ĐIỀU TRỊ ĐỐI VỚI NHỮNG BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C KHÔNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁI PHÁT docx

ĐIỀU TRỊ ĐỐI VỚI NHỮNG BỆNH NHÂN VIÊM GAN
SIÊU VI C KHÔNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁI PHÁT

Đã có những tiến bộ rất lớn trong việc hiểu biết diễn tiến tự nhiên của viêm gan
virus C từ khi phát hiện cấu trúc siêu vi, đặc biệt là những tiến bộ về điều trị
trong hai thập niên gần đây. Nhưng gần 50% bệnh nhân không đáp ứng điều trị
hoặc tái phát sau điều trị mà chúng ta cần phải nghiên cứu điều trị cho họ. Những
lý do không đáp ứng của họ một phần có liên quan đến giai đoạn bệnh gan của họ.
Do viêm gan virus C là một yếu tố lây nhiễm, nên tiêu chuẩn ưu tiên đầu tiên của
chúng tôi hướng tới là diệt tận gốc nó. Tuy nhiên một số trường hơp chúng ta có
thể giới hạn quá trình tiến triển xơ hóa trong khả năng có thể. Nhiều yếu tố ảnh
hưởng đến điều trị chẳng hạn chúng ta không thể thật sự tiên đoán được viễn cảnh
tương lai qua trình tiến triển xơ hóa. Nó sẽ phát triển nhanh như thế nào? Quá
trình diễn tiến xơ hóa của gan so sánh với sự tiến triển của những tình trạng bệnh
khác ảnh hưởng đến cuộc sống như đái tháo đường, bệnh mạch vành, hay suy thận
thì như thế nào?
Một vài thông tin mới liên quan đến việc điều trị đã được trình bày trong 3 đến 4
năm qua từ khi những nghiên cứu lâm sàng của peginterferon được công bố.
Trong bài này, sẽ thể hiện lại sự hiểu biết hiện nay của chúng tôi về những lý do
đối với người không đáp ứng và những phương pháp mới để điều trị một cách
thành công cho bệnh nhân. Kế đến, chúng tôi sẽ khảo sát việc dùng interferon như
là một điều trị duy trì khi việc diệt trừ virus hoàn toàn có trở ngại. Cuối cùng,
chúng tôi sẽ lược sơ qua những thuốc mới xung quanh vấn đề này và những
phương pháp mới có khả năng để chinh phục con virus khó trị và thường gặp này.
I. Nhìn tổng quát những bệnh nhân không đáp ứng:
Ở một bệnh nhân đã điều trị, những nguyên nhân cho việc không đáp ứng thì
thường nhiều. Chúng tôi đã phân những yếu tố này thành 4 nhóm: những yếu tố
liên quan đến virus, những yếu tố liên quan đến ký chủ, những yếu tố liên quan
đến điều trị, và những vấn đề về di truyền .
1.Yếu tố liên quan đến virus
Tự bản thân virus viêm gan C tồn tại trong ký chủ là do khả năng của virus làm sai

lệch đáp ứng miễn dịch của ký chủ trong nhiều cách khác nhau. Virus có thể bất
hoạt đáp ứng của ký chủ đối với interferon hay nó có thể đột biến nhanh hơn hệ
thống miễn dịch của ký chủ có thể phát hiện. Do cấu trúc là RNA nên rất dễ thay
đổi và HCV được chia thành 6 genotype chính . Những đột biến ở những vùng
hay thay đổi được coi là một lý do cho sự tồn tại của HCV bằng cách lẩn tránh
được đáp ứng miễn dịch trung hòa của ký chủ. Protein vỏ 1 (E1) và 2 (E2) thay
đổi một cách nhanh chóng, vì thế cho phép thoát khỏi những tế bào độc T và
những đáp ứng kháng nguyên.
Nhiều bằng chứng cho thấy rằng có những protein khác của virus cũng tham gia
trong việc lẩn tránh hệ miễn dịch của ký chủ và cho phép HCV tồn tại. Protein lõi
của virus có thể can thiệp vào tín hiệu cytokine và hoạt hóa những tế bào đang
hiện diện mang tính kháng nguyên. Protein E2 cho thấy có khả năng ức chế hoạt
động kinase của protein kinase R (PKR), do đó ngăn chặn được hiệu quả ức chế
đối với việc tổng hợp protein và phát triển tế bào. Một protein khác, không cấu
trúc 3/4A (NS3/4A), ức chế yếu tố điều hòa interferon và ngăn cản việc sản xuất
interferon được kích thích bởi những tế bào bị nhiễm bệnh. Các nghiên cứu này
cũng đã chứng minh các protein HCV đã ức chế việc đáp ứng của ký chủ đối với
việc lây nhiễm. Những đột biến ở những vùng xác định của những gen khiến cho
virus lẩn tránh được đáp ứng miễn dịch, do đó khiến chúng nhạy cảm hơn đối với
những interferon type 1.
Vùng NS5A của HCV can thiệp vào đáp ứng bên trong của ký chủ và chống lại
những hoạt động của interferon bằng cách ức chế hoạt động PKR. Gale và các
cộng sự đã tìm ra bằng chứng rõ ràng rằng protein NS5A của HCV ảnh hưởng qua
lại với interferon và ức chế interferon – liên quan đến những chức năng của PKR.]
Họ thấy rằng sự nhạy cảm của interferon- vùng được xác định (ISDR) của NS5A
thì liên quan đến ảnh hưởng qua lại với PKR in vivo. Vì thế, protein NS5A thể
hiện việc gia tăng sao chép của virus bằng cách cản trở đáp ứng miễn dịch của ký
chủ đối với việc lây nhiễm virus. Do đó, những đột biến bên trong protein NS5A
có thể là nguyên nhân cho việc giảm sao chép virus. Sau đó, Gale và các cộng sự
đã cho thấy rằng ISDR cũng liên quan những không đủ khả năng cho những ảnh

