Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị bệnh nhân sốt xuất huyết dengue nặng ở người lớn (tiêu chuẩn WHO 2009) điều trị tại bệnh viện bệnh nhiệt đới trung ương trong 2 năm

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốt xuất huyết Dengue là một bệnh truyền nhiễm cấp tính gây dịch do vi
rút Dengue gây ra. Bệnh biểu hiện dưới các thể lâm sàng khác nhau và có thể
dẫn đến tử vong nếu không được phát hiện sớm và xử trí kịp thời [4], [5],
[12], [15], [35], [36], [37], [44]. Vi rút Dengue có 4 týp huyết thanh là DEN-
1, DEN-2, DEN-3 và DEN-4. Vi rút truyền từ người bệnh sang người lành do
muỗi đốt. Muỗi Aedes aegypti là côn trùng trung gian truyền bệnh chủ yếu
[4], [5], [12], [17], [31], [33], [43], [48], [49].
Hiện nay sốt xuất huyết Dengue được xem là bệnh gây ra bởi vi rút do
muỗi truyền có tốc độ gia tăng nhanh nhất trong các bệnh gây ra bởi vi rút do
muỗi truyền. Trong vòng 50 năm qua, số lượng bệnh nhân sốt xuất huyết
Dengue đã tăng gấp 30 lần với sự mở rộng về địa lý tới nhiều quốc gia mới
cũng như mức độ trầm trọng tại những nơi dịch đã lưu hành. Theo ước tính
của tổ chức y tế thế giới có khoảng 2,5 tỷ người sống trong vùng dịch tễ của
sốt xuất huyết Dengue lưu hành và hàng năm có khoảng 50 triệu người bị
nhiễm vi rút Dengue, trong đó có khoảng 250-500 nghìn ca bệnh và 15-20
nghìn ca tử vong [59].
Tại Việt Nam, theo báo cáo của cục y tế dự phòng- Bộ Y tế, năm 2007
có 104.553 ca bệnh và tử vong 86 ca, trong đó số ca bệnh ở Miền Bắc là
2.340 [7]. Năm 2008 số ca mắc trên toàn quốc là 96.451 và tử vong 99 ca,
trong đó số ca bệnh ở Miền Bắc là 3.983 [8]. Năm 2009 có 101.339 ca bệnh
và tử vong là 84 ca, trong đó số ca bệnh ở Miền Bắc là 18.485 [9]. Riêng tại
Hà Nội năm 2009 có 16.011 ca bệnh sốt xuất huyết Dengue, tỉ lệ mắc trên
100.000 dân là 244,7 cao nhất trong vòng 12 năm kể từ năm 1992, với 100%
quận huyện và 90,3% xã, phường, thị trấn có bệnh nhân sốt xuất huyết
Dengue [21]. Số bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue nằm điều trị nội trú tại
Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương năm 2009 là 5.762 ca bệnh và có 194
ca bệnh có sốc hoặc suy thận cấp [2]. Ở nước ta dịch sốt xuất huyết Dengue
2
có chiều hướng bùng phát rất mạnh, lan rộng và tính chất dịch có thể rất phức

tạp [18].
Trong sốt xuất huyết Dengue, sốc do thoát dịch là biến chứng nguy
hiểm, tuy nhiên bệnh nhân bị sốt xuất huyết Dengue không chỉ tử vong vì sốc
do thoát dịch mà có thể tử vong do nguyên nhân khác như chảy máu nặng,
xuất huyết não, suy đa tạng…[1], [27], [59]. Đỗ Hồng Ngọc quan sát các
trường hợp tử vong trong vụ dịch năm 1972-1973 tại Bệnh Viện Nhi đồng 1
có 71% các trường hợp tử vong là do sốc, những trường hợp còn lại tử vong
do nguyên nhân khác [27]. Sumarmo (Indonesia) quan sát 30 trường hợp tử
vong có bằng chứng vi rút học trong các vụ dịch từ năm 1975-1978 tại Jakarta
đã đưa ra kết luận 63% tử vong do sốc. Vũ Ngọc Bảo quan sát 27 bệnh nhân
tử vong trong các vụ dịch từ năm 1980-1987 tại Hà Nội được tiến hành mổ tử
thi để chẩn đoán có 70% các truờng hợp tử vong do sốc do thoát dịch, 19% tử
vong do xuất huyết não và 11% tử vong do chảy máu nặng [1]. Do phân loại
cũ của tổ chức y tế thế giới phân bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue thành 4 độ,
chủ yếu dựa vào dấu hiệu sốc đã không tiên lượng được những bệnh nhân
không có sốc. Vì vậy năm 2009 tổ chức y tế thế giới đã cập nhật lại và phân
loại bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue thành 2 nhóm sốt xuất huyết Dengue
không nặng và sốt xuất huyết Dengue nặng để giúp cho việc phân loại và điều
trị bệnh được đơn giản và hoàn thiện hơn [59].
Với mong muốn góp phần nâng cao việc chẩn đoán, điều trị và tiên
lượng những trường hợp sốt xuất huyết Dengue nặng tại các cơ sở bệnh viện
theo phân loại mới chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với mục tiêu.
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị bệnh nhân sốt
xuất huyết Dengue nặng ở người lớn (tiêu chuẩn WHO-2009) điều trị
tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương trong 2 năm (2009- 2010).
2. So sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị bệnh nhân sốt
xuất huyết Dengue nặng ở 2 nhóm tử vong và khỏi bệnh.
3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN

