PHÂN TÍCH YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ INTERFERON TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B & C MÃN TÍNH potx

PHÂN TÍCH YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG HIỆU QUẢ
ĐIỀU TRỊ INTERFERON TRÊN BỆNH NHÂN
VIÊM GAN SIÊU VI B & C MÃN TÍNH


Tóm tắt:
Interferon alpha điều trị hữu hiệu cho bệnh nhân viêm gan siêu vi B , C mãn tính .
Việc phối hợp interferon với thuốc anti-virus càng làm tăng hiệu quả điều trị. Có
nhiều nghiên cứu cho thấy rằng có nhiều yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị . Mục
đích của chúng tôi nghiên cứu đánh giá các thông số ảnh hưởng hiệu quả điều trị
lâu dài của Interferon alfa trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B , C mãn tính.75 bệnh
nhân viêm gan siêu vi B mãn tính , 150 bệnh nhân viêm gan siêu vi C mãn tính
được thực hiện tại Medic TP HCM từ 1995 –2001.Trong điều trị viêm gan siêu vi
C mãn tính :Phối hợp IFN và Ribavirin làm tăng hiệu quả thành công và giảm tỉ lệ
tái phát sau khi điều trị.Serotype của siêu vi C và nồng độ virus là yếu tố tiên đoán
tốt cho hiệu quả điều trị. Serotype 1 và nồng độ viris cao thì hiệu quả điều trị
kém.Nồng độ ferritin càng cao càng ít hiệu quả.Phái tính chưa thấy có ảnh hưởng
rõ ràng.Khi phối hợp IFN và Ribavirin thì tác dụng phụ nhiều hơn , nhưng tác
dụng phụ đáng kể hiếm
Trong điều trị viêm gan siêu vi B mãn:Phối hợp IFN và Lamivudine cho hiệu quả
cao hơn dùng IFN đơn độc.Bênh nhân với men ALT tăng vừa phải (2-5*ULN) thì
dễ khỏi bệnh hơn men ALT tăng quá cao.Tuổi ,phái tính, nồng độ ferritin trong
mau ít có ảnh hưởng điều trị.Tác dụng phụ như nhau khi dùng IFN đơn độc hay
phối hợp Lamivudine.



Analysis of factors associated with response of IFN treatment on chronic hepatitis
B &C
DR.Phạm Thị Thu Thủy
Head of Hepatology Dep. – Medical Medic Center-HCM City

Summary:
Interferon alpha is the effective treatment for patients with chronic hepatitis B or
hepatitis C. Combination therapy can increase the response rate. There are a
number of studies indicating the factors associated with the efficacy of IFN
therapy .Our aims to evaluated the clinical usefulness of surrogate parameters of
IFN alfa effect as predictors of long-term response on chronic hepatitis C or
chronic hepatitis B.75 patients with chronic hepatitis B and 150 with chronic
hepatitis C at Hepatology Department, HCMC Medic , enrolled in the study from
1995 to 2001.In treatment of chronic hepatitis C:Combination IFN with Ribavirin
increased the effect and decreased the relapse after treatment.HCV serotype and
HCV RNA load were good predictors of efficacy of therapy. Patients with HCV
serotype 1 or high virus load had low response rates .The higher the age was ,the
lower the response rate was.Patients with high ferritin in serum had not good
effect.The affect of sex was not clear.Having more adverse effects in combination
IFN and Ribavirin . However serious side effects were rare.In treatment of chronic
hepatitis B:The combination of Lamivudine and IFN appeared to be associated
with a high HBeAg seroconversion rate compared with monotherapy.Patients with
moderately elevated ALT (2-5 *ULN) had higher seroconversion rate in patients
with very high-elevated ALT.Age ,sex and serum feritin didn’t affect the response
rate.Adverse events with the combination therapy were similar to IFN
monotherapy , no serious side effect were observed.



I.ĐẶT VẤN ĐỀ

Khoảng 4 triệu người Mỹ , hơn 5 triệu người châu Aâu , 170 triệu người trên thế
giới nhiễm siêu vi C , 70% sẽ phát triển thành viêm gan mãn tính , 20 30 % tiến
dần đến xơ gan.

