TÌNH TRẠNG THAY ÐỔI SẮT -ẢNH HƯỞNG ÐIỀU TRỊ IFN HIỆU QUẢ CỦA ÐIỀU TRỊ THẢI SẮT TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B-C MÃN pdf

TÌNH TRẠNG THAY ÐỔI SẮT -ẢNH HƯỞNG ÐIỀU TRỊ IFN
HIỆU QUẢ CỦA ÐIỀU TRỊ THẢI SẮT TRÊN BỆNH NHÂN
VIÊM GAN SIÊU VI B-C MÃN

I.ÐẶT VẤN ÐỀ
Nhiều nghiên cứu mới đây cho thấy rằng có mối liên quan giữa chuyển hóa sắt của
tế bào gan và viêm gan siêu vi mãn tính .Theo tác giả Blumberg và cộng sự sắt có
ảnh hưởng lớn trong bệnh viêm gan do siêu vi vì:1.sự quá tải sắt làm dể dàng cho
sự nhân đôi của virus ,2.tế bào gan nhiễm virus rất dễ bắt sắt ,3.sự quá tải sắt làm
thay đối sự đáp ứng cũa ký chủ đối với sự nhiễm virus .Ðồng thời nhiều tác giả
cũng thấy rằng ở bệnh nhân viêm gan virus mãn tính có sự thay đổi sắt huyết
thanh ,độ bảo hoà transfrrin và tăng ferritin có ý nghĩa quan trọng và sự thay đổi
này thấy nhiều ở bệnh nhân viêm gan siêu vi C hơn là B,sự thay đổi này khác hơn
đối với trường hợp bệnh lý hemochromatosis. Như vậy mục đích của cuộc nghiên
cứu :
1.Khảo sát sự thay đổi sắt trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B,C mãn
2.Ảnh hưởng của sự tăng sắt với đáp ứng điều trị interferon
3.Ðiều trị giảm sắt có làm thay đổi dự hậu của bênh nhân
II.ÐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Khoa gan Medic chúng tôi đã tiến hành theo dõi quan sát 1911 bênh nhân viêm
gan siêu vi B,C mãn tính từ tháng 1/1995 đến tháng 12/1999 .Ðặc điểm của bênh
nhân được cho ở bảng 1, đa số tâp trung ở lứa tuổi 30-50 tuổi ,tuổi trung bình 40,4
tuổi , nam nhiều hơn nữ 61,27% , viêm gan siêu vi B chiếm đa số 58,39%.
Các bênh nhân được lập bênh án theo doĩ kỹ lưỡng,khám định kỳ hàng tháng
Bệnh nhân được cho thử các marker viêm gan siêu vi B, C ,chức năng gan
,ferritin, transferrin ,sắt huyết thanh (chúng tôi không đo được độ bảo hòa
transferrin , nồng độ sắt trong gan)
Men gan gọi là tăng khi lớn hơn hai lần bình thường
Sắt huyết thanh tăng :>180 ng/ml
Ferritin tăng :>300 ng/ml
Transferrin tăng :>400 mg%

Phép kiểm X
2
được dùng để so sánh sự khác nhau giữa các tỉ lệ
Bảng 1. Ðặc điểm của bê?h nhân
Ðặc điểm bênh nhân Số bênh nhân(%)

Tuổi 1 tuổi 85 tuổi ,đa số 30?50 tuổi
trung bình 40,4 tuổi
Phái
Nam
Nữ

1171 (61,27)
740(38,72)
Loại viêm gan virus
B
C
B+C

1116(58,39)
528(27,62)
120(6,27)
Fatty liver disease 147(7,69)
(Steatohepatitis)
Loại interferone sử dụng

Tái tổ hợp(Recombinant)

Bệnh nhân được chia thành 6 nhóm khảo sát sự thay đổi sắt:
_Nhóm I: có marker viêm gan B, men gan bình thường: 966 bn