1.1 Đại cương.
1.1.1 Vài nét về lịch sử của bệnh và đặc điểm dịch tễ học.
a. Trên thế giới.
Sốt xuất huyết Dengue đã được biết từ cách đây trên ba thế kỷ ở khu vực
khí hậu nhiệt đới, á nhiệt đới và ôn đới. Dịch sốt xuất huyết Dengue đầu tiên
được ghi nhận vào năm 1635 ở Tây Ấn Độ thuộc Pháp, trước đó vào khoảng
những năm 992 sau công nguyên cũng đã có một bệnh tương tự sốt xuất huyết
Dengue được ghi nhận ở Trung Quốc [15], [46], [47], [55]. Nhưng mãi đến
năm 1944 căn nguyên gây sốt xuất huyết Dengue mới được phát hiện đó là vi
rút Dengue. Vụ dịch được khẳng định là sốt xuất huyết Dengue đầu tiên ở
Châu Á là vụ dịch xảy ra tại Phi-líp-pin vào năm 1953-1954. Từ đó nhiều vụ
dịch sốt xuất huyết Dengue xảy ra ở hầu hết các nước Đông Nam Á với tỉ lệ
tử vong cao [45], [56]. Hiện nay vi rút Dengue lưu hành và gây dịch tại trên
100 quốc gia và vùng lãnh thổ chủ yếu ở vùng nhiệt đới như Đông Nam Á,
Tây Thái Bình Dương, Châu Phi, Châu Mỹ, Địa Trung Hải. Nhiều nghiên cứu
đã cho thấy rằng sau khi đi du lịch thì sốt xuất huyết Dengue là nguyên nhân
gây sốt phổ biến thứ 2 trong các bệnh nhiệt đới sau sốt rét [59]. Sốt xuất huyết
Dengue có mặt ở khắp nơi trên thế giới và mỗi vùng trên thế giới phải gánh
chịu gánh nặng bệnh tật do sốt xuất huyết Dengue khác nhau. Châu Á Thái
Bình Dương là khu vực chịu ảnh hưởng của sốt xuất huyết Dengue lớn nhất
[59]. Theo tổ chức y tế thế giới, tại đây có khoảng 1,8 tỷ người sống trong
vùng dịch tễ của sốt xuất huyết Dengue (chiếm 70% tổng số người sống trong
vùng dịch tễ), tập trung nhiều ở vùng Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương
4
và phải gánh chịu 75% gánh nặng bệnh tật của sốt xuất huyết Dengue trên
toàn thế giới hiện nay [58], [59].
b. Tại Việt Nam.
Vụ dịch sốt xuất huyết Dengue đầu tiên xảy ra ở Miền Bắc là vào năm
1958 và được thông báo vào năm 1959. Tại Miền Nam và Nam Trung bộ dịch
sốt xuất huyết Dengue đầu tiên được mô tả vào năm 1960 [16], [17], [18]. Từ

đó đến nay bệnh đã trở thành dịch lưu hành địa phương trong cả nước. Trong
những năm gần đây sự thay đổi môi trường sống, phát triển giao thông, giao
lưu nhiều vùng nên ở nhiều nơi tần số mắc bệnh có xu hướng tăng lên nhất là
ở Miền Trung và Miền Nam nước ta. Bệnh lưu hành rộng rãi ở vùng châu thổ
sông Hồng và sông Cửu Long và dọc theo bờ biển Miền Trung. Bệnh không
chỉ ở các đô thị mà cả ở vùng nông thôn, nơi có muỗi véc tơ truyền bệnh.
Dịch sốt xuất huyết Dengue thông thường 3-5 năm lại xuất hiện nặng. Tuy
nhiên hiện nay thường năm nào cũng có dịch nặng [16], [17], [18]. Miền Bắc
khí hậu bán nhiệt đới nên bệnh hay xảy ra từ tháng 4 đến tháng 11 hàng năm,
những tháng khác ít xảy ra do điều kiện khí hậu lạnh, ít mưa không thích hợp
cho muỗi phát triển. Bệnh xuất hiện vào tháng 6 đến tháng 10 và đỉnh cao là
tháng 7,8,9,10. Về tuổi mắc ở Miền Bắc bệnh lưu hành thấp lên tất cả các lứa
tuổi đều mắc bệnh [17], [18].
1.1.2 Đặc điểm của vi rút gây bệnh.
Các vi rút Dengue thuộc giống Flavivirut và thuộc họ Flaviviridae. Những
vi rút này kích thước nhỏ khoảng 50nm mang một chuỗi ARN. Virion của
chúng gồm một lõi Nucleocapsid hình khối vuông đối xứng nằm trong một vỏ
capsid cấu tạo là Lipoprotein. Gen của vi rút Dengue có chiều dài gần 11.000
cặp base và gồm ba gen có cấu trúc protein mã hoá cho Nucleocapsid hay
protein lõi C, một protein liên quan tới màng M, một protein vỏ E và bảy gen
không có cấu trúc protein NS. Glycoprotein vỏ có liên quan tới hoạt tính
5
ngưng kết hồng cầu và hoạt tính trung hoà của vi rút [2], [53], [56]. Vi rút
Dengue hình thành một hệ phức hợp khác biệt so với các vi rút thuộc giống
Flavivirus khác do đặc điểm kháng nguyên và đặc điểm sinh học. Có 4 typ
huyết thanh DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4, nếu nhiễm một trong 4 typ này
sẽ tạo được miễn dịch suốt đời đối với vi rút có typ huyết thanh đó. Mặc dù cả
4 typ huyết thanh đều tương tự nhau về mặt kháng nguyên, nhưng sự khác
nhau giữa 4 typ này vẫn đủ để tạo ra miễn dịch chéo, khả năng bảo vệ miễn
dịch chéo này chỉ kéo dài một vài tháng sau khi nhiễm 1 trong 4 typ. Cả 4 typ

