HIỆU QUẢ ENTECAVIR TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH KHÁNG LAMIVUDINE pps

HIỆU QUẢ ENTECAVIR TRONG ĐIỀU TRỊ
BỆNH NHÂN BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU
VI B MÃN TÍNH KHÁNG LAMIVUDINE

Tóm tắt:
Lamivudine trong điều trị viêm gan siêu vi B mãn tính thường xảy ra đột biến
kháng thuốc , nhất là thời gian điều trị càng dài thì tỉ lệ đột biến càng cao. Điều
này làm cho việc điều trị không hiệu quả. Entecavir là loại thốc mới cho thấy có
khả năng kháng virus cao ngay cả trong trường hợp đột biến kháng Lamivudine .
Vì vậy trong nghiên cứu này chúng tôi muốn đánh giá tính hiệu quả , tính an toàn
của Entecavir trong điều trị viêm gan B mãn tính đã thất bại với Lamivudine. Phân
tích yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị.
60 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính có bằng chứng kháng Lamivudine được
chia ngẫu nhiên thành hai nhóm theo tỉ lệ 3:1 . Nhóm I (n=45) dùng Entecavir
1mg /ngày, nhóm II (n=15) dùng Lamivudine 100mg/ngày. Thời gian điều trị 48
tuần. Các thông số được đánh giá cuối điều trị: mô học, men ALT, HBVDNA. Các
yếu tố : tuổi , phái , men ALT, HBVDNA, genotype, HBeAg được đưa vào phân
tích, đánh giá liên quan hiệu quả điều trị.
Kết quả cho thấy HBVDNA<2000 copy/mL ở nhóm Entecavir 37,78% vs. 0%
nhóm Lamivudine (p<0.01). HBVDNA âm tính ở nhóm Entecavir 17,77% và tỉ lệ
chuyển đổi huyết thanh HBeAg 8,82% . Men ALT bình thường ở nhóm Entecavir
77,77% vs. 26,66% nhóm Lamivudine (p<0.001). Cải thiện mô học nhóm
Entecavir 37,77% vs.6,66% nhóm Lamivudine (p<0.05). Bệnh nhân HBeAg âm
tính , genotype B , lượng virus thấp cho hiệu quả điều trị cao hơn.
Như vậy Entecavir có khả năng điều trị hiệu quả cho bệnh nhân đã kháng
Lamivudine . Entecavir an toàn , hầu như không có tác dụng phụ . Các yếu tố :
HBeAg âm tính , genotype B , lượng virus thấp có vẻ có đáp ứng điều trị cao hơn.
Vấn đề tái phát sau điều trị hay đột biến kháng Entecavir cần phải có nghiên cứu
thêm trong tương lai.

ENTECAVIR FOR TREATMENT OF LAMIVUDINE –REFRACTORY

PATIENTS CHRONIC HEPATITIS B
Dr. Pham Thi Thu Thuy
Dr. Ho Tan Dat
Hepatology Dep. –Medic Medical Center-HCM City
Summary:
Lamivudine treatment is associated with frequent development of resistant
hepatitis B virus. This incidence especially is higher in the longer time of
treatment and loss of treatment benefit. Entercavir is a new antiviral agent shown
its high efficacy even in cases of mutations with Lamivudine resistance. In this
study, we would like to evaluate the efficacy, the safety of Entercavir in treatment
of Lamivudine-refractory patients chronic hepatitis B. To analyze factors that
influent to the efficacy of treatment.
Sixty chronic hepatitis B patients with evidence of Lamivudine resistance were
randomly divided into two groups in proportion of 3:1. Group I (n=45) used
Entecavir 1mg/day, group II (n=15) used Lamivudine 100mg/day. Treatment time
was 48 weeks. All data were evaluated in the end of the treatment: histology,
ALT, HBVDNA. The factors such as: age, sex, ALT, HBVDNA, genotype,
HBeAg were analyzed to evaluate their influences to the treatment.
The results have showed HBVDNA<2000 copies/mL in Entecavir group 37.78%
vs. 0% Lamivudine group (p<0.01). HBVDNA negative in Entecavir group was
17.77% and incidence of seroconversion of HBeAg was 8.82%. ALT was normal
in Entecavir group 77.77% vs. 26.66% in Lamivudine group (p<0.001).Histologic
improvement in Entecavir group was 37.77% vs.6.66% in Lamivudine group
(p<0.05). Patients with HBeAg negative, genotype B, low virus load were shown
better results.
Entecavir was shown to be efficacious in the treatment for chronic hepatitis B
patients experienced with Lamivudine resistance. Entercavir is safe, with almost
no side effects. Factors such as HBeAg negative, genotype B, low virus load
seems to be better in response to the treatment. The recurrence or mutation of
Entecavir resistance should be studied further in future.