hưởng qua lại PKR.
Những chuỗi chuyên biệt với NS5A thì có liên quan đến sự tồn tại virus và thiếu
sự đáp ứng của interferon. Enomoto và các cộng sự đã so sánh trước điều trị
những chuỗi interferon đáp ứng và những chuỗi interferon không đáp ứng ở những
bệnh nhân genotype 1b. Ở những bệnh nhân có đáp ứng virus bền vững (SVR) có
những đột biến ở một nửa carboxila của vùng NS5A trước điều trị, vùng tương
đương với chuỗi amino acid 2209- 2248 bên trong ISDR. Những nghiên cứu theo
sau ở những những thành phố phía tây đã không xác định sự liên quan như thế.
Tuy nhiên, nhiều phân tích sau đó gần đây hơn đã cho thấy một sự liên quan giữa
số lượng những đột biến ISDR và sự đáp ứng của interferon. Thông tin này đã
không được công nhận có giá trị lâm sàng ở Mỹ, nhưng những nghiên cứu sau này
nên được thực hiện để xác định những mẫu ISDR khác nhau có hay không liên hệ
đến việc đáp ứng hay không đáp ứng, đặc biệt ở những bệnh nhân genotype 1.
Sự liên hệ giữa việc đáp ứng virus và genotype của virus đã được xác định một
cách rõ ràng dựa vào những khác nhau đã được quan sát ở những thử nghiệm lâm
sàng giữa những tỉ lệ đáp ứng ở những bệnh nhân genotype 1 và không phải
genotype 1, mà chủ yếu là genotype 2 và genotype 3. Có những khác biệt trong
đáp ứng khác được thấy ở trong genotype 1 mà có thể do sự sắp xếp chi tiết hơn
của phần còn lại của bộ gen mà ta có thể quan sát dược.
2.Những yếu tố liên quan đến ký chủ
Những yếu tố khác liên quan đến một đáp ứng tốt đối với điều trị được coi như là
liên quan đến ký chủ và đáp ứng miễn dịch của ký chủ đối với virus. Như đã được
quan sát ở trên, bởi vì HCV có khả năng ngăn cản những đáp ứng chống virus
bình thường của ký chủ, mối liên lạc giữa ký chủ và virus trở nên không liên tục.
Một số lượng virus thấp thì liên quan đến một đáp ứng virus có cải thiện ở nhiều
nghiên cứu. Điều đó có thể do ký chủ hoặc những yếu tố liên quan đến virus.
Chủng tộc cũng liên quan đến những đáp ứng: người da trắng cho thấy khả năng
đáp ứng cao hơn khi so sánh với những người Mỹ gốc Phi. Sự có mặt của việc gia
tăng lượng sắt có liên quan đến một hiệu quả xấu hơn, nhưng ý nghĩa của điều này
còn tranh cãi. Ở người lớn tuổi, sự tồn tại xơ gan và béo phì cũng làm thấp đi cơ