đều có thể gây ra những vụ dịch sốt xuất huyết Dengue và đều có thể gây tử
vong. Như vậy, khi bệnh nhân mắc sốt xuất huyết Dengue do typ huyết thanh
nào đó thì cơ thể chỉ có miễn dịch chắc chắn với typ huyết thanh đó và không
mắc lại nhưng không có miễn dịch chéo đối với các typ huyết thanh khác.
Tuy nhiên trong mỗi typ huyết thanh lại có sự đa dạng về tính chất gen. Sự
khác nhau về một số gen trong mỗi nhóm huyết thanh làm cho độc tính vi rút
tăng lên hoặc có khả năng gây ra dịch lớn [2], [22], [29], [30], [31], [53], [56].
6
1.1.3 Đặc điểm vector truyền bệnh.
Vi rút Dengue truyền từ người này sang người khác do muỗi Aedes, muỗi
này thuộc phân giống Stegomyia. Aedes aegypti là vector gây dịch quan trọng
nhất, các loài khác như Ae.albopictus, Ae. polynesiensis được xếp vào vector
phụ [6], [12], [26]. Đặc điểm của muỗi này là có nhiều ở thành phố, thị xã,
sống ở trong nhà và ngoài trời ưa đốt người, đốt dai (đốt nhiều lần đến khi
no), bay xa 400m, đậu cao 2m trở xuống. Nhiệt độ thuận lợi cho trứng phát
triển là trên 26
0
C (11-18 ngày), ở nhiệt độ cao hơn: 32-35
0
C chỉ cần 4-7 ngày
[12]. Muỗi Aedes aegypti hoạt động ban ngày, hai thời kỳ hoạt động hút máu
chủ yếu là buổi sáng sớm khi bình minh và vài giờ trước khi trời tối và có thể
hút máu trong buồng có đèn sáng. Muỗi này sống xung quanh khu dân cư,
thường ở khu vực đô thị và chỉ đẻ trứng vào dụng cụ chứa nước do con người
làm ra trong và xung quanh nhà. Trứng tồn tại lâu 6-8 tháng ở điều kiện khô,
khi tiếp xúc với nước thì trứng phát triển thành bọ gậy [12].
7
Hình 1.2: Muỗi Aedes aegypti
1.1.4 Vật chủ.
Vi rút Dengue gây nhiễm cho người và một số loài động vật linh trưởng.

Con người là vật chủ chính của vi rút ở đô thị và đồng thời cũng mang ý
nghĩa dịch tễ học rất quan trọng. Các thống kê trên thế giới cũng như ở Việt
Nam cho thấy phần lớn trẻ em là đối tượng mắc bệnh cũng như tử vong do sốt
xuất huyết Dengue. Tuy nhiên trong những năm gần đây, tỉ lệ người lớn mắc
sốt xuất huyết Dengue đang có chiều hướng gia tăng. Dịch sốt xuất huyết
Dengue xuất hiện ở những nơi tập trung đông dân cư rồi sau đó lan đến các
vùng nông thôn. Trẻ em ở nhà trẻ, trường học bị muỗi Aedes mang vi rút đốt
ban ngày rồi trở về nhà mang vi rút về gia đình, khu phố, xóm làng. Người ta
ước tính cứ 1 trường hợp sốt xuất huyết Dengue có sốc vào bệnh viện thì có
khoảng 200-500 người bị nhiễm vi rút Dengue có triệu chứng lâm sàng hay
không có triệu chứng lâm sàng, nhất là ở những vùng có mật độ muỗi cao.
[29], [30].
8
1.2 Cơ chế bệnh sinh của sốt xuất huyết Dengue.
1.2.1 Cơ chế bệnh sinh của sốt xuất huyết Dengue và sốc Dengue.
Đã có rất nhiều tác giả trên thế giới đi sâu vào nghiên cứu về vi rút học và
cơ chế bệnh sinh của bệnh sốt xuất huyết Dengue và đã đưa ra những điểm cơ
bản định hướng cho việc điều trị đúng đắn [19].
a. Hiện tượng tăng tính thấm thành mạch.
Trong sốt xuất huyết Dengue có hiện tượng tăng tính thấm thành mạch dẫn
tới thoát huyết tương, huyết tương bị thoát vào khoảng gian bào và trong các
khoang màng phổi, khoang màng bụng, màng tinh hoàn Giai đoạn này diễn
ra trong thời gian ngắn 24-48h chủ yếu là thoát albumin. Hiện tượng này
thường xảy ra vào ngày thứ 3 đến ngày thứ 7 của bệnh dẫn tới tình trạng giảm
huyết tương và liên quan đến mức độ nặng nhẹ của bệnh [3], [5]. Do số lượng
hồng cầu không thay đổi nên ta có thể phát hiện hiện tượng này bằng cách đo
hct, hct tăng nhanh. Cơ chế của hiện tượng này là do trong giai đoạn cấp tính
các tế bào nội mạch bị sưng phồng, dãn nở hệ lưới tương bào, ty lạp thể và
làm cho các khe giữa các tế bào nội mô dãn rộng nhưng không bị hoại tử.
Ngoài ra thì trong sốt xuất huyết Dengue còn có hiện tượng tăng các chất

trung gian dãn mạch như histamin… Tăng tính thấm thành mạch còn có thể
gây thiếu oxy máu, hạ Natri máu, PC02 máu hạ thấp do hiện tượng dự trữ
kiềm thấp, pH máu tăng dẫn tới tình trạng kiềm hô hấp, toan chuyển hoá nhẹ.
Tăng tính thấm thành mạch thoát huyết tương ra gian bào và các khoang dẫn
tới hiện tượng cô đặc máu giảm khối lượng tuần hoàn, suy tim sung huyết nếu
không điều trị kịp thời có thể dẫn tới sốc. Như vậy bản chất của sốc trong sốt
xuất huyết Dengue là sốc do giảm thể tích lưu hành. Nhưng khác với sốc
giảm thể tích khác như ỉa chảy là không bị mất nước ra ngoài mà nước ra
khoảng gian bào cho nên khó nhận biết hơn. Và lượng dịch này sẽ được tái
hấp thu lại vào giai đoạn sau [16], [19], [20], [23], [24], [36], [37], [45].
9
b. Rối loạn đông máu.
Giảm tiểu cầu và rối loạn các yếu tố đông máu dẫn tới nhiều kiểu xuất
huyết. Tiểu cầu thường hạ vào ngày thứ 3 của bệnh và trở lại bình thường
trong giai đoạn hồi phục đôi khi còn cao hơn bình thường 20-50% [10], [14],
[40]. Có hai cơ chế làm hạ tiểu cầu là: giảm chức năng tiểu cầu và gia tăng sự
phá huỷ của tiểu cầu trưởng thành. Thời gian bán huỷ của tiểu cầu trung bình
là 72-96 giờ, trong sốt xuất huyết Dengue thời gian bán huỷ của tiểu cầu chỉ
còn khoảng 6,5-65 giờ. Tỉ lệ tiểu cầu tập trung nhiều ở gan hơn ở lách, tiểu
cầu trong bệnh sốt xuất huyết Dengue tăng kết dính, các phức hợp kháng
nguyên kháng thể chịu trách nhiệm phá huỷ tiểu cầu do hiện tượng hoạt hoá
bổ thể. Do đó mức hạ tiểu cầu có thể không tương xứng với mức độ nặng của
bệnh (giảm chức năng tiểu cầu). Nồng độ C3 và C5 giảm, chủ yếu giảm C3a
và C5a, đồng thời tăng histamin như là một chất trung gian gây tăng tính thấm
thành mạch và sốc [25]. Người ta còn nhận thấy các phức hợp miễn dịch liên
quan đến mức độ nặng nhẹ của bệnh, hiện tượng lắng đọng IgG, IgM hay C3
ở đa số tiểu cầu thận. Thấy mối liên quan tần xuất, nồng độ phức hợp miễn
dịch trong giai đoạn sốc hay giai đoạn hạ sốt với mức độ nặng của bệnh phù
hợp với giả thuyết tăng cường miễn dịch. Trong sốt xuất huyết Dengue các
yếu tố đông máu bị rối loạn, thời gian Prothrombin kéo dài, nồng độ