Toàn cầu có 2 tỉ người đã nhiễm siêu vi B , 350 triệu người đang nhiễm , 1—2
triệu người tử vong trong một năm .Việt Nam tỉ lệ đang nhiễm 15 20%.
Interferon alpha điều trị hữu hiệu cho bệnh nhân viêm gan siêu vi B , C mãn tính .
Việc phối hợp interferon với thuốc anti-virus càng làm tăng hiệu quả điều trị. Có
nhiều nghiên cứu cho thấy rằng có nhiều yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị . Mục
đích của chúng tôi nghiên cứu đánh giá các thông số ảnh hưởng hiệu quả điều trị
lâu dài của Interferon trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B , C mãn tính.
Từ đó tiên đoán kết quả cuộc điều trị và dự định phác đồ điều trị thích hợp cho
từng bệnh nhân.


II.ĐỐI TƯỢNG –PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

-Thực hiện tại khoa gan Medic từ 1995 2001
-Viêm gan siêu vi B mãn tính : HbsAg dương tính trên 6 tháng với HbeAg dương
tính hoặc HBVDNA dương tính , men gan tăng ít nhất gấp 2 lần bình thường
-Viêm gan siêu vi C mãn tính : Anti HCV dương tính với HCV RNA dương tính ,
men gan tăng ít nhất 1,5 lần bình thường.
-Interferon sử dụng: Interferon alfa (IFN)
-Điều trị viêm gan siêu vi B mãn tính :
*Interferon 4,5 M , 3 lần / tuần (30)
*Interferon 4,5 M 3 lần /tuần + lamivudin 100mg/ngày (45)
-Điều trị viêm gan siêu vi C mãn tính :
* Interferon 3 M , 3 lần /tuần (45)
*Interferon 3 M , 3 lần /tuần + Ribavirin 1000—1200mg / ngày(105)
+Phép kiểm X 2 để so sánh các tỉ lệ
+Phân tích các thông số ảnh hưởng điều trị: tuổi , phái ,men ALT , type virus,
nồng độ virus…

III.KẾT QUẢ:

Ðặc điểm bệnh nhân viêm gan siêu vi C mãn tính cho bởi bảng 1, bảng 2 cho thấy
đặc điểm bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính.
Bảng 1 : ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C MÃN TÍNH

Ðặc điểm Interferon
(n=45)
Interferon+Ribavirin
(n=105)
Tuổi
44,5

48,3
Phái nam/nữ
30/15

60/45
Men ALT
(số lần cao hơn so v
ới
bình thường)
2,5+ - 1,8 2,3+ - 1,6
HCV RNA
Cao (>=2.5 MEq/ml)
Thấp (< 2.5 MEq/ml)

30(66,66%)
15(33,33%)

66(62,85%)
39(37,14%)

Serotype
Type 1
Các type khác


20(44,44%)
25(55,55%)

33(31,43%)
72(68,57%)
Bảng 2: ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH

Ðặc điểm Interferon
(n=30)
Interferon + Lamivudine
(n=45)
Tuổi

31,5 35,5
Phái nam/nữ

19/11 33/12
Men ALT
(số lần cao hơn so v
ới
giá trị bình thường)
2,5 +- 1,7 2,2 + - 1,1
HBeAg (+)

HBeAg (-) HBVDNA(+)

30


 (66,67%)

15 (33,33%)


1.Hiệu quả điều trị IFN đối với viêm gan siêu vi C mãn tính
Bảng 3 cho thấy kết quả điều trị Interferon đối với viêm gan siêu vi C mãn tính .
Sau khi điều trị 1 năm tỉ lệ thành công khi dùng IFN đơn độc 48,89% nếu phối
hợp ribavirin 64,76% .Đáp ứng về sinh hóa thì dùng đơn độc hay phối hợp thì ít có
sự khác biệt. Tuy nhiên theo dõi 1 năm sau khi ngưng điều trị thì tỉ lệ khỏi bệnh
khi dùng IFN 35,56% , có phối hợp ribavirin 58,1%. Tỉ lệ tái phát sau 1 năm khi
dùng đơn độc 27,27% , có phối hợp 10,29%.

Bảng 3: HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ INTERFERON ĐỐI VỚI VIÊM GAN SIÊU VI C
MÃN TÍNH


Interferon
(n=45)
Interferon +Ribavirin
(n=105)
p
HCV RNA (-)
-Sau 12 tháng điều trị
-

Theo dõi 3 tháng sau
ngưng điều trị
_Theo dõi 6 tháng sau
ngưng điều trị

22/45 (48,89%)
19/45(42,22%)

17/45(37,78%)


68/105(64,76%)
64/105(60,95%)

61/105(58,1%)


<0.05
-Theo dõi 1 n
ăm sau
ngưng điều trị
16/45(35,56%) 61/105(58,1%)
Men ALT về b
ình
thường
-Sau 12 tháng điều trị
-The
o dõi 3 tháng sau
ngưng điều trị
_Theo dõi 6 tháng sau

ngưng điều trị
-Theo dõi 1 n
ăm sau
ngưng điều trị


26/45(57,78%)
21/45(46,67%)