hội đạt được một đáp ứng bền vững
3.Sự lựa chọn điều trị
Hẳn nhiên, loại interferon, liều và thời gian điều trị là yếu tố quyết định chủ yếu
của đáp ứng điều trị, cũng như có dùng ribavirin hay không cũng là yếu tố quan
trọng. Những nghiên cứu luôn hướng đến việc tìm ra liều điều trị tối ưu, nên
những thử nghiệm điều trị lớn phần lớn phải nghiên cứu hai liều điều trị trở lên.
Hiện tại, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai loại peginterferon
hiện nay đang sử dụng. Một thử nghiệm có kiểm soát so sánh chúng thì hiện nay
đang tiến hành. Việc sử dụng những liều cao hơn cho interferon, hay liều hàng
ngày và những giai đoạn thử nghiệm thuốc đã cho thấy những ít có cải thiện
trong hiệu quả điều trị, mặc dù vậy phần lớn công việc này vẫn còn đang tiến
hành.
4.Những yếu tố liên quan đến gen
Những yếu tố này thì không dễ phân loại bao gồm việc đáp ứng ở tuần 12, sự tuân
thủ, sự hiện diện của ức chế miễn dịch, và sự đồng nhiễm HIV. Hai vấn đề sau có
thể coi như là những yếu tố của ký chủ.
5.Đáp ứng tại tuần 12.
Đáp ứng tại 12 tuần đã được khẳng định rõ ràng là một đáp ứng quyết định của
bệnh nhân và được sử dụng trong 3 năm gần đây để hướng đến những điều trị tiếp
theo. Những bệnh nhân này không cho thấy sẽ sạch virus hoặc việc giảm 2 log thì
không có khả năng có lợi ích cho việc tiếp tục điều trị với việc dùng theo những
hướng dẫn hiện nay.
6.Sự tuân thủ của bệnh nhân
Sự tuân thủ của bệnh nhân có thể được cho là vấn đề quan trọng nhất của điều trị,
bởi vì nó là một phần của kết quả điều trị mà có thể ảnh hưởng nhất. Sự tuân thủ
có thể chia thành những yếu tố sau liên quan đến sự tham gia của bệnh nhân đối
với chế độ điều trị ( thay đổi liều do những tác dụng phụ , những liều bị quên), liều
bị ngắt quãng hay việc giảm liều do giảm bạch cầu hạt , phát ban, hay trầm cảm.
McHutchison và cộng sự đã phác thảo luật 80:80:80, (đó là việc đáp ứng sẽ tốt
hơn khi bệnh nhân dùng ít nhất 80% liều peginterferon và 80% liều ribavirin 80%

thời gian).
Bảng 1.Những yếu tố rõ ràng ảnh hưởng đến SVR ở trong giai đoạn đầu của
thử nghiệm HALT-C (N= 1050)
Những yếu tố ảnh hưởng đáp ứng Tỉ lệ đáp ứng
Điều trị trước đây với interferon so với
interferon/ ribavirin
28% so với 12%

Người da trắng so với người Mỹ gốc Phi 20% so với 6%
Tuổi < so với ≥ 60 tuổi 19% so với 6%
Không phải genotype 1 so với genotype 1 65% so với 14%

HCV RNA huyết thanh ≤ so với > 1,5 triệu IU/ ml

27% so với 15%

Không có so với có xơ gan 23% so với 11%

Tỉ lệ AST/ ALT ≤ so với > 1.0 21% so với 6%
Có so với không có đáp ứng virus học sớm 34% so với 1%
Những yếu tố không ảnh hưởng đến đáp ứng
Giới tính
Trọng lượng cơ thể
Chỉ số khối cơ thể (BMI)
Điểm hoạt động mô học
SVR: đáp ứng virus bền vững
Shiffman và cộng sự đã cho thấy trong một nghiên cứu về những người không đáp
ứng trước đây (thử nghiệm HALT-C) rằng việc đáp ứng phụ thuộc vào một số các
yếu tố như đề cập bên trên (Bảng 1). Tuy nhiên, quan trọng là việc duy trì liều
interferon và ribavirin tối thiểu 60% số lượng được yêu cầu trong 12 tuần đầu tiên

và việc giảm liều hơn nữa mà có nguyên nhân thì không có hại bằng không tiếp
tục điều trị. Việc giảm liều sau tuần 24 có ít hoặc không có ảnh hưởng trong điều
trị. Điều quan trọng là phân biệt các bệnh nhân đáp ứng với điều trị và những
người đã được chứng minh trước đó đáp ứng kém, nhưng những quy luật được đề
nghị trước đây đối với một chế độ điều trị riêng biệt thì có thể áp dụng đối với tất
cả các bệnh nhân.
7.Vai trò của ức chế miễn dịch và đồng nhiễm HIV
Những bệnh nhân HIV có đồng nhiễm HCV được chứng minh có tỉ lệ đáp ứng
thấp hơn đối với điều trị interferon, tương tự đối với những bệnh nhân dùng ức chế
miễn dịch sau ghép gan.Trong cả hai nhóm, khuynh hướng tiến triển của bệnh sẽ
nhanh hơn, ít nhất cũng ở vài cá thể. Lý do của việc kém đáp ứng có thể bao gồm
việc thiếu sót bẩm sinh và miễn dịch ký chủ có được cũng như những vấn đề rắc
rối có sẵn của ký chủ.
II.Những yếu tố liên quan đến đáp ứng ở những người không đáp ứng
Nghiên cứu HALT-C đã chứng minh một khả năng để điều trị lại cho một số
lượng lớn những bệnh nhân được kiểm soát, nơi mà việc điều trị này (ví dụ: loại
interferon và liều) được kiểm soát. Những kết quả thì gần tương đương với những
yếu tố mà một trong số chúng được ước đoán có liên quan đến một sự đáp ứng ở
những bệnh nhân dung nạp điều trị. Khi những bệnh nhân, những người đã thất bại
trước đó với interferon hay interferon phối hợp với ribavirin được điều trị với
peginterferon alfa- 2a và ribavirin trong một khung chuẩn, thì tỉ lệ thành công cho
tất cả là 18%.
Những yếu tố này có vai trò như thế nào?
1.Những nghiên cứu động lực học virus
Như thế nào là việc sao chép interferon thấp hơn và như thế nào là việc diệt trừ
virus? Những kết quả nỗ lực đối với những giai đoạn sớm của nghiên cứu về tác
động qua lại interferon – virus đã được thực hiện bởi Neumann, Layden, và
Perelson, những người đã kiểm tra động lực học virus. Những mô hình được mô tả
về đáp ứng sớm đối với điều trị cơ bản là interferon với những thời kỳ suy giảm
nồng độ virus được gia tăng. Một mô hình hai giai đoạn được coi là một đại diện