fibrinogen huyết thanh giảm, giảm các yếu tố đông máu II, V, X tăng nồng độ
enzym của gan, tất cả các yếu tố trên đều liên quan đến đông máu nội quản rải
rác trong sốt xuất huyết Dengue [41], [42]. Mức độ nặng nhẹ của bệnh liên
quan đến sự nhân lên của vi rút trong các đại thực bào diễn ra mạnh hơn nhờ
các kháng thể khác typ từ lần nhiễm vi rút Dengue trước đó. Tuy nhiên hiện
nay đã có bằng chứng về sự tham gia các yếu tố vi rút và sự đáp ứng miễn
dịch qua trung gian tế bào trong quá trình sinh bệnh học của sốt xuất huyết
Dengue. Trong sốc do sốt xuất huyết Dengue có hiện tượng rối loạn đông
10
máu và cơ thể có thể điều chỉnh được nhưng nếu sốc kéo dài sẽ gây rối loạn
đông máu nặng nề dẫn tới rối loạn đông máu nội quản rải rác hậu quả là chảy
máu nặng và điều trị rất khó khăn [18], [20], [28], [40], [60].
Hai hiện tượng trên có mối liên quan chặt chẽ với nhau, hiện tượng thứ
nhất tạo điều kiện cho hiện tượng thứ hai phát triển và ngược lại tạo nên một
vòng xoắn bệnh lý liên hoàn. Song các tác giả cũng nhận thấy hai hiện tượng
trên có thể không đi đôi với nhau, nhiều trường hợp có sốc mà không có xuất
huyết và ngược lại nhiều trường hợp xuất huyết nặng ở nội tạng như não,
phổi… gây tử vong mà không có sốc [1], [19], [26], [27].
1.2.2. Một số giả thuyết giải thích cơ chế bệnh sinh của sốt xuất huyết Dengue.
Chúng ta đã biết sốt xuất huyết Dengue là do bị nhiễm bất cứ typ nào
trong 4 typ huyết thanh gây nên. Nhưng chúng ta chưa biết vì sao khi vi rút
vào cơ thể người thì ở cá thể này biểu hiện lâm sàng nhẹ còn ở cá thể khác
biểu hiện lâm sàng lại ồ ạt đôi khi rất nặng và tử vong. Ngày nay những tiến
bộ của y học và khoa học đã đưa ra những giả thuyết đáng tin cậy và hợp lý.
- Giả thuyết thứ nhất: cho rằng bệnh sốt xuất huyết Dengue là do cơ thể
bị nhiễm đồng thời 2 typ huyết thanh khác nhau của vi rút Dengue. Giả thuyết
này do William Hamon nêu lên dựa trên sự nhận thấy hầu hết trẻ bị sốt xuất
huyết Dengue trong thời kì bình phục có hiệu giá kháng thể cao trong huyết
thanh. William Hamon cho rằng có thể đó là do kết quả của sự phối hợp 2 typ
huyết thanh của vi rút gây nên thường thấy ở vùng dịch lưu hành thường

xuyên có 4 typ của vi rút Dengue. Tuy nhiên người ta chưa phân lập được 2
typ huyết thanh của vi rút ở cùng một mẫu huyết tương vì thế chưa có bằng
chứng nhiễm đồng thời 2 typ gây bệnh sốt xuất huyết Dengue. Do đó giả
thuyết này ít được thừa nhận [28], [33].
- Giả thuyết thứ hai: cho rằng nguyên nhân của sốt xuất huyết Dengue là
do những chủng vi rút có độc lực cao. Giả thuyết này do Leon Rosen dựa vào
11
sự nhận thấy một số chủng vi rút xuất hiện tính chất độc lực cao, một số dịch
do typ 2 gây nên có tỉ lệ bệnh nặng và tử vong cao. Nhưng những thông tin về
dịch tễ ở một số nước các ca bệnh nặng không phải chỉ riêng ở typ 2 mà các
typ còn lại đều có thể gây bệnh nặng. Vì thế thuyết này chưa giải thích được
đầy đủ [12], [34], [38], [39].
- Giả thuyết thứ ba: Thuyết tăng cường miễn dịch của Halstead. Lý
thuyết tái nhiễm đã giải thích được hiện tượng “kháng thể tăng cường nhiễm
trùng” như đã nêu ở trên. Thông thường nếu bị nhiễm theo trình tự vi rút
Dengue lần một là DEN-1 và lần hai là DEN-2 hoặc lần một là DEN-3 lần hai
là DEN-2, hoặc lần một là DEN-4 lần hai là DEN-2 thì dễ xuất hiện hiện
tượng “kháng thể tăng cường nhiễm trùng”. Quan sát ở Thái Lan thấy trẻ em
ở Thái Lan có hiệu giá kháng thể rất cao. Đó là kết quả của đáp ứng nhớ lại
do bị tái nhiễm với một typ huyết thanh khác của vi rút Dengue. Halstead
nhận thấy hầu hết trẻ em đó bị nhiễm Dengue ở lần thứ hai chứ không phải ở
lần thứ nhất hay thứ ba, bốn. Nhiễm trùng ở lần thứ ba, bốn rất hiếm gặp vì
sau nhiễm trùng lần thứ hai đã để lại kháng thể rất cao và kéo dài đủ để bảo
vệ. Trẻ mắc sốt xuất huyết Dengue là những trẻ có kháng thể thấp. Đó không
phải là những đứa trẻ lớn vì thường chúng sống nhiều năm trong vùng dịch tễ
lưu hành cao nên chúng đã nhiễm nhiều lần và đã có kháng thể cao và kéo dài
đủ để bảo vệ, cũng không phải những đứa trẻ sơ sinh vì ở đó chúng đều có
kháng thể IgG cao chống Dengue từ mẹ truyền cho. Như vậy trẻ mắc sốt xuất
huyết Dengue tương ứng với lứa tuổi ở trong vùng dịch lưu hành là những trẻ
có kháng thể chống Dengue ở mức thấp hoặc kháng thể do mẹ truyền sang