I.GIỚI THIỆU:
Viêm gan B hiện nay vẫn là vấn đề quan tâm của toàn cầu , vì nguy cơ cao đưa
đến xơ gan, ung thư gan….Hơn 1 triệu người chết mỗi năm do biến chứng của
siêu vi B. Lamivudine là loại nucleoside đầu tiên điều trị viêm gan B mãn tính , đã
sử dụng nhiều năm nay. Tuy nhiên hạn chế lớn của Lamivudine là vấn đề đột biến
kháng thuốc và tỉ lệ này càng tăng khi thời gian sử dụng càng dài. Nhiều nghiên
cứu thấy rằng , nếu thời gian sử dụng là 1 năm thì tỉ lệ kháng thuốc là 24% và tăng
đến 70% nếu thời gian sử dụng là 4 năm. Entecavir là tác nhân kháng virus mới có
khả năng ức chế được siêu vi B ngay cả trong trường hợp kháng Lamivudine. Vì
vậy mục đích nghiên cứu của chúng tôi :
_Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Entecavir trong điều trị bệnh nhân viêm
gan B mãn tính có bằng chứng kháng Lamivudine.
_Phân tích các yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị.
II.ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:
Tiến hành tại Trung Tâm Y khoa Medic từ tháng 06/2006 đến tháng 08/2007 với
60 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính tuổi từ 16 56 đã thất bại với điềi trị
Lamivudine.
1. Tiêu chuẩn chọn:
. Tuổi : từ 16 tuổi trở lên
.HBsAg dương tính hơn 6 tháng
.HBeAg dương tính hay âm tính
.HBVDNA > 105 copy/mL
.Men ALT: 1,3 <=10 * giá trị trên bình thường (ULN)
.Bệnh gan còn bù
.Có bằng chứng đột biến kháng Lamivudine.
2.Tiêu chuấn loại trừ:
.Đồng nhiễm HIV, HCV, HDV
. Xơ gan mất bù
. Đang có những bệnh gan khác: viêm gan do rượu, viêm gan do
thuốc , viêm gan tự miễn…

. Có những điều trị khác trong vòng 6 tháng trước nghiên cứu:
Interferon, Thymosin-α, Entecavir.
. Phụ nữ mang thai hay đang cho con bú
3.Phương pháp:
-Tiền cứu , ngẫu nhiên , mù đôi
-Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm theo tỉ lệ 3:1
.Nhóm I: dùng Entecavir 1mg/ngày, điều trị 48 tuần
. Nhóm II: dùng Lamivudine 100mg /ngày , điều trị 48
tuần
-Định lượng siêu vi B bằng kỹ thuật branch-DNA , Bayer
-Định tính siêu vi B bằng kỹ thuật PCR in house
-Xác định đột biến kháng Lamivudine , genotype siêu vi B
bằng kỹ thuật Sequencing (TruGene, Bayer)
-Đánh giá nồng độ virus , men ALT , mô học ở tuần thứ 12,
24, 48.
-Độ an toàn của Entecavir được xem xét suốt quá trình điều
trị.
-Phép kiểm X2 dùng để so sánh các tỉ lệ
III.KẾT QUẢ:
Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị: tuổi , phái , men ALT, lượng virus, trạng thái
HBeAg, genotype siêu vi B , mô học được cho thấy ở bảng 1
Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
Đặc điểm
Nhóm I (Entecavir)

(N=45)
Nhóm II(Lamivudine)

(N=15)
Tuổi 37.51± 10.03 (16-56)

37.13±12.01(18-55)
Nam/Nữ (%Nam) 32/13 (71.11%) 11/4 (73.33%)
ALT (U/L)
116.82± 64.03 114.15±56.12
HBVDNA (log10copies/mL)