19/45(42,22%)

17/45(37,78%)

85/105(80,95%)
79/105(75,24%)

70/105(66,67%)

68/105(64,76%)

>0.05
Ðáp ứng h
òan toàn sau 1
năm theo dõi ngưng đi
ều
trị

16/45(35,56%) 61/105(58,1%) <0.05
Tỉ lệ tái phát sau 1 năm

6/22 (27,27%) 7/68(10,29%) <0.05




Tỉ lệ thành công khi điều trị viêm gan siêu vi C có nghiều yếu tố ảnh hưởng ,
chúng tôi phân tích serotype , tuổi ,phái tính , nồng độ virus , nồng độ ferritin
trong máu đối với hiệu quả điều trị được cho ở bảng 4
Bảng 4: CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM
GAN SIÊU VI C MÃN

Interferon
(n=45)
Interferon+Ribavirin
(n=105)
p
Type
1

2/20(10%)

5/33 (15,15%)

<0.001
type khác
14/25(50%) 56/72(77,78%)
Tuổi
<= 40
>40

11/19 (57,89%)
5/26 (19,23%)

20/25(80%)
41/80 (51,25%)
<0.05
Phái
Nam
Nữ

11/30 (36,67%)
5/15 (33,33%)

34/60(56,67%)
27/45 (60%)
>0.05
Nồng độ virus
>=2,5 MEq/ml
<2,5 MEq/ml

6/30(20%)
10/15(66,66%)

24/66 (36,36%)
37/39 (94,87%)
<0.001
Ferritin
Bình thường
Cao

12/18(66,66%)
4/27(14,81%)


35/40(87,5%)
16/65(24,61%)
<0.05


Chúng tôi thấy serotype , tuổi , nồng độ virus , nồng độ ferritin có ảnh hưởng đến
kết quả điều trị , phái tính chưa thấy có ảnh hưởng rõ ràng
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ IFN TRÊN VGSV C MÃN



Bảng 5: TÁC DỤNG PHỤ INTERFERON TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU
VI C MÃN

Tác dụng phụ Interferon
(n=45)
Interferon +Ribavirin
(n=105)
Ngưng điều trị vì tác d
ụng phụ
nặng

0 1 (0,95%)
Phải giảm liều
-Thiếu máu nặng
-Tác dụng phụ nặng khác

0
0

1(0,95%)
1(0,95%)
$ Cúm
-Nhức đầu
-Mệt
-Đau cơ
-Đau khớp
-Sốt

28(62,22%)
29(64,44%)
23(51,11%)
11(24,44%)
39(87%)

70 (66,67%)
81(77,14%)
65(61,90%)
35(33,33%)
95(90,98%)
$Tiêu hoá
-Chán ăn
-Rối loạn tiêu hóa
-Oùi
-Buồn nôn
-Tiêu chảy

-Đau bụng


10 (22,22%)
8 (17,78%)
5 (11,11%)
13 (28,89%)
8 (17,78%)
4 (8,89%)

32(30,48%)
20(19,05%)
15(14,29%)
32(30,48%)
20(19,05%)
13(12,38%)
$ Tâm thần
-Lo lắng
-Trầm cảm
-Mất ngủ
-Dễ kích thích


4 (8,89%)
3 (6,67%)
12 (26,67%)
6 (13,33%)


11(10,48%)

10 (9,52%)
33(31,43%)
22(20,95%)
$ Hô hấp
-Ho
-Khó thở
-Viêm họng
-Viêm xoang


2 (4,44%)
3 (6,67%)
3 (6,67%)
4 (8,89%)

6 (5,71%)
6 (5,71%)
9 (8,57%)
10 (9,52%)
$ Da
-Hói đầu
-Ngứa
-Nổi mẫn
-Khô da

4 (8,89%)
5 (11,11%)
4 (8,89%)
2 (4,44%)

11 (10,48%)
16 (15,24%)
18(17,14%)
9 (8,59%)
-Viêm chỗ chích

3 (6,67%) 10 (9,52%)


Qua bảng 5 cho thấy tác dụng phụ khi điều trị IFN +Ribavirin nhiều hơn khi dùng
IFN đơn độc , tuy nhiên tác dụng phụ đáng kể hiếm.