nhưng đã giảm hay do kháng thể cơ thể bị nhiễm lần đầu nhưng đã giảm sau
đó bị nhiễm lần hai [16], [43], [44], [45], [57].
1.3 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của sốt xuất huyết Dengue.
1.3.1 Các giai đoạn lâm sàng.
12
Sốt xuất huyết Dengue là một bệnh tiến triển nhanh và mang tính toàn
thân, có biểu hiện lâm sàng ở các mức độ khác nhau: thể nặng và thể không
nặng [59]. Sau thời kỳ ủ bệnh (4-6 ngày) người bệnh thường khởi phát đột
ngột và bao gồm 3 giai đoạn: giai đoạn sốt, giai đoạn nguy hiểm và giai đoạn
lui bệnh [59]. Do đó điều quan trọng nhất là phải nhận biết được các biểu hiện
lâm sàng trong từng giai đoạn khác nhau để chẩn đoán được chính xác từng
trường hợp cụ thể. Việc nhận định chính xác về mặt lâm sàng không chỉ làm
giảm các trường hợp nằm viện không cần thiết mà còn cứu sống nhiều bệnh
nhân [59].
Hình 1.3: Các giai đoạn của sốt xuất huyết Dengue (WHO- 2009).(Trích từ 59)
a. Giai đoạn sốt.
13
Trong trường hợp điển hình người bệnh đột ngột sốt cao. Giai đoạn sốt cấp
tính kéo dài 2-7 ngày và thường kèm với các dấu hiệu như mặt đỏ, ban trên
da, đau mỏi toàn thân, đau cơ, đau khớp, đau đầu, một số bệnh nhân có thể
chảy nước mũi, nhiễm trùng hầu họng và viêm kết mạc. Chán ăn, buồn nôn và
nôn khá thường gặp [59].
Trong giai đoạn này rất khó có thể phân biệt tình trạng sốt này có phải sốt
xuất huyết Dengue hay không, nghiệm pháp dây thắt dương tính ở giai đoạn
này làm tăng chẩn đoán có thể sốt xuất huyết Dengue. Trong thực tế lâm sàng
cũng không thể nhận ra được là sốt xuất huyết Dengue có thể diễn biến nặng
hay không ở giai đoạn này. Vì vậy việc theo dõi phát hiện các dấu hiệu cảnh
báo sớm là rất quan trọng để nhận ra giai đoạn nguy hiểm. Biểu hiện xuất
huyết mức độ trung bình như những chấm xuất huyết dưới da và chảy máu niêm
mạc (chảy máu mũi, chân răng) có thể xảy ra, chảy máu âm đạo (ở phụ nữ hay

các em gái) và xuất huyết tiêu hoá có thể xảy ra ở giai đoạn này nhưng không
phải là phổ biến. Gan thường to ra và mềm sau vài ngày sốt. Dấu hiệu sớm nhất
trong xét nghiệm công thức máu là sự giảm tổng số tế bào bạch cầu, đây là bằng
chứng có giá trị báo hiệu nguy cơ cao bị sốt xuất huyết Dengue [59].
b. Giai đoạn nguy hiểm.
Giai đoạn này xảy ra khi nhiệt độ hạ, khi nhiệt độ giảm xuống còn 37.5
0
C
hay 38
0
C hoặc thấp hơn mức này và thường xảy ra ở các ngày thứ 3-7 của
bệnh. Sự tăng tính thấm thành mạch song song với tăng hct có thể xảy ra, đó
là bắt đầu của giai đoạn nguy hiểm [59]. Thời gian thoát huyết tương có ý
nghĩa lâm sàng thường kéo dài 24-48h [3], [5], [59]. Sau khi bạch cầu giảm số
lượng tiểu cầu bắt đầu giảm nhanh và thường xảy ra trước hiện tượng thoát
huyết tương. Tràn dịch màng phổi và cổ chướng có thể xảy ra phụ thuộc vào
mức độ thoát dịch và thể tích dịch truyền. Chụp X quang và siêu âm ổ bụng là
14
hữu ích cho chẩn đoán. Mức độ tăng của hct thường tương đương với mức độ
thoát dịch [59].
Sốc xảy ra khi có sự thoát dịch nhiều và nó thường có dấu hiệu cảnh báo,
nhiệt độ cơ thể có thể thấp hơn bình thường. Trong thời gian xảy ra sốc các cơ
quan trong cơ thể có thể bị tổn thương dẫn tới suy các tạng, chuyển hoá yếm
khí và vi tắc mạch. Đó là lý do dẫn tới chảy máu nặng và gây giảm hct trong
sốc nặng. Thay vì giảm bạch cầu trong suốt giai đoạn này thì bạch cầu trong
máu có thể tăng do hiện tượng mất máu nặng. Các tạng có thể suy nặng như
suy gan nặng, viêm não, viêm cơ tim. Chảy máu nặng có thể kèm hoặc không
kèm với thoát huyết tương và sốc [59].
Một số trường hợp sau khi hạ nhiệt độ không có biểu hiện sốt xuất huyết
Dengue nặng, một số bệnh nhân diễn biến đến giai đoạn nguy hiểm với thoát