7.54 ± 7.62 7.80 ± 1.89
HBeAg(+)
HBeAg(-)
34/45 (75.55%)
11/45 (24.44%)
12/15 (80%)
3/15(20%)
Genotype B
Genotype C
21/45 (46.66%)
24/45 (53.33%)
11/15 (73.33%)
4/15 (26.66%)
Mô học (Kpa)
(FibroScan)
12.59 ± 11.62 11.61 ± 10.25
*Quan sát sự thay đổi men ALT , chúng tôi thấy rằng , men ALT thay đổi đáng kể
ở nhóm I và men ALT trung bình về bình thường ở tuần 24. Tỉ lệ men ALT về
bình thường ở nhóm I tuần 48 là 77,77% so với 26,66% ở nhóm II (p<0.001)
(Bảng 2)

Bảng 2:Men ALT tuần 12;24;48

Nhóm I (Entecavir)
(N=45)
Nhóm II(Lamivudine)
(N=15)
p

ALT ban đ
ầu (U/L) 116.82 ± 64.03 114.15 ± 56.12
Tuần 12
ALT turng bình 57.62 ± 23.83 99.18 ± 49.25
% ALT bình thường 14/45 (31.11%) 1/15 (6.66%) >0.05
Tuần 24
ALT trung bình 38.4 ± 10.21 82.88 ± 41.88
% ALT bình thường 29/45 (64.44%) 3/15 (20%) <0.01
Tuần 48
ALT turng bình 31.93 ± 7.56 69.35 ± 38.86
% ALT bình thường35/45 (77.77%) 4/15 (26.66%) <0.001
*Sự thay đổi mô học đáng kể ở nhóm dùng Entecavir , tuần 12 đã có 80% bệnh
nhân giảm hơn 1 Kpa (FibroScan) so với 13,13% ở nhóm Lamivudine (p<0.001).
Tuần 48 có 37,77% có mô học bình thường ở nhóm I so với 6,66% ở nhóm II
(p<0.05) –Bảng 3
Bảng 3- Sự thay đổi mô học tuần 12; 24;48

Nhóm I

(Entecavir)
(N=45)
Nhóm II

Lami

vudine (N=15)

p

FibroScan ban đầu( KPa) 12.59 ±11.62 11.61 ± 6.25
Tuần 12
FibroScan trung bình (KPa) 10.11 ± 8.84 10.82 ± 5.91
% FibroScan giảm hơn 1 KPa36/45 (80%) 2/15 (13.13%) <0.001
Tuần 24
FibroScan trung bình (KPa) 8.6 ± 7.04 9.92 ± 5.82
% Fibro <=5 KPa (F0) 11/45 (24.44%)0/15 (0%) <0.05
Tuần 48
FibroScan trung bình (KPa) 6.8 ± 5.11 8.81 ± 5.66
% Fibro <=5 KPa (F0) 17/45 (37.77%)1/15 (6.66%) <0.05
*Quan sát sự giảm virus ở tuần 12, ở nhóm Entecavir , lượng virus giảm hơn 2log
đạt được 20% trong khi ở nhóm Lamivudine 0% -Bảng 4

Bảng 4-Đáp ứng virus tuần thứ 12

Nhóm I(Entecavir)
(N=45)
Nhóm II(Lamivudine)
(N=15)
p

HBVDNA ban đầu
(log 10 copies/mL)
7.54 ± 7.62 7.80 ± 1.89
HBVDNA tuần 12 6.43 ± 6.48 7.77 ± 1.72
% 2l

og drop
HBVDNA
9/45 (20%) 0/15 (0%) >0.05
%HBVDNA <2000 0% 0%
% HBV DNA (-) 0% 0%
%HBeAgàAntiHBe 0% 0%
*Tuần 24 nhóm lượng virus giảm hơn 2 log đạt được 31,11% vs. 6,66% nhóm
Lamivudine (p<0.05). Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg AntiHBe nhóm
Entecavir 2,94% trong khi nhóm Lamivudine 0%. –Bảng 5
Bảng 5: Đáp ứng virus tuần thứ 24

Nhóm I

Nhóm II

p

(Entecavir)
((N=45)
(Lamivudine)