_Nhóm II: có marker viêm gan B, men gan tăng: 150 bn
_Nhóm III: có marker viêm gan C, men gan bình thường: 356 bn
_Nhóm IV: có marker viêm gan C, men gan tăng: 172 bn
_Nhóm V: có marker viêm gan B và C
_Nhóm VI: Fatty liver disease
III.KẾT QUẢ
A.Khảo sát sự thay đổi sắt
Sự thay đổi ferritin,transferrin,sắt huyết thanh ở các nhóm được cho ở bảng
2.Ferritin tăng nhiều ở viêm gan C hơn là viêm gan B , nếu cùng marker viêm gan
B hay C , nhóm có men gan tăng thì tỉ lệ tăng ferritin nhiều hơn (p<0.01). Ðặc biệt
nhóm steatohepatitis có tỉ lệ tăng ferritin cũng rất cao (50,34%), điều này tại sao
chúng tôi sẽ biện luận phần sau. Chúng tôi thấy transferrin tăng nhiều ở viêm gan
siêu vi C ,ít tăng ở nhóm bệnh steatohepatitis ,sự thay đổi không khác giữa nhóm
men gan bình thường và men gan tăng. Sắt huyết thanh tăng nhiều ở nhóm
II,IV,VI là các nhóm có men gan tăng
Bảng 2
SỰ THAY ÐỔI FERRITIN, TRANSFERRIN ,SẮT HUYẾT THANH Ở CÁC
NHÓM:

NHÓ
M
TĂNG
FERRITIN(%)

TĂNG
TRANSFERRIN
(%)
TĂNG SẮT
HUYẾT
THANH(%)

I 17,18 9,21 6,24
II 38 9,68 20,29
III 30,34 12,09 14,13
IV 54,65 17,65 18,64
V 30 5,71 10,96
VI 50,34 5,77 11,34
Chúng tôi nhận thấy sự tăng ferritin ở nam nhiều hơn nữ ,điều này thấy ở tất cả
các nhóm cho ở bảng 3
Bảng 3
TĂNG FERRITIN THEO PHÁI TÍNH


Nhóm
I
(%)
II
(%)
III
(%)
IV
(%)
V
(%)
VI
(%)
Phái
Nam

25,27 43,09 45 65,31 47,06 59,26
Nữ

2,56 14,81 18,37 40,54 7,69 25,64
Không kể men gan có tăng hay không ,chúng tôi thấy bệnh nhân có marker viêm
gan C lúc nào cũng có tăng ferritin và sắt huyết thanh đáng kể. Ðối với B ferritin
tăng 19,98%, C là 38,26%, B+C là 30%; transferrin tăng 9,27% đối với B , 13,6%
đối với C , 5,71% đối với B+C ; sắt huyết thanh tăng 7,74% đối với B ,15,23% đối
với C và 10,96% đối với B+C ; được biểu diễn qua sơ đồ sau:



B.Ảnh hưởng của sự tăng ferritin đối với hiệu quả điều trị Interferon
1.Ðối với viêm gan siêu vi B mãn
Chúng tôi đã điều trị và theo dõi 43 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính , 20
bệnh nhân đáp ứng điều trị tốt ,23 bệnh nhân điều trị thất bại .Trong nhóm đáp ứng
tốt có 4 bệnh nhân tăng ferritin ,chiếm tỉ lệ 20%, nồng độ ferritin trung bình 259,2
ng/ml; trong nhóm thất bại có 13 bênh nhân tăng ferritin chiếm tỉ lệ 56,52%, nồng
độ ferritin trung bình 626,96 ng/ml . Như vậy trong nhóm điều trị thất bại tỉ lệ tăng
ferritin cao hơn và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p<0.05)






2.Ðối với viêm gan siêu vi C mãn
Chúng tôi đã điều trị 52 bệnh nhân viêm gan siêu vi C mãn bằng interferone ,có 27
bệnh nhân hiệu quả tốt ,hết bệnh ,25 bệnh nhân điều trị thất bại .Trong nhóm bệnh
nhân đáp ứng tốt có 12 bệnh nhân tăng ferritin ,chiếm tỉ lệ 44,44% %, nồng độ
ferritin trung bình 383,5 ng/ml, trong nhóm thất bại có 18 bênh nhân tăng ferritin

chiếm tỉ lệ 72%, nồng độ ferritin trung bình 554,44 .Như vậy trong nhóm điều trị
thất bại tỉ lệ tăng ferritin cao hơn và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p<0.05)