dịch mà không hạ nhiệt độ, ở những bệnh nhân này thì sự thay đổi tổng số tế
bào máu có thể được sử dụng để dự báo bệnh nhân có thể chuyển sang giai
đoạn nguy hiểm và thoát dịch. Trong một số trường hợp bệnh nhân có các dấu
hiệu cảnh báo sớm, những trường hợp đó gọi là sốt xuất huyết Dengue có dấu
hiệu cảnh báo nặng. Những trường hợp này cần phải được xử trí sớm bằng bù
dịch có thể bệnh nhân không tiến triển đến nặng, một số vẫn tiến triển đến
nặng [59].
c. Giai đoạn hồi phục.
Nếu người bệnh được điều trị tốt trong giai đoạn nguy hiểm sau 24-48h thì
bệnh nhân sẽ chuyển sang giai đoạn hồi phục, dịch được hấp thu dần vào lòng
mạch trong vòng 48-72h. Toàn trạng tốt lên, bệnh nhân thèm ăn, các triệu
chứng tiêu hoá giảm xuống, huyết động ổn định và tiểu được, một số bệnh
nhân có thể ngứa toàn thân [59]. Trong giai đoạn này một số bệnh nhân có
nhịp tim chậm và có một số thay đổi trên điện tâm đồ [11], [59]. Hct giảm
xuống do hiện tượng tái hấp thu dịch, các tế bào bạch cầu thường bắt đầu tăng
15
lên sớm khi bệnh nhân giảm sốt nhưng tiểu cầu thường tăng lên muộn hơn.
Phù phổi cấp, suy tim xung huyết do quá tải dịch có thể xảy ra ở giai đoạn
này do hiện tượng tái hấp thu dịch và tiếp tục truyền dịch [3], [5], [59].
1.3.2 Sốt xuất huyết Dengue nặng [59].
Sốt xuất huyết Dengue nặng được định nghĩa khi có ít nhất 1 trong các
biểu hiện sau [59]:
- Thoát dịch nhiều dẫn tới
+ Sốc Dengue .
+ Thoát dịch nhiều dẫn tới khó thở (suy hô hấp).
- Chảy máu nhiều : được đánh giá trên lâm sàng.
- Suy tạng nặng.
+ Gan: AST hoặc ALT ≥1000 U/L.
+ Thần kinh trung ương: Rối loạn ý thức.
+ Suy tim và các cơ quan khác.

Trong sốt xuất huyết Dengue nặng có quá trình tăng tính thấm thành mạch,
giảm thể tích máu nặng và hậu quả là sốc. Nó thường xảy ra khi nhiệt độ hạ
thường vào ngày thứ 4-5 của bệnh (từ ngày thứ 3-7) và thường được báo
trước bằng dấu hiệu cảnh báo. Trong giai đoạn đầu của sốc có hiện tượng bù
trừ để duy trì một huyết áp tâm thu, mạch nhanh và co mạch cũng như giảm
tưới máu ngoại biên, kết quả là da lạnh ẩm và giảm thời gian phục hồi mao
mạch. Nước tiểu giảm và huyết áp tâm trương tăng lên, mạch nhanh nhỏ và
sức đề kháng mạch máu tăng lên. Người bệnh bị sốc Dengue thường vẫn tỉnh táo
và người thầy thuốc thiếu kinh nghiệm có thể bỏ qua khi thấy huyết áp tâm thu
của bệnh nhân bình thường và đánh giá sai tình trạng nguy hiểm của bệnh nhân.
Cuối cùng có sự mất bù và huyết áp tụt, sự tụt huyết áp kéo dài và sự giảm oxy
máu có thể dẫn tới suy đa tạng và tình trạng lâm sàng nặng rất khó hồi phục.
Người bệnh được coi là sốc khi huyết áp hiệu số nhỏ hơn 20mmHg ở trẻ em
16
hoặc có dấu hiệu giảm tưới máu ngoại biên ( như da lạnh, mạch nhanh, thời gian
hồi phục mao mạch kéo dài…). Ở người lớn huyết áp hiệu số nhỏ hơn 20mmHg
có thể dẫn tới tình trạng sốc nặng hơn. Huyết áp tụt kết hợp với sốc kéo dài và
thường phức tạp hơn do tình trạng chảy máu nặng [59].
Bệnh nhân bị sốt xuất huyết Dengue nặng thường kèm với rối loạn đông
máu nhưng rối loạn đông máu này thường không đủ gây ra chảy máu nặng.
Khi chảy máu nặng xảy ra nó thường luôn đi sau tình trạng sốc kéo dài, kết
hợp với vi tắc mạch toan hoá máu và có thể dẫn tới suy đa tạng và đông máu
nội quản rải rác. Chảy máu ồ ạt cũng có thể xảy ra mà không kèm với sốc kéo
dài như khi dùng aspirin, ibupropen hoặc corticoit [59].
Các biểu hiện không thường gặp bao gồm suy gan cấp và viêm não có thể
xảy ra thậm chí khi không có thoát dịch nặng hoặc sốc. Bệnh cơ tim và viêm
não cũng được báo cáo ở một số trường hợp. Tuy nhiên hầu hết bệnh nhân bị
sốt xuất huyết Dengue tử vong thường là có sốc thực sự, thoát dịch nhiều và
kéo dài [50], [51], [52], [59].
Sốt xuất huyết Dengue nặng nên được xem xét nếu người bệnh đến từ