chính xác đối với động lực học HCV sau khi dùng interferon. Neumann và
Perelson cho thấy rằng interferon alfa- 2b gây nên một liều dữ dội- dựa vào việc
giảm số lượng RNA virus HCV trong 24 đến 48 giờ đầu tiên, được dự tính như
một tham số “hiệu quả”, mà nó chỉ ra tác động trực tiếp việc ức chế của interferon
đối với việc sao chép virus và khả năng làm giảm virus từ các tế bào.
Sự ước đoán hiệu quả của giai đoạn đầu tiên có thể được dự đoán dựa vào sự khác
biệt các giá trị log RNA HCV được đo lúc ban đầu và tại 24 giờ, và giá trị có thể
ước tính việc giảm virus ở giai đoạn đầu tiên. Vì vậy, mô hình toán học có thể
dùng để ước tính việc độ dốc của giai đoạn dầu và giai đoạn thứ hai. Việc giảm
virus xảy ra như thế nào? Nếu nhiều chủng loại tồn tại từ ban đầu, thì loại nào sẽ
giảm nhanh nhất? Một cách rõ ràng, có vài biến đổi thì nhạy cảm nhiều hơn hay ít
hơn đối với tác động trước điều trị interferon. Sự cấp bách chọn lựa đưa đến
những thay đổi phức tạp và sự đa dạng gen giữa những thay đổi, thậm chí sớm vào
khoảng 24 giờ. Thêm vào đó, những nghiên cứu gần đây đã phân tích vai trò tích
cực của ribavirin trong giai đoạn này; ribavirin có khả năng làm giảm việc lây
nhiễm của virus, do đó giới hạn virus lây lan đến những tế bào bên cạnh. Những
nghiên cứu của phòng thí nghiệm chúng tôi đã chứng minh rằng việc đáp ứng của
virus sớm nhất có thể thay đổi rất nhiều, không cần quan sát tình hình trước điều
trị. Ví dụ, một bệnh nhân có thể có một đáp ứng virus sớm với mức virus trở nên
không phát hiện được sớm vào 36 giờ sau khi dùng liều interferon đầu tiên.
Chúng tôi tin rằng đấy là thời gian tối ưu để kiểm tra sự khác biệt giữa các virus
bằng cách quan sát genotype ; ISDR và sự tiến triển của các chủng loại ở các
chủng khác nhau, có hay không có không nhiễm ; và những loại interferon khác
nhau.Số lượng và sự đa dạng của chủng loại có làm giảm trong vài ngày đầu
không? Những bệnh nhân có đáp ứng nhanh so sánh với những người sẽ trở nên
không đáp ứng như thế nào? Những phương thức này đưa ra khái niệm về những
yếu tố liên quan đến việc đáp ứng interferon. Chúng cũng cho phép chúng tôi dùng
những điểm thời gian ước đoán sớm hơn trong điều trị hơn là tuần thứ 12 như
ngưỡng hiện tại đang dùng. Như đã thể hiện ở bên dưới, những nghiên cứu dùng
thời gian điều trị lâu hơn hay ngắn hơn đã tận dụng những thời điểm sớm hơn, như