C.Hiệu quả điều trị thải sắt trước khi điều trị Interferon


Theo các tài liệu ở châu Âu và Nhật Bản người ta thường dùng phương
pháp trích huyết để thải sắt trước hoặc trong khi khi điều trị interferon đối với
trường hợp viêm gan siêu vi C mãn tính có tăng sắt nhằm làm tăng hiệu quả điều
trị . Người ta ít dùng desferoxamine , dùng nhiều trong hemochromatosis có
truyền máu .Trong một nghiên cứu ở Thổ Nhĩ Kỳ người ta có dùng deferoxamin
thải sắt có hiệu quả. Tại trung tâm chúng tôi thử nghiệm dùng desferoxamine
truyền chạ? dưới da bụng để thải sắt trong trường hợp viêm gan siêu vi C mãn tính
có tăng sắt trước khi điều trị interferon. Phương pháp này dễ thực hiện và ít ảnh
hưởng đến tâm lý bệnh nhân hơn là trích huyết, nhưng hiệu quả chậm , hơi tốn
kém và bệnh nhân phải mang một cái máy trong người trong vòng 12 giờ đồng hồ
, ít nhiều ảnh hưởng đến sinh hoạt bênh nhân.
Chúng tôi đã hoàn tất được 5 bệnh nhân viêm gan siêu vi C mãn tính có
ferritin tăng cao . Trong đó có một bệnh nhân đã điều trị interferon 12 tháng nhưng
men gan vẫn còn hơi cao và HCV-RNA vẫn dương tính ,sau khi thải sắt men gan
giảm bình thường và HCV-RNA âm tính. Còn 4 bệnh nhân viêm gan siêu vi C
mãn tính sau khi thải sắt chúng tôi nhận thấy lượng ferritin tuy có giảm nhưng
men gan không giảm song hành v ới ferritin . Sau đó bệnh nhân được điều trị

interferone phối hợp ribavirin thì có 2 bệnh nhân đáp ứng điều trị tốt ,tức men gan
bình thường và HCV-RNA âm tính còn 2 bệnh nhân điều trị van?hông thành công
. Chúng tôi chưa tiến hành điều trị thải sắt trong khi điều trị interferon
IV.BÀN LUẬN
Nhiều năm nay các nhà khoa học trên thế giới đã thấy có hiện tượng tăng ferritin,
độ bảo hòa transferrin và sắt huyết thanh ở bênh nhân viêm gan virus mãn tính mà
phần lớn là siêu vi C .Một nghiên cứu ở Hoa kỳ trên 80 bênh nhân viêm gan siê vi
C mãn tính thấy có 36% tăng sắt huyết thanh ,18% tăng độ bảo hòa transferrin
,30% tăng ferritin .Thông số ferritin được nhiều tác giả chú ý nhất và có giá trị .Ở
đây kết quả của chúng tôi 15,23% tăng sắt huyết thanh , 13,6% tăng transferrin và
38,26% tăng ferritin, chỉ có sắt huyết thanh thì kết quả của chúng tôi tăng ít hơn so
với kết quả nghiên cứu trên.
Nguyên nhân làm tăng sắt trong viêm gan siêu vi như thế nào người ta cũng chưa
biết rõ ,có thể có tăng men gan hoại tử tế bào gan làm tăng sắt, có thể tế bào gan
nhiễm virus tăng bắt sắt.Người ta cũng thấy trong bệnh lý steatohepatitis cũng có
tăng sắt , có khi còn nhiều hơn trong bênh lý viêm gan virus. Sự tăng sắt ở siêu vi
C nhiều hơn siêu vi B và trong mọi trường hợp ở nam nhiều hơn nữ, điều này phù
hợp với kết quả của chúng tôi . Chúng tôi cũng luôn thấy đối với viêm gan B hay
C nếu men gan tăng cao thì tỉ lệ tăng ferritin cũng cao hơn ,có thể men gan tăng tế
bào gan bị phá hủy nhiều làm tăng sắt ,cũng có thể tế bào gan viêm nhiều hơn bắt
sắt nhiều hơn.
Nhiều tác giả đã đưa ra giả thuyết sự chuyển hóa có thể có của sắt ảnh hưởng đến
viêm gan virus như sau:
_Tác dụng không đặc hiệu có thể xảy ra:
.sự tạo ra hoặc tăng kích ứng oxy hóa
.sự tăng peoxide hóa lipid
.sự suy giảm các thiol bảo vệ hoặc các yếu tố bảo vệ gan , các yếu tố chống
oxy hóa khác
.làm trầm trọng thêm sự viêm mô do miễn dịch gián tiếp
_Tác dụng có thể xảy ra trên virus:

.sự tăng tốc độ sinh sản của virus
.sự tăng tốc độ đột biến của virus
_Tác dụng trên sự miễn dịch của vật chủ:
.sự suy giảm chức năng của kháng nguyên tải sắt hiện diện trong tế bào
.sự suy giảm miễn dịch tế bào
+ức chế hiệu quả dòng hóa của Th1 và cytotoxic của tế bào lympho T
+suy giảm sự sinh sản và trưởng thành của tế bào lympho T
+suy giảm sự đáp ứng của tế bào T trước hiện tượng viêm
+suy giảm tính chất tế bào thực bào -phụ thuộc vào sự phân giải của tế bào
viêm
_suy giảm miễn dịch thể dịch
+suy giảm kháng thể và bổ thể phụ thuộc vào hoạt động opsin của huyết
tương
Măc dù có sự tăng sắt trong huyết thanh nhưng ít khi thấy có sự quá tải sắt trong tế
bào gan ,không có marker sắt nào trong huyết thanh có thể dự đoán được nồng độ
sắt trong gan . Nhiều nghiên cứu được tiến hành ở bệnh nhân viêm gan virus mãn
tính và steatohepatitis người ta thấy không có sự liên hệ giữa nồng độ sắt ở gan và
diễn tiến xơ gan. Người ta chỉ thấy rằng nếu nồng độ ferritin trong huyết thanh
không cao thì có tiên lượng tốt cho đáp ứng điều trị interferon đối với viêm gan
siêu vi mãn tính.
Theo kết quả của chúng tôi đối với viêm gan siêu vi B hay C ở nhóm đáp ứng tốt
với điều trị interferon thì tỉ lệ tăng ferritin thấp hơn so với nhóm không đáp ứng .
Nếu bệnh nhân đáp ứng tốt ,sắt ban đầu có cao thì sẽ giảm dần,trong quá trình điều
trị viêm gan siêu vi C ferritin có thể tăng do ribavirin kết hợp gây tán huyết làm
tăng
sắt ,sau điều trị tốt sắt sẽ giảm dần và về bình thường . Ở bảng 4 chothấy các
nghiên cứu của các tác giả trên thế giới ,phần lớn là có sự khác biệt giửa nồng độ
ferritin giữa nhóm đáp ứng và không đáp ứng ,chỉ có 3 tác giả là có kết quả ngược
lại.
Bảng 4

Tình trạng sắt và sự đáp ứng điều trị IFN trên bệnh nhân viêm gan virus mãn tính

Tác giả Chẩn đoán Số bn
điều trị
tốt
Số bn
điều trị
thất bại
Mean serum ferritin (ng/ml)
Bn điều
trị tốt
Bn điều
trị thất
bại
P

Zein HCV 10 29 187 283 N
Van Thiel

HBV,HC
V
32 47 329 376 >0.05
Olynyk HCV 24 34 N N N
Izumi HCV 65 N N N N
Clemente HCV 21 30 1812 2463 <0.15
Barton HCV 6 8 150 387 <0.09
Banner HCV 20 15 152 359 <0.05
Girelli HCV 37 37 168 439 <0.03
Murakam
i