vùng dịch tễ có sốt 2-7 ngày và có bất kì dấu hiệu nào sau đây [59]:
- Có bằng chứng thoát huyết tương như:
+ Hematocrit cao hay tăng nhanh.
+ Tràn dịch màng phổi hoặc màng bụng.
+ Rối loạn tuần hoàn máu hoặc sốc.
- Chảy máu nặng.
- Có sự thay đổi ý thức: li bì, kích thích, hôn mê …
- Có dấu hiệu tiêu hoá nặng: như nôn liên tục, đau bụng dữ dội, vàng da…
- Có suy các tạng nặng: suy gan cấp, viêm não hoặc màng não, bệnh cơ tim.
17
1.3.3 Xét nghiệm.
1.3.3.1 Các xét nghiệm cơ bản:
- Tiểu cầu: số lượng tiểu cầu giảm, thường từ ngày thứ 2 của bệnh,
thường thì tiểu cầu giảm dưới 100G/l [4], [5], [6].
- Hct: hct tăng do hiện tượng cô đặc máu [3], [4], [5], [14].
- Bạch cầu: số lượng bạch cầu thường hạ và hạ sớm hơn so với tiểu cầu,
tăng bạch cầu lympho không điển hình là dấu hiệu hay gặp, hạ bạch cầu đa
nhân trung tính. Nếu bệnh nhân mất máu nhiều hay bội nhiễm có thể tăng
bạch cầu [3], [59].
- Các xét nghiệm khác:
+ Transaminase: transaminase huyết tương tăng trong những trường hợp
nặng. Đây cũng là một tiêu chuẩn để phân loại sốt xuất huyết Dengue
nặng [3], [59].
+ Khí máu: toan chuyển hoá trong sốc kéo dài, pH giảm [3].
+ Đông máu: rối loạn các yếu tố đông máu [3], [59].
+ Protein, Natri máu: giảm protein, Natri máu do thoát dịch [39]
1.3.3.2 Các xét nghiệm chẩn đoán bệnh.
Các kĩ thuật chẩn đoán để khẳng định nhiễm vi rút Dengue bao gồm các
xét nghiệm xác định sự có mặt của vi rút Dengue, của acid nucleic của vi rút,
kháng nguyên, kháng thể hoặc sự kết hợp của các kĩ thuật này. Khi cơ thể bị

nhiễm Dengue và có biểu hiện lâm sàng thì vi rút có thể tiếp tục tồn tại trong
huyết tương, các tế bào máu hay các cơ quan khác 4-5 ngày. Vì vậy ở giai
đoạn đầu của bệnh cần làm xét nghiệm vi rút để chẩn đoán, đến giai đoạn sau
là xét nghiệm kháng thể [3], [59].
18
a. Phương pháp phát hiện trực tiếp.
- Phân lập vi rút:
Bệnh phẩm được lấy trong thời kì vi rút trong máu (thường trước ngày thứ
5 của bệnh) là huyết thanh, huyết tương và các tế bào đơn nhân trong máu
ngoại vi, từ các mô giải phẫu bệnh như gan, phổi, hạch lympho, tuyến ức, tuỷ
xương. Bởi vì vi rút Dengue không bền với nhiệt nên muốn bảo quản tới 24h
mẫu phải được giữ ở 4
0
C đến 8
0
C. Để bảo quản lâu hơn mẫu phải giữ ở -70
0
C
trong tủ âm sâu hoặc giữ trong bình nitơ lỏng. Cần 1-2 tuần và chỉ có thể cho
kết quả tốt nếu mẫu được vận chuyển hợp lý và được bảo quản tốt để đảm bảo
khả năng sống của vi rút. Khi không có sẵn các phương pháp khác, các bệnh
phẩm lâm sàng có thể cũng được tiêm vào não chuột đang bú hoặc cấy trong
lồng ngực muỗi [3], [31], [49], [59].
- Phát hiện axit nucleic
ARN của vi rút Dengue không bền với nhiệt nên bệnh phẩm để tìm axit
nucleic cũng phải được xử trí và bảo quản giống như kĩ thuật phân lập vi rút.
+ Kĩ thuật RT-PCR: từ những năm 1990, một số kĩ thuật nhân chuỗi men
polymerase-transcriptase (RT-PCR) đã được phát triển. Các kĩ thuật này có
độ nhạy cao hơn so với phân lập vi rút, thời gian cho kết quả nhanh hơn
nhiều.

+ Kĩ thuật real-time RT-PCR: real-time RT-PCR là hệ thống xét nghiệm một
bước dùng để định lượng ARN vi rút, sử dụng cặp mồi và mẫu dò đặc hiệu
cho từng serotype Dengue.
+ Kĩ thuật khuếch đại đẳng nhiệt (NASBA). NASBA (khuếch đại dựa trên
trình tự axit nucleic) là kĩ thuật khuếch đại ARN đặc hiệu đẳng nhiệt mà
không yêu cầu thiết bị luôn nhiệt. Giai đoạn ban đầu là sao chép ngược ARN
thành phân tử AND để làm khuân mẫu để sao chép ARN [3], [31], [59].
19
- Phát hiện kháng nguyên: Thử nghiệm kháng nguyên Dengue NS1.
+ Giá trị lâm sàng: Dễ tiến hành, nhanh và đặc hiệu để xác định giai
đoạn cấp ở thời gian sớm (1-2 ngày sau khởi bệnh). Kháng nguyên NS1 là một
protein không cấu trúc xuất hiện trong nhiễm Dengue cấp mà các kháng thể cổ
điển hầu như không phát hiện được. Kháng nguyên NS1 được tìm thấy ở máu
ngoại vi từ ngày thứ nhất đến ngày thứ chín của bệnh. NS1 của vi rút Dengue
trong huyết thanh hoặc huyết tương của bệnh nhân nhiễm Dengue cấp.
+ Bệnh phẩm: Huyết thanh (được chống đông bằng EDTA, Heparin
hoặc Citrate) hoặc huyết tương bệnh nhân.
+ Hạn chế: Đây là thử nghiệm định tính, không chỉ định để định lượng
kháng nguyên. Bệnh phẩm từ phụ nữ có thai hoặc những bệnh nhân có yếu tố
dạng thấp hoặc có kháng thể kháng nhân thì có thể cho dương tính giả [3], [5].
b. Các xét nghiệm huyết hanh học chẩn đoán:
- Phản ứng MAC- ELISA: nhằm phát hiện kháng thể IgM kháng vi
rút Dengue có lợi cho việc giám sát dịch tễ vì những người có kháng thể đặc
hiệu chứng tỏ đang bị nhiễm Dengue hoặc mới nhiễm Dengue trong vòng hai
tháng. Xác định IgM kháng Dengue cũng có lợi phát hiện bệnh trong những
trường hợp tản phát hay bệnh nặng có nguy cơ tử vong [3], [5], [22], [30],
[31], [47]. Nguyên lý kĩ thuật ELISA dựa trên cơ sở liên kết đồng hoá trị của
phức hợp enzym và kháng thể mà trong mối liên kết này sự xúc tác và các
hoạt tính miễn dịch luôn được duy trì. Kháng thể sẽ gắn với kháng nguyên
được trình diện và phức hợp liên kết này được đo bởi sự di chuyển màu của