tuần thứ 4 sạch virus, để xác định khoảng thời gian điều trị, với một vài kết quả
khích lệ.
Một đáp ứng hai pha được thấy là đã xảy ra bởi vì hoạt tính interferon thì không
hoàn toàn ức chế được sự sao chép của HCV ở giai đoạn đầu tiên. Vì vậy, một
đường giảm xuống của giai đoạn thứ hai xảy ra sau 2 đến 12 ngày được xem là sự
biểu hiện sạch virus về sau từ những tế bào gan đã bị nhiễm. Đường giảm của pha
thứ hai được xác định bởi tỉ lệ sạch virus của những tế bào bị nhiễm. Theo hình
thức này thì pha đầu tiên có thể phản ánh sự ảnh hưởng qua lại của virus và
interferon, trong khi đó pha hai có thể phản ánh sự tác động qua lại của virus và ký
chủ. Ribavirin tác động đến pha thứ hai.
2.Sự thay đổi những kế hoạch điều trị và sự tiến bộ trong tuân thủ điều trị
Với một số lượng lớn những người không đáp ứng, một kế hoạch hiển nhiên có
thể là gia tăng liều interferon hay ribavirin với hy vọng là điều này sẽ đem lại một
kết quả tốt hơn. Như đã ghi nhận, những nghiên cứu lâm sàng trước đây đã không
có khả năng để tìm ra chế độ liều tối ưu. Thêm vào đó, hai peginterferon hiện nay
được công nhận cho sử dụng thì có sự phối hợp liều khác nhau: một dựa vào cân
nặng, một là phương cách tiếp cận liều thích hợp. Một số những thử nghiệm đã
kiểm tra giá trị của những liều cao hơn được dùng khi điều trị lại. Trong thử
nghiệm RENEW, Gross và các cộng sự đã điều trị một nhóm những người không
đáp ứng trước đó bằng interferon alfa- 2b phối hợp với ribavirin với 3.0 µg/ kg
peginterferon alfa- 2b. Các kết quả cho thấy chỉ một số lượng vừa phải các bệnh
nhân có được SVR (11% với liều cao hơn, chỉ một ít tốt hơn so với liều tiêu
chuẩn) trong nhóm khó điều trị này. Những kết quả tương tự (10% SVR trong tất
cả) đã được ghi nhận ở trong một nghiên cứu được điều trị bao gồm peginterferon
alfa- 2b với 1.5 µg/ kg và liều cao (1000- 1200 mg) ribavirin trong 12 tuần đầu
tiên, sau đó thì với liều thấp hơn đối với cả hai thuốc.
Chúng tôi thăm dò việc dùng liều cao hơn trong điều trị những bệnh nhân dung
nạp điều trị và ở những bệnh nhân không đáp ứng/ tái phát trong thử nghiệm
TARGET. Nghiên cứu này được kiểm soát nhưng không phải nghiên cứu mù đôi,
các bệnh nhân dung nạp đã phân ngẫu nhiên để nhận peginterferon alfa- 2b với

liều 1.5 hay 3.0 µg/ kg hằng tuần với ribavirin dựa vào cân nặng. Những bệnh
nhân thất bại hay tái phát được nhận liều 3.0 µg/ kg. Mặc dù những kết quả cuối
cùng thì chưa có, nhưng những phân tích hiện nay của chúng tối cho thấy rằng tỉ lệ
đáp ứng ban đầu đối với liều cao hơn (tại tuần 24) ở những bệnh nhân dung nạp thì
không cao hơn so với liều chuẩn, những điều này vẫn có thể đưa đến những tỉ lệ
SVR tốt hơn. Ngoại trừ ở những bệnh nhân này là bệnh nhân bị xơ gan. Ở nhóm
này dường như có một kết thúc điều trị tốt hơn đối với đáp ứng virus học khi dùng
liều cao hơn. Những tác dụng phụ thì không có khác biệt ở hai nhóm. Những việc
giảm liều thì thường xuyên hơn một ít ở nhóm liều cao nhưng điều này có thể
phản ánh do vấn đề tự nhiên không mù đôi của nghiên cứu. Một vài bệnh nhân
chọn lựa liều của họ thấp hơn ở một phần nào đó trong suốt quá trình điều trị- ví
dụ, từ 3 đến 2 µg/ kg- phụ thuộc vào những tác dụng phụ, vì họ biết rằng mình
vẫn đang nhân một liều cao hơn bình thường.
Việc điều trị kéo dài 48 tuần tiêu chuẩn là một kế hoạch khác đối với điều trị ở
những người không đáp ứng. Một nghiên cứu ở Tây Ban Nha đã kiểm tra sự hiệu
quả bằng cách đo số lượng virus tại tuần thứ 4 của điều trị để xác định việc điều trị
kéo dài có thể cải thiện được tỉ lệ SVR hay không. Trong nghiên cứu này, tất cả
các bệnh nhân, những người vẫn có virus dương tính tại tuần thứ 4 được dùng một
phương pháp nhạy là được phân ngẫu nhiên để được nhận điều trị 48 hoặc 72 tuần,
bởi vì họ đã không cho thấy là những người đáp ứng sớm. Kết quả là 46% của
nhóm điều trị 72 tuần và 32% của nhóm điều trị 48 tuần đạt được SVR- một sự
khác biệt có ý nghĩa thống kê.
3.Sự tiến bộ trong tuân thủ điều trị
Rõ ràng sự tuân thủ điều trị là một điều quan trọng, nhưng có những quan điểm
khác nhau về việc làm thế nào để cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân với một chế
độ điều trị mà có thể làm cho bệnh nhân rất mệt mỏi. Việc dùng những yếu tố tăng
trưởng có thể ngăn ngừa được việc cần phải giảm liều và có thể gia tăng được cảm
giác dễ chịu của bệnh nhân nhưng không cho thấy tốt đến mức đem lại những kết
quả virus học tốt hơn.
III.Vai trò của duy trì điều trị là cái gì?

