác biệt < 10% => Yếu tố thứ 3 này không phải
là yếu tố gây nhiễu => Báo cáo kết quả của OR thô
- Lệnh sử dụng trong STATA
cc [biến số bệnh] [biến số tiếp xúc], by (biến số phân tầng)
- Kết quả thu được
+ Đối với biến số nhóm tuổi: test of homogeneity cho thấy p>0.05 => OR của các lớp
tuổi không khác nhau 1 cách có ý nghĩa. OR hiệu chỉnh và OR thô cũng không khác biệt
có ý nghĩa => Tuổi không phải là yếu tố gây nhiễu cũng không phải là interaction

*
(OR
hiệu

chỉnh

– OR
thô
) / OR
hiệu

chỉnh


41
+ Đối với biến số số lần khám thai: test of homogeneity cho thấy p>0.05 => OR của các
lần khám thai không khác nhau 1 cách có ý nghĩa. OR hiệu chỉnh và OR thô cũng không
khác biệt có ý nghĩa => Số lần khám thai không phải là yếu tố gây nhiễu cũng không phải
là interaction



. cc low smoke, by( magegr)

magegr | OR [95% Conf. Interval] M-H Weight
+
1 | 1.604167 .3116223 8.349904 1.5(exact)
2 | 2.787879 1.022362 7.75771 2.783133(exact)
+
Crude | 2.373225 1.034521 5.494306 (exact)
M-H combined | 2.37333 1.103902 5.102529

Test of homogeneity (M-H) chi2(1) = 0.41 Pr>chi2 = 0.5214

Test that combined OR = 1:
Mantel-Haenszel chi2(1) = 4.91

Pr>chi2 = 0.0267
Tính với số có sẵn

- Tìm lệnh để sử dụng trong STATA
Statistics -> Epidemiology and related -> Tables for epidemiologist -> Case-control
odd-ratio calculator

42


Bài tập (nhập số liệu)
clinic alive care count
1. 1 1 1 3
2. 1 1 0 4
3. 1 0 1 176
4. 1 0 0 293
5. 2 1 1 17
6. 2 1 0 2
7. 2 0 1 197
8. 2 0 0 23
- Lệnh sử dụng trong STATA
cc alive care [weight=count], by(clinic)

Trường hợp NC bệnh-chứng có bắt cặp
Ví dụ: Trong 1 nghiên cứu về nhắm so sánh nguy cơ bị viêm gan siêu vi ở trẻ có Hội
chứng Down với trẻ bình thường, các tác giả đã khảo sát kháng nguyên viêm gan siêu vi
ở 196 cặp – được bắt cặp theo loại bệnh, chủng tộc, giới và tuổi lúc nhập viện – thấy kết
quả như sau: Số cặp
Case SH+, Control SH+ 4
Case SH+, Control SH- 36

Case SH-, Control SH+ 11
Case SH-, Control SH- 145

Bài tập (nhập số liệu)
Case_e control_e count
1. 1 1 4
2. 1 0 36
3. 0 1 11
4. 0 0 145

43

- Lệnh sử dụng trong STATA
mcc case_e control_e [fweight = count]




. mcc case_e control_e [fweight = count]

| Controls |
Cases | Exposed Unexposed | Total
+ +
Exposed | 4 36 | 40
Unexposed | 11 145 | 156
+ +
Total | 15 181 | 196

McNemar's chi2(1) = 13.30 Prob > chi2 = 0.0003
Exact McNemar significance probability = 0.0003

Proportion with factor
Cases .2040816
Controls .0765306 [95% Conf. Interval]

difference .127551 .0562601 .1988419
ratio 2.666667 1.540755 4.615341
rel. diff. .1381215 .0692022 .2070409

odds ratio 3.272727 1.629798 7.12787 (exact)


Tính với số có sẵn

- Tìm lệnh để sử dụng trong STATA
Statistics -> Epidemiology and related -> Tables for epidemiologist -> Matched case-
control odd-ratio calculator

44

45