2 Hiệu quả điều trị IFN đối với viêm gan siêu vi Bmãn tính

Bảng 6 cho thấy hiệu quả điều trị IFN đối với viêm gan siêu vi B mãn tính .Chỉ
dùng IFN sau 6 tháng điều trị hiệu quả (HbeAg hay HBVDNA âm tính ,men gan
bình thường) 36,67% , kết hợp Lamivudine 57,78%. sau 1 năm theo dõi nhóm
dùng IFN tỉ lệ khỏi bênh còn 20% tỉ lệ tái phát 45,45% , nhóm có kết hợp
Lamivudine 48,89% tỉ lệ tái phát 15,38%

Bảng 6: HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ INTERFERON ĐỐI VỚI VIÊM GAN SIÊU
VI B MÃN



Thời gian

Interferon
(n=30)
Interferon+Lamivudine

(n=45)
p
HbeAg hay
HBVDNA
chuyển (-)
Sau 3 tháng

Sau 6 tháng

8/30 (26,67%)

11/30(36,67%)
20/45(44,44%)
26/45(57,78%)
<0.05
Men ALT tr
ở
về b
ình
thường

Sau 3 tháng

Sau 6 tháng

12/30 (40%)
18/30(60%)
30/45(66,67%)
38/45(84,44%)
>0.05

Theo dõi
đáp
ứng ho
àn tòan
sau khi ngưng
điều trị
Sau 6 tháng

Sau 1 năm
9/30 (30%)
6/30(20%)
24/45(53,53%)
22/45(48,89%)
<0.01
T
ỉ lệ tái phát
sau 1 năm
5/11(45,45%)

4/26(15,38%) <0.05


Có nhiều yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị , qua bảng 7 cho thấy men ALT ảnh
hưởng nhiều và có ý nghĩa , tuổi , phái tính , ferritin chưa có sự khác biệt nhiều
trong nghiên cứu này.



Bảng 7: CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
INTERFERON ĐỐI VỚI VIÊM GAN SIÊU VI B MÃN

Interferon
(n=30)
Interferon +Lamivudine
(n=45)
p
Phái
Nam

3/19(15,75%)

15/33 (45,45%)
>0.05
Nữ
3/11(27,27%) 7/12 (58,33%)
Tuổi
>=40
<40


4/24(16,67%)
2/6(33,33%)

12/29(41,38%)
10/16(62,5%)
>0.05
Men ALT
-* 2-4 lần bt
->* 4 lần bt

4/18 (22,22%)
2/12 (16,67%)

17/30 (56,67%)
5/15(33,33%)
<0.05
Ferritin
cao
bình thuờng

1/6(16,66%)
5/24(20,83%)

4/9(44,44%)
18/36(50%)
>0.05



ẢNH HƯỞNG MEN ALT TRÊN HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ IFN ĐỐI VỚI VGSVB
MÃN

Tác dụng phụ khi dùng đơn độc hay phối hợp Lamivudine không khác nhau, được
cho ở bảng 8

Bảng 8: TÁC DỤNG PHỤ INTERFERON TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN
SIÊU VI B MÃN

Tác dụng phụ Interferon

(n=30)
Interferon +Lamivudine

(n=45)
Ngưng điều trị vì tác d
ụng phụ
nặng

0 0
Phải giảm liều
-Thiếu máu nặng

0

1(2,22%)
-Tác dụng phụ nặng khác 0 0
$ Cúm
-Nhức đầu
-Mệt
-Đau cơ
-Đau khớp
-Sốt

25(83,33%)
24(80%)
20(66,67%)
10(33,33%)
28(93,33%)

38(84,44%)

35(77,78%)
29(64,44%)
14(31,11%)
41(91,11%)
$Tiêu hoá
-Chán ăn
-Rối loạn tiêu hóa
-Oùi
-Buồn nôn
-Tiêu chảy
-Đau bụng


8(26,67%)
5(16,67%)
4(13,33%)
6(20%)
2(6,67%)
3(10%)

11(24,44%)
8 (17,78%)
6(13,33%)
9(20%)
4(8,89%)
4(8,89%)
$ Tâm thần
-Lo lắng

4(13,33%)

6(13,33%)
-Trầm cảm
-Mất ngủ
-Dễ kích thích

2(6,67%)
13(43,33%)
5(16,67%)
3(6,67%)
17(37,78%)
6(13,33%)
$ Hô hấp
-Ho
-Khó thở
-Viêm họng
-Viêm xoang


2(6,67%)
1(3,33%)
1(3,33%)
2(6,67%)

4(8,89%)
2(4,44%)
3(6,67%)
1(2,22%)
$ Da
-Hói đầu

-Ngứa
-Nổi mẫn
-Khô da
-Viêm chỗ chích


3(10%)
2(6,67%)
2(6,67%)
4(13,13%)
1(3,33%)