1.Những nghiên cứu hồi cứu
Một số các nghiên cứu qua nhiều năm đã cho thấy rằng interferon có thể có đặc
tính chống viêm hay chống xơ hóa và do đó giảm tiến triển của bệnh. Hầu hết các
nghiên cứu thì không phải là ngẫu nhiên đúng nhưng đã tận dụng những tập hợp
bệnh nhân không điều trị và điều trị có thực, những người đã thực hiện vì sự phát
triển những vấn đề có ý nghĩa như những biến chứng của xơ gan, carcinoma tế bào
gan, và tử vong.Bởi vì các nhóm trong hầu hết các trường hợp khi không thể so
sánh, nên các kết quả vẫn còn nghi vấn. Các bệnh nhân với những tỉ lệ SVR trong
tất cả các nghiên cứu biểu hiện những cải thiện gây ấn tượng hơn được so sánh với
những bệnh nhân đã nhận interferon nhưng những người này đã không đáp ứng
với điều trị là diệt sạch virus. Tuy nhiên, trong mỗi nghiên cứu, nhóm được nhận
interferon thì có khuynh hướng là tốt hơn về cơ bản so với những người không bao
giờ được nhận điều trị, như là những người bị loại khỏi điều trị, là những bệnh
nhân lớn tuổi hay những người có nhiều hơn hai bệnh.
Những dữ liệu này đã thiết lập cơ sở những tiến bộ cho thử nghiệm HALT-C. Mục
đích của HALT-C là xác định việc điều trị duy trì interferon có ảnh hưởng tốt đến
tiến triển bệnh ở những bệnh nhân viêm gan virus C và xơ hóa sợi hay xơ gan,
những người đã thất bại điều trị rồi hay không. Thiết kế ban đầu của nghiên cứu đã
bắt đầu thu nhận vào tháng 1 năm 2001, là thu nhận những người mà đã thất bại
trước đó đối với một đợt điều trị interferon tiêu chuẩn hay interferon kết hợp với
ribavirin, thì được nhận một đợt điều trị lặp lại với peginterferon phối hợp với
ribavirin để đảm bảo là tất cả các bệnh nhận đã được nhận việc điều trị ban đầu
giống nhau và tìm ra những người không đáp ứng thật sự dựa vào điều trị có hiệu
quả cuối cùng. Tại thời điểm bắt đầu thử nghiệm, peginterferon không được FDA
công nhận nhưng được dùng trong những điều tra nghiên cứu công nhận thuốc
mới. Việc đáp ứng virus tại 20 tuần của điều trị (ví dụ, việc mất RNA HCV trong
huyết thanh bằng xét nghiệm nhạy PCR) được dùng để xác định người không đáp
ứng, và những người đã được biết lượng virus ở tuần 20, sau đó tại tuần 24 được
ngẫu nhiên nhận 90 µg peginterferon alfa- 2a mỗi tuần một lần hoặc không điều trị
trong 3,5 năm tiếp theo.

Những điểm kết thúc của nghiên cứu là cả mô học và lâm sàng. Những bệnh nhân
với những cầu xơ hóa thì coi như phải kết thúc nếu họ cho thấy một sự gia tăng
điểm Iskak ≥ 2 điểm tại một lần sinh thiết sau đó vào năm thứ hai hay thứ 4, và
những người bị xơ gan (những người không thể tiếp 2 giai đoạn) sẽ được coi là kết
thúc nếu họ xuất hiện bất kỳ biến chứng nào của xơ gan, ung thư gan, chết, hay
việc thay ghép được yêu cầu. Nghiên cứu không có mù đôi bởi vì nhóm kiểm
chứng không được nhận thuốc điều trị, nhưng những người điều tra thì không biết
gì trong tất cả quá trình của thử nghiệm. Hơn 1000 bệnh nhân đã tham gia trong
một nghiên cứu dày này tại 10 địa điểm khám của HALT-C. Bởi vì nghiên cứu
này đang tiến hành, chưa có kết quả có giá trị tại thời điểm này. Một phân tích tạm
thời bởi Hiệp hội kiểm soát thông tin và an toàn đã thực hiện dựa vào giá trị của
những kết quả và các sinh thiết của những bệnh nhân đã tham gia vào thử nghiệm
trong 2 năm. Một số các nghiên cứu đã thực hiện trên những bệnh nhân đã đáp
ứng với giai đoạn đầu, và những điều này đã được thảo luận từ trước.
Bổ sung thêm vào là hai thử nghiệm trong tương lai cố gắng xác định duy trì
interferon có thể có giá trị hay không. Afdhal và các cộng sự đã báo cáo những kết
quả sơ bộ từ thử nghiệm COPILOT: so sánh hiệu quả của peginterferon alfa- 2b
0.5 µg/ kg mỗi tuần một lần với colchicines ở những bệnh nhân bị xơ hóa bắc cầu
hay xơ gan. Khi phân tích giới hạn đối với những bệnh nhân đã xác định xơ gan,
thì thấy một điều có lợi sống còn ở nhóm dùng interferon. Thử nghiệm này cũng
như thử nghiệm EPIC (một thiết kế tương tự ở Châu Âu), đang tiến hành, và
chúng tôi chờ những kết quả từ những thử nghiệm này.
2.Tương lai của điều trị duy trì
Điều trị duy trì sẽ được coi là một nhóm bệnh nhân có ý nghĩa thì vẫn còn phải
xem xét hay không. Mặc dù chúng tôi đóan rằng nhóm kiểm sóat của chúng tôi
trong thử nghiệm HALT-C có thể không sẵn lòng để điều trị tiếp mà họ không
được nhận tiếp tục việc điều trị trong 4 năm, thì số lượng không tiếp tục từ thử
nghiệm thể hiện xấp xỉ bằng nhau với cả nhóm điều trị và không điều trị, vì vậy
phát biểu cho rằng việc dùng interferon lâu dài thì liên quan đến vấn đề mệt mỏi.
IV.Những thuốc mới hiện nay thì ở đâu?