HCV 39 47 N N N
Ikura HCV 20 43 160 170 >0.5
Castera HCV 31 20 226 486 >0.02
Medic HBV 20 23 259,2 626,96 <0.05
Medic HCV 27 25 383,5 554,44 <0.05
(N:not reported)
Vì thấy nồng độ ferritin cao có ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị nên nhiều
tác giả đã nghiên cưú thải sat ?rước hoặc trong khi điều trị interferon ,tuy nhiên
người ta thấy rằng thải sắt có làm giảm men gan ,làm giảm nồng độ virus nhưng
vẫn không làm tăng tỉ lệ đáp ứng với điều trị . Theo kết quả của chúng tôi thì sau
khi thải sắt và điều trị thì số thành công và thất bại bằng nhau ,nhưng vì số điều trị
quá ít chưa đủ kết luận ,chúng tôi sẽ điều trị và theo dõi thêm .
V.KẾT LUẬN
Có sự tăng ferritin,transferrin ,sắt huyết thanh trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B,C
mãn tính ,tăng nhiều ở siêu vi C ,nam nhiều hơn nữ và nếu men gan tăng nhiều thì
ferritin càng tăng.
Nồng độ ferritin trong huyết thanh thấp thì tiên lượng tốt đối với điều trị
interferone
Thải sắt trước khi điều trị đối với bệnh nhân viêm gan siêu vi mãn tính tăng sắt có
làm tăng hiệu quả điều trị hay không chúng tôi sẽ tiếp tục nghiên cưú thêm.
VI.TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.Banner BF et al . A detailed analysis of the Knodell score and other histology
parameters are predictors of response to interferon therapy in chronic hepatitis C .
Mod Pathol 1995;8:232-238
2.Barton AL et al -Distribution of iron in the liver predicts the response of chronic
hepatitis C infection to interferon therapy .AmJ Clin Pathol 1995;103:419-424
3.Brent A et al . Fatty liver nonalcoholic steatohepatitis .Liver disease- Diagnosis
and Manegement 2000; p:127-129
4.Castera L et al. Do serum ferritin and hepatic iron concentration (HIC) predict
response to interferon in patients with chronic hepatitis C (CHC)[Abstract]?

Hepatology 1996;24:494A
5.Clemente MG et al .Effect of iron overload on the response to recombinant
interferon alpha treatment in trasfusion -dependent patients with thalassemia major
and chronic hepatitis C .J Pediatr 1994;125:123-128
6.Girelli CM et al.Iron overload and response to alpha interferon in chronic
hepatitis C
Am J Gastroenterol 1995;90:170-171
7.Herbert L Iron and chronic viral hepatitis . Hepatology March?97
8.Ikura Y et al .Relationship between hepatic iron deposits and response to
interferon in chronic hepatitis C .Am J Gastroenterol 1996; 91:1367-1373
9.Izumi N et al . association of response to interferon with hepatic iron content in
patients with hepatic C: relationship to genotypes of HCV [Abstract]
.gastroenterology 1995;108:A1091
10.Murakami CS et al Histology and hepatic iron content predict response to
interferon in chronic hepatitis C .hepatology 1995;22:291A
11.Olynyk JK et al .Hepatic iron concentration as a predictor of response to alpha
interferon therapy in chronic HCV. Gastroenterology 1995;108:1104-1109
12.Piperno et al .Iron stores ,response to alpha IFN therapy and effects of iron
depletion in chronic hepatitis C. Liver ISSN 0106-9543
13.Sartori M et al .Evaluation of iron status in patients with chronic hepatitis C
,Ital J Gastroenterol Hepatol 1998 August ;30(4)396-401
14.Van Thiel DH et al. Response to interferon alpha therapy is influenced by the
iron content of the liver .J Hepatol 1994;20:410-415
15.Zein NN et al .Significance of serum iron ,iron saturation and ferritin in
patients infected with different hepatitis C genotypes .Gastroenterology
1995;108:A1208
16.Zobair M. Hepatic iron and nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology vol 30
No 4 October 1999:847-850
BS. PHẠM THỊ THU THỦY VÀ CS KHOA GAN-TRUNG TÂM CHẨN
ÐOÁN Y KHOA TP.HCM