4(8,89%)
4(8,89%)
5(11,11%)
5(11,11%)
2(4,44%)

IV.BIỆN LUẬN
1.Trong viêm gan siêu vi C mãn :
Theo nghiên cứu Thiery Poynard năm 1998 , dùng IFN đơn thuần hiệu quả sau
điều trị 29% , hiệu quả hoàn tòan 6% , nếu kết hợp ribavirin hiệu quả sau điều trị
51% , hiệu quả hoàn toàn 41% . Trong nghiên cứu của chúng tôi cũng cho kết quả
tương tự , khi có kết hợp điều trị thì hiệu quả cao hơn và tỉ lệ tái phát thấp.

CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C –SO
SÁNH NGHIÊN CỨU MASCO OMATA 2000

Yếu tố

MASCO OMATA MEDIC
Nồng độ virus Thấp >< Cao

40-60%><0-20% 94,87%>< 36,36%
Geotype 1 >< Không ph
ải genotype
1

0-30%><40-90% 15,15%><77,78%

HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VGSV C SO SÁNH VỚI MỘT SỐ TÁC GIẢ

Tác giả Nồng đ
ộ virus
cao
N
ồng độ virus
thấp
Type 1 Type non 1
Yuki 29% 69% 34% 77%
Orito 11% 83% 24% 88%
Mita 21% 100% 9% 33%
Yun 21% 48% 40% 46%
Farrell 15% 62% 13% 37%
Nomura 14% 57% 17% 52%
Yoshioka 8% 62% 24% 50%
Shiratori 13% 57% 22% 61%
Medic 36.36% 94.87% 15.15% 77.78%

2.Trong viêm gan siêu vi B mãn:

Trong nghiên cứu S.W.Schalm năm 1999 hiệu quả khi điều trị IFN đơn thuần 19%
, khi có kết hợp Lamivudine hiệu quả 29%. Kết quả của chúng tôi cũng cho thấy
như vậy , khi có kết hợp hiệu quả cao và giảm tỉ lệ tái phát.
Theo nghiên cứu G. Farrell năm 2000 cũng nhận thấy men gan ALT tăng ở mức
trung bình điều trị có hiệu quả hơn men tăng quá cao.

V.KẾT LUẬN

1.Trong điều trị viêm gan siêu vi C mãn :
-Điều trị kết hợp Interferon + Ribavirin làm tăng tỉ lệ thành công và giảm tỉ lệ tái
phát sau khi ngưng điều trị .
-Serotype và nồng độ virus của siêu vi C có ảnh hưởng rất lớn đến tiên lượng
thành công điều trị , nếu là serotype 1 và nồng độ virus cao thì khả năng thành
công thấp .
-Tuối càng cao khả năng đáp ứng càng kém
-Giới tính chưa thấy có ảnh hưởng rõ ràng
-Nồng độ ferritin trong máu càng cao khả năng khỏi bệnh càng kém
-Khi có phối hợp Interferon+Ribavirin tác dụng phụ xảy ra nhiều hơn ,tuy nhiên
tác dụng phụ đáng kể tỉ lệ thấp

2 Trong điều trị viêm gan siêu vi B mãn:
-Điều trị kết hợp Interferon +lamivudine làm tăng khả năng thành công và giảm tỉ
lệ tái phát đáng kể sau khi ngưng điều trị
-Men gan ALT tăng ở mức trung bình (>2 và <5 lần bình thường )khả năng điều
trị thành công tốt hơn men gan tăng quá cao
-Nồng độ ferritin trong máu cao khả năng khỏi bệnh kém hơn nồng độ ferritin bình
thường, tuy nhiên sự khác biệt chưa có ý nghĩa thông kê, cần nghiên cứu thêm
-Tuổi và phái tính ít ảnh hưởng trong điều trị
-Tác dụng phụ tương khi dùng Interferon một mình và khi phối hợp Lamivudine ,
tác dụng phụ nặng không đáng kể

VI.TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.F.Bailly ,A.Mattei, S.N.Siahmed and C.Trepo: Uncommon side effects of
interferon . Journal of viral hepatitis ,1997 ,4 (Supple 1 ),pp 89-94
2.Gray I.Davis.Johnson Y. N .Lau : Gastroenterology vol 3.1995, Chapter
109,pp2102-2103
3.Geoffrey Dusheiko: Side effects of Alfa inteferon in chronic hepatitis C ,
Hepatology 1997 vol 26 , No 3 ,supple 1, pp 1125-1195