Một số những thuốc ở những tình trạng khác nhau của thử nghiệm trước lâm sàng,
bao gồm những interferon khác, những chất tương tự ribavirin, những ức chế
enzyme inosine 5’-monophosphate dehydrogenase, protease virus, và polymerase
virus. Chủ yếu của những nghiên cứu hiện nay thì đang thực hiện ở những bệnh
nhân không đáp ứng với interferon với việc dùng interferon phối hợp với những
chất hỗ trợ thêm.
1.Gamma Interferon
Một thử nghiệm gamma interferon đã được thực hiện để xác định có hiệu quả
chống xơ hóa ở những bệnh nhân với xơ hóa bắc cầu hay xơ gan không. Hai liều
của của thuốc kiểm tra hay tiêm placebo đã được dùng, và những bệnh nhân được
nhận điều trị trong một năm, cần thực hiện sinh thiết trước nghiên cứu và sau
nghiên cứu để xác định hiệu quả .Không có sự khác biệt được ghi nhận giữa
những người nhận điều trị và nhóm chứng; tuy nhiên, căn cứ vào những khác biệt
bởi mẫu thử có lỗi và khả năng thấp hình thành xơ gan mà xơ gan đã cải thiện
được một cách ngoạn mục thì nghiên cứu này có thể đã không thiết kế để xác định
được hiệu quả nhưng hiệu quả chống xơ hóa sợi thì có thể đo được, đặc biết ở giai
đoạn biệnh sớm hơn.
2.Merimepodib
Ức chế enzyme IMPDH thì mặc dù gia tăng hiệu quả của ribavirin và đã được
nghiên cứu ở những người không đáp ứng trước đó với việc phối hợp interferon và
ribavirin.
3.Thymosin
Một nghiên cứu đa trung tâm dùng thymosin với peginterferon alfa- 2a ở những
người không đáp ứng trước đó, thì hiện nay đang thu kết quả. Những kết quả của
nghiên cứu này là vẫn chưa được biết. Tuy nhiên, nghiên cứu này không dùng
ribavirin, vì vậy khả năng mà số lượng lớn của những người đáp ứng sẽ dường
như ít.
4.Ức chế Protease
Thuốc BILN 2061 cho thấy một ức chế ngọan mục sự sao chép của virus ở trong
một nghiên cứu nhỏ, nhưng những lo lắng được ghi nhận vì độc tính đối với tim

nên phải tạm dừng sự tiến hành của nghiên cứu này. Ức chế men protease VX-
950 thì đang ở những thử nghiệm của giai đọan 2 ở Châu Âu. Chưa có kết quả
được biết đến.
Những ức chế men Protease được thực hiện trong những hệ thống nuôi cấy tế bào
thì có những tác dụng có lợi khác, vì vậy điều quan trọng của chúng có thể không
chỉ duy nhất ở họat tính ức chế protease. Những ức chế polymerase thì cũng ở
trong đường ống này. Một phương pháp khác hướng tới đích là những con đường
cytokine trong tế bào. Nếu viêm gan virus C ức chế sự đáp ứng chống virus bẩm
sinh, thì có lẽ phương pháp này có thể kích thích bằng những con đường khác.
Tất cả những nghiên cứu trên phải chọn những nhóm bệnh nhân không đáp ứng
bởi vì đó là dân số bệnh nhân mà có sẵn sàng cho những thử nghiệm điều trị tương
lai. Tuy nhiên, đối tượng là những người không đáp ứng là một bất tiện nhất định
vì những bệnh nhân này là khó điều trị nhất. Dựa vào những tỉ lệ đáp ứng điều trị
cao có liên quan được quan sát hiện nay với việc dung peginterferon và ribavirin
và ít những tác dụng phụ nặng đối với việc dùng chúng trong hầu hết các bệnh
nhận được chẩn đóan mới, những người tự nguyện điều trị interferon thì không có
khả năng cho những chương trình thử nghiệm hiện nay.
Một số thuốc đang nghiên cứu:
-Telaprevir: thuốc đang thủ nghiệm phase III, rất hiệu quả khi kết hợp Peg-IFN +
Ribavirin điều trị viêm gan C genotype 1
-Boceprevir: thuốc đang thủ nghiệm phase II, rất hiệu quả khi kết hợp Peg-IFN +
Ribavirin điều trị viêm gan C genotype 1
-TMC435350: thuốc đang thủ nghiệm phase II , có thể dùng đơn độc hay kết hợp
Peg-IFN+Ribavirin làm giảm virus đáng kể trong điều trị viêm gan C genotype 1
6. Ức chế polymerase
-R1626: thuốc đang thủ nghiệm phase II , có thể dùng đơn độc hay kết hợp Peg-
IFN+Ribavirin làm giảm virus đáng kể trong điều trị viêm gan C genotype 1
-R7128:
-VCH-759, GS-9190
7.Tương lai