(N=15)
HBVDNA ban đấu
(log 10 copies/mL)
7.54 ± 7.62 7.80 ± 1.89
HBVDNA tuần24 5.97 ± 5.98 7.52 ± 1.92
% 2log drop HBVDNA 14/45 (31.11%)1/15 (6.66%)

<0.05
%HBVDNA <2000

copies/mL
8/45 (17.77%) 0% >0.05
% HBV DNA (-) 0% 0%
%HBeAgàAntiHBe 1/34 (2.94%) 0% >0.05
* Tuần 48 nhóm Entecavir lượng virus giảm <2000 copies/mL 37,78% vs. 0%
nhóm Lamivudine (p<0.01). HBVDNA âm tính nhóm Entecavir 17,77% và tì lệ
chuyển đổi huyết thanh HBeAg AntiHBe là 8,82% trong khi ở nhóm
Lamivudine HBVDNA âm tín 0% và không có bệnh nhân nào có chuyển đổi
huyết thanh HBeAg . Bảng 6.

Bảng 6: Đáp ứng virus tuần 48

Nhóm I

(Entecavir)
(N=45)
Nhóm II (Lamivudine) (N=15)

p

HBVDNA ban đầu
(log 10 copies/mL)
7.54 ± 7.62 7.80 ± 1.89
HBVDNA tuần 48 5.07 ± 5.38 7.21 ± 2.15
%HBVDNA <2000
copies/mL
17/45 (37.78%)0% <0.01
% HBV DNA (-) 8/45 (17.77%) 0% >0.05
%HBeAgàAntiHBe 3/34 (8.82%) 0% >0.05
*HBVDNA trung bình nhóm Entecavir giảm 2,47 log , trong khi nhóm

Lamivudine chỉ là 0,59 log . Hình 1.
Hình 1: Sự thay đổi HBVDNA trung bình

*Trong quá trình điều trị, chúng tôi thấy Entecavir tất an toàn , hầu như không có
tác dụng phụ , không có bệnh nhân nào phải ngưng điều trị. Bảng 7
Bảng 7: Tác dụng phụ

Tác dụng phụ
Nhóm I

(Entecavir)
(N=45)
Nhóm II (Lamivudine) (N=15)
Tác dụng phụ nguy hiểm 0 0
Ngưng điều trị do tác dụng phụ0 0
ALT
Flares 0 0
Tử vong 0 0
Viêm đường hô hấp trên 0 0
Nhức đầu 4/45 (8.88%)1/15 (6.66%)
Mệt 1/45 (2.22%)0
Ho 0 0
Viêm mũi –hầu 0 0
Đau bụng 2/45 (4.44%)1/15 (6.66%)
Buồn nôn 1/45 (2.22%)0
Tăng men ALT 0 0
IV.BÀN LUẬN:
*Qua phân tích một số yếu tố liên quan : phái , tuổi, men ALT, lượng virus,
genotype siêu vi B, yếu tố HBeAg , chúng tôi thấy rằng nếu bệnh nhân HBeAg âm
tính , hay genotype B hay lượng virus thấp thì cho đáp ứng điều trị cao hơn. Bảng

8
Bảng 8: Phân tích yếu tố ảnh hưởng điều trị của Entecavir
Đặc điểm
Entecavir (N=45)

p

Phái: Nam
Nữ
5/32 (15.62%)
3/13 (23.07%)
>0.05
Tuổi: <40
>=40
6/28( 21.42%)
2/17 (11.76%)
>0.05
ALT:
<3 * ULN
>=3* ULN
6/35 (17.14%)
2/10 (20%)
>0.05
HBVDNA: <6.5 log10 copies/mL
>= 6.5 lo
g10
copies/mL
5/11 (45.45%)
3/34 (8.82%)
<0.01

Genotype B
C
7/21 (33.33%)
1/24 (4.16%)
<0.05
HBeAg (+)
HBeAg (-)
3/34 (8.82%)
5/11( 45.45%)
<0.01
*Kết quả men ALT trở về bình thường trong nghiên cứu của chúng tôi cũng gần
tương đương như một nghiên cứu của Chang và cộng sự , tuy nhiên tỉ lệ
HBVDNA âm tính của Medic thì thấp hơn , có thể mẫu nghiên cứu còn nhỏ?-Hình
2
Hình 2-So sánh đáp ứng điều trị Medic vs. Chang