cơ chất. Các enzym thường được sử dụng trong kĩ thuật ELISA bao gồm:
alkalin photphatase, peroxydase, beta galactosidase… đều là các chất vững
bền. Có nhiều phương pháp kĩ thuật khác nhau để phát hiện kháng nguyên
hoặc kháng thể. Kháng nguyên được hấp thụ vào bản chất dẻo và nó sẽ kết
hợp với kháng thể trong mẫu thử, liên hợp kháng thể đặc hiệu gắn enzym
20
thường là kháng thể (Ig) người sẽ kết hợp với kháng thể có trong mẫu thử.
Sau khi tiến hành phản ứng có thể đọc kết quả bằng mắt thường hoặc máy đọc
ELISA, so sánh các mẫu huyết thanh xét nghiệm với các chứng dương tính,
nếu các lỗ huyết thanh xét nghiệm có màu như chứng dương tính là huyết
thanh dương hoặc so sánh các số ghi được bằng máy. Kháng thể IgM kháng
Dengue được tạo ra trong giai đoạn cấp. Ngày lấy máu xét nghiệm phát hiện
kháng thể Dengue typ IgM sử dụng kĩ thuật ELISA tốt nhất từ ngày thứ 5-8
sau khi xuất hiện cơn sốt đầu tiên. Nếu kết quả IgM dương tính trong huyết
thanh bệnh nhân tức là bệnh nhân đang bị nhiễm vi rút Dengue cấp tính hoặc
bệnh vừa mới xảy ra. Khác với các chất đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ, kĩ
thuật ELISA chỉ đòi hỏi các trang thiết bị và hoá chất đơn giản, không đắt tiền
có thể áp dụng đuợc trong mọi điều kiện tối thiểu [22], [49].
- Tỉ lệ IgM/IgG: tỉ lệ IgM/IgG đặc hiệu với protein E/M vi rút Dengue
có thể được dùng để phân biệt nhiễm Dengue tiên phát với thứ phát. Tỉ lệ OD
IgM/IgG lớn hơn 1,2 (sử dụng huyết thanh bệnh nhân với độ pha loãng 1/100)
hoặc 1,4 (sử dụng huyết thanh pha loãng 1/20). Nhiễm Dengue được xác định
là thứ phát nếu tỉ lệ này nhỏ hơn 1,2 hoặc 1,4 [59].
- Phản ứng ức chế ngưng kết hồng cầu: vi rút Dengue có khả năng
gây ngưng kết hồng cầu ngỗng trong những điều kiện pH nhất định. Trên cơ
sở đó phản ứng ngưng kết hồng cầu được xây dựng để phát hiện và chuẩn độ
vi rút trong hỗn dịch có chứa vi rút Dengue.
- Các phản ứng khác như phản ứng trung hoà, phản ứng cố định bổ
thể… các phản ứng này phức tạp và tốn kém nên ít được sử dụng.
21

1.4 Chẩn đoán sốt xuất huyết Dengue và phân loại mức độ nặng theo
WHO- 2009 [59].
1.4.1 Chẩn đoán sốt xuất huyết Dengue và các dấu hiệu cảnh báo.
a. Chẩn đoán sốt xuất huyết Dengue.
Dựa vào dịch tễ, triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm:
Dịch tễ:
- Đang sống hay mới đến vùng dịch tễ sốt xuất huyết Dengue.
Lâm sàng:
- Sốt và 2 trong số các tiêu chuẩn sau.
+ Buồn nôn, nôn.
+ Phát ban.
+ Đau mỏi người.
+ Dấu hiệu dây thắt dương tính.
+ Giảm bạch cầu.
+ Có dấu hiệu cảnh báo.
Xét nghiệm có bằng chứng nhiễm vi rút Dengue.
b. Các dấu hiệu cảnh báo sốt xuất huyết Dengue có thể diễn biến
nặng.
- Đau bụng hoặc tăng cảm giác đau.
- Nôn liên tục.
- Bằng chứng lâm sàng của thoát dịch.
- Chảy máu niêm mạc.
- Li bì hay kích thích.
- Gan to >2cm.
- XN: hct tăng cao kết hợp với số lượng tiểu cầu giảm nhanh.
1.4.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán sốt xuất huyết Dengue nặng.
- Thoát dịch nhiều dẫn tới
22
+ Sốc Dengue.
+ Thoát dịch nhiều dẫn tới khó thở.

- Chảy máu nhiều : được đánh giá trên lâm sàng.
- Suy tạng nặng.
+ Gan: AST hoặc ALT ≥1000 U/L.
+ Thần kinh trung ương: Rối loạn ý thức.
+ Suy tim và các cơ quan khác.
1.5. Điều trị sốt xuất huyết Dengue nặng.
Điểm cơ bản của điều trị sốt xuất huyết Dengue là theo dõi để phát hiện
sớm những trường hợp sốt xuất huyết Dengue nặng. Nếu được phát hiện sớm
và điều trị sớm sẽ giảm đáng kể tỉ lệ tử vong [19].
1.5.1 Phân loại ca bệnh Dengue
23
Hình 1.4: Phân loại ca bệnh sốt xuất huyết Dengue(WHO-2009) (Trích từ 59).
1.5.2 Điều trị sốt xuất huyết Dengue nặng
a. Điều trị sốc Dengue
Điều trị theo phác đồ
- Sốc còn bù.
- Sốc tụt huyết áp
24
Hình 1.5: Xử trí khi sốc Dengue còn bù (Trích từ 59).
25
Hình 1.6: Xử trí sốc Dengue mất bù (Trích từ 59).
b. Sốc kéo dài [3], [13], [54].
- Định nghĩa sốc kéo dài: là tình trạng sốc không đáp ứng với bù dịch khi
+ Lượng dịch đã truyền ≥ 60 ml/kg, VÀ
+ Thời gian sốc ≥ 6 giờ
- Xử trí sốc kéo dài
+ Hướng dẫn cho người nhà bệnh nhân những dấu hiệu dự báo sốc để họ
biết và sớm đưa người thân đến bệnh viện.
+ Đo hct và đếm tiểu cầu hàng ngày
+ Đảm bảo tốc độ truyền dịch theo sơ đồ

+ Sử dụng dịch keo đúng lúc