Việc hiểu biết những họat động bên trong phức tạp của HCV đối với ký chủ và với
những phương thức điều trị hiện nay là một lĩnh vực đang tiến triển. Một mặt của
sự đổi mới đang hiện ra, đó là việc sử dụng những thay đổi dựa trên những
protocol tiêu chuẩn hiện nay của peginterferon và ribavirin. Việc điều trị lâu dài ở
những bệnh nhân được lựa chọn và/ hay việc dùng liều cao hơn interferon (hay
ribavirin ở một vài trường hợp) trong những trường hợp đặc biệt như xơ gan có
một vài cơ hội cải thiện xoay quanh những thuận lợi của những chế độ điều trị
thành công của chúng tôi hiện nay. Một sự hiểu biết nhiều hơn về sự quan trọng
của việc đáp ứng virus giai đọan sớm và giai đọan thứ hai của interferon có thể
thuận lợi cho công cụ của tương lai về chế độ điều trị nhằm đạt được nhu cầu cơ
bản của mỗi bệnh nhân. Sự tuân thủ điều trị vẫn thành phần sống còn của điều trị,
và bất cứ điều gì làm gia tăng việc sử dụng đầy đủ liều điều trị một cách hệ thống,
tránh những tác dụng phụ xấu thì được khuyến khích.
Những chế độ điều trị duy trì thể hiện một giải pháp có thể đối với vấn đề những
người không đáp ứng, nhưng bằng chứng thuyết phục rằng giá trị của những chế
độ điều trị này và những tác dụng phụ cảnh báo việc sử dụng vẫn còn được xem
xét. Hiện tại tôi không sử dụng một kế họach điều trị duy trì cho những bệnh nhân
của mình, và tôi chờ mong những phát hiện của thử nghiệm HALT-C.
Hầu hết những thuốc mới hiện nay đang ở tình trạng đánh giá sẽ cho thấy như là
sự hỗ trợ đối với việc phối hợp interferon/ ribavirin, ít nhất tại thời điểm ban đầu.
Tuy nhiên, vẫn cần những thuốc cho những bệnh nhân không thể dùng interferon
hay ribavirin ở bất kỳ một hòan cảnh nào- đó là những người với khả năng thất
bại, những bệnh nhân đã bị nổi phát ban bởi ribavirin, và những người người bị
giảm tế bào máu nặng. Nhiều người trong những bệnh nhân này có thể là những
ứng cử viên tuyệt vời cho một hình thức điều trị khác nếu nó có khả thi, thậm chí
nếu nó chỉ cho phép ứng chế số lượng virus và cải thiện về mô học. Để ức chế
protease và polymerase hiệu quả sẽ cần phải chứng minh rằng việc ức chế sự sao
chép của bản thân virus (như đối với viêm gan virus B) là điều kiện tốt và điều đó
có thể được duy trì mà không có sự tái phát của virus bởi tránh được sự đột biến
của virus nhanh chóng. Những phương pháp khác bao gồm những phương pháp

mà đích là cytokine bên trong tế bào.
Tóm tắt- Những ảnh hưởng đối với thực tế lâm sàng
 Cơ hội tốt nhất để điều trị viêm gan virus C là lần đầu tiên bạn điều trị nó.
 Những khó khăn có thể thấy trước trong điều trị như sự tuân thủ điều trị-
Hãy hiểu bệnh nhân của bạn!
 Hãy nghĩ về giá trị có thể có của RNA HCV tại những thời điểm sớm.
 Hãy dùng việc tái điều trị tiết kiệm, bởi vì hầu hết tất cả những trở ngại đối
với điều trị sẽ vẫn có khả năng sẽ tồn tại.
 Điều trị lâu dài ở những bệnh nhân đã được lựa chọn hay việc dùng những
liều cao hơn đối với interferon (hay ribavirin ở một số trường hợp) ở những
hòan cảnh đặc biệt có thể cải thiện việc đáp ứng đối với điều trị.
 Giới hạn của điều trị duy trì đối với chỉ một vài bệnh nhân, bởi vì hiệu quả
chưa được xác định chắc chắn.
 Hãy chuyển những bệnh nhân không đáp ứng đến những trung tâm nghiên
cứu cho những thử nghiệm lâm sàng những phương thức mới.