*Trong nhóm HBeAg dương tính , tỉ lệ HBVDNA đạt được âm tính thấp hơn so
với một số nghiên cứu trên thế giới, có thể do cơ địa người Việt Nam ? Cũng có
thể mẫu nghiên cứu của chúng tôi còn quá nhỏ, chúng tôi sẽ tiếp tục nghiên cứu
thêm trong tương lai-Hình 3
Hình 3: So sánh đáp ứng điều trị Medic vs. Sherman (Nhóm bệnh nhân HBeAg
dương tính)

V.KẾT LUẬN:
-Entecavir là tác nhân kháng virus rất mạnh mẽ ,hiệu quả hơn Lamivudine trong
điều trị bệnh nhân viêm gan B mãn tính đã kháng Lamivudine.
-Entecavir rất an toàn , hầu như không có tác dụng phụ , không có bệnh nhân nào
phải ngưng điều trị vì tác dụng phụ.
-Những bệnh nhân HBeAg âm tính , genotype B , lượng virus thấp dường như cho
hiệu quả tốt hơn.

-Tuy nhiên còn lại vấn đề quan trọng là tái phát sau ngưng điều trị , vấn đề kháng
thuốc như thế nào , chúng ta cần nghiên cứu thêm với số lượng bệnh nhân lớn hơn
trong tương lai.
VI.TÀI LIỆU THAM KHẢO:
1./ Chang TT, Gish RG, Hadziyannis SJ, et al.
A dose-ranging study of the efficacy and tolerability of entecavir in lamivudine-
refractory chronic hepatitis B patients.Gastroenterology 2005; 129:1198-1209
2./ Colonno RJ, Rose RE, Levine SM , et al.
Entecavir (ETV) resistance is not observed in nucleside-naïve subjects and is
observed infrequently be week 48 in lamivudine-refractory subjects with chronic
HBV infection.
40th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, April
13-17, 2005, Paris, France . Poster 478.
3./ Colonno RJ, Rose RE, Levine SM , et al.
Entecavir two year resistance update : no resistance observed on nucleoside naïve
subjects and low frequency resistance emergence in lamivudine refractory
subjects.
56th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver
Diseases; Nov 11-15, 2005 ; San Francisco, CA . Abstract 962
4./ Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, et al.
Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic
hepatitis B
Gastroenterology. 2006; 130: 2039-2049
5./ Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J et al.
Entecavir is superior to continued lamivudine for the treatment of lamivudine-
refractory , HBeAg-positive chronic hepatitis B :results of phase III Study ETV-
026 .
Poster presented at : 55th Annual Meeting of the American Association for the
Study of Liver Diseases; October 20- November 2, 2004; Boston , Massachusetts.
Poster 1941.

6./ Sollano J, Schiff E, CarrilhoF et al.
Entecavir is well tolerted for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B :
Phase III safety analysis in nucleoside-naïve and lamivudine –refractory subjects.
55th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver
Diseases; October 20- November 2, 2004; Boston , Massachusetts. Poster 2020.
7./ Yao G, Zhou X, Xu D et al.
Entecavir results in early viral load reduction in chronic hepatitis B patients who
have failed lamivudine therapy: A randomized , placebo –controlled study in
China (Study ETV -056)
41st Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver ,
April 26-30, 2006, Vienna , Austria , Poster.
8./ Yurdaydin C, Sollano J, Hadziyannis S, et al.
Entecavir results in continued virologic and biochemical improvament and HBeAg
seroconversion through 96 weeks of treatment in lamivudine-refractory HBeAg
(+) chronic hepatitis B subjects (ETV-026)
41st Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver ,
April 26-30, 2006, Vienna , Austria , Oral Presentation.
9./Yurdaydin C, Senturk H, Boron-Kaczmarska A et al
Entecavir (ETV) demonstrates consistent responses throughout baseline disease
and demographic subgroups for the treatment of lamivudine –refractory (LVD-
ref)HBeAg(+) Subjects with Chronic hepatitis B
41st Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver ,
April 26-30, 2006, Vienna , Austria , Poster