EG-INTERFERON ALFA -2a VÀ RIBAVIRIN ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C MÃN TÍNH ĐÃ THẤT BẠI VỚI ĐIỀU TRỊ TRƯỚC ĐÓ potx

EG-INTERFERON ALFA -2a VÀ RIBAVIRIN ĐIỀU TRỊ
BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C MÃN TÍNH ĐÃ
THẤT BẠI VỚI ĐIỀU TRỊ TRƯỚC ĐÓ


Tóm tắt
Có rất nhiều bệnh nhân viêm gan C mãn tính thất bại điều trị với Interferon –alfa
hay tái phát sau khi ngưng điều trị . Vậy các bệnh nhân này có thể tái điều trị với
Peginterferon –alfa hay không? Mục đích nghiên cứu của chúng tôi muốn khảo sát
hiệu quả , tính an toàn và yếu tố ảnh hưởng điều trị của peginterferon alfa -2a kết
hợp Ribavirin đối với các bệnh nhân này.
117 bệnh nhân viêm gan C mãn tính được chia thành 2 nhóm khảo sát . Nhóm I
gồm 63 bệnh nhân đã thất bại điều trị interferon trước đó (41 genotype 1, 7
genotype 2, 15 genotype 6) , nhóm II gồm 54 bệnh nhân tái phát sau khi ngưng
điều trị ( 40 genotype 1, 5 genotype 2, 9 genotype 6 ) được tái điều trị bẳng
peginterferon alfa -2a 180mcg/tuần và Ribavirin 15mg/kg/ngày. Thời gian điều trị
48 tuần . Gọi là đáp ứng virus bền vững khi HCVRNA âm tính 24 tuần sau khi
ngưng điều trị. Các thông số về tuổi , phái tính , tỉ lệ men AST/ALT , genotype ,
lượng virus , yếu tố điều trị trước đó interferon đơn thuần hay có kết hợp Ribavirin
được đưa vào phân tích , đánh giá tiên lượng điều trị . Kết quả đáp ứng virus bền
vững ở nhóm tái phát cho tỉ lệ cao hơn nhóm không đáp ứng ( 44,44% vs
26,98%,p<0,05), đặc biệt là genotype 1. Tỉ lệ tái phát ở nhóm không đáp ứng cũng
cao hơn nhóm tái phát. Trong mỗi nhóm nếu bệnh nhân trẻ , genotype không phải
1, tỉ lệ AST/ALT < 1 , điều trị trước đó là interferon đơn thuần cho tỉ lệ đáp ứng
virus bền vững cao hơn. Lượng virus ảnh hưởng đáp ứng bền vững chỉ với nhóm
không đáp ứng. Vấn đề giảm liều Peginterferon hay Ribavirin không ảnh hưởng
đáp ứng bền vững.
Như vậy , các bệnh nhân khó điều trị , đã thất bại điều trị hay tái phát với
interferon alfa vẫn có khả năng đạt được đáp ứng virus bền vững khi điều trị với
Peginterferon alfa-2a+ Ribavirin. Bệnh nhân tái phát sau điều trị hay chỉ điều trị
với interferon đơn thuần trước đó có nhiều khả năng thành công khi tái điều trị.

Việc giảm liều Peginterfron alfa-2a hay Ribavirin hầu như không ảnh hưởng đáp
ứng bền vững.


Summary:
Many cases of chronic hepatitis C were failed with Interferon alfa treatment or
relapsed after finishing treatment. So, there is a question that if these cases would
be retreated with Peginterferon-alfa? In our study, we want to make a research on
effectiveness, safety and other relating factors to the combined treatment of
Peginterferon alfa-2a with Ribavirin.
We classified 117 patients Hepatitis C into two groups: Group I included 63
patients who were failed previously with interferon alfa ( 41 genotype 1, 7
genotype 2, 15 genotype 6); Group II included 54 patients who were relapsers
after finishing treatment
(40 genotype 1, 5 genotype 2, 9 genotype 6) and were retreated with Peginterferon
alfa – 2a 180mcg/w and Ribavirin 15mg/kg/day. Treatment time was 48 weeks.
Sustained viral response was undetectable HCVRNA after 24 weeks of follow-up.
All factors of ages, sex, AST/ALT, genotype, virus load, treatment with interferon
alone or combined with Ribavirin were analyzed to evaluate the treatment
forecast. The results were found that: Sustained viral response was higher in the
relapsed group than in the non-respond group (44.44 % vs. 26.98 %, p<0.05),
specially in genotype 1, the rate of relapse was higher in non-respond group than
in the relapsed group. We found that in each group, with young patients, genotype
is not 1, AST/ALT<1, previous treatment with interferon alone, there are higher
sustained viral response. Virus load only affected sustained viral response in non-
respond group. Dose reduction of Peginterferon or Ribavirin do not cause any
influences on sustained viral response.
In conclusion, difficult cases with treatment, or failed with treatment, or relapsed
with interferon alfa still be able to get sustained viral response when retreated with
Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin. Relapsed patients or previously treated with

interferon alone will have much of success. Dose reduction of Peginterferon or
Ribavirin do not cause any influences on sustained viral response.
I.GIỚI THIỆU:
Nhờ những thành tựu của khoa học , sau hơn 15 năm qua việc chẩn đoán và điều
trị viêm gan siêu vi C ngày càng hiệu quả . Với phác đồ Peginterferon kết hợp
Ribavirin đã nâng tỉ lệ đáp ứng bền vững cao hơn đáng kể so với Interferon cơ bản
có hay không kết hợp Ribavirin. Thêm vào đó Peginterferon chỉ cần dùng 1 lần/ 1
tuần và có khả năng khống chế virus kéo dài và mạnh mẽ ngay cả bệnh nhân xơ
gan (8) .Vì việc điều trị ngày càng cải thiện như vậy , câu hỏi được đặt ra là
những bệnh nhân đã thất bại với điều trị Interferon trước đó có thể tái điều trị với
Peginterferon (5) và hiệu quả như thế nào? Do đó mục đích nghiên cứu của chúng
tôi:
- Đánh giá hiệu quả Peginterfron alfa-2a kết hợp Ribavirin trong điều trị bệnh
nhân viêm gan siêu vi C mãn tính đã thất bại với điều trị Interferon alfa trước đó
có hay không kết hợp Ribavirin hay bệnh nhân tái phát sau điều trị.
- Phân tích yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị để cân nhắc và xem xét tái điều trị.
II.ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:
Tiến hành tại Trung Tâm Y Khoa Medic từ tháng 05/2003 đến tháng 05/2007 với
117 bệnh nhân viêm gan C mãn tính tuổi từ 22 76 đã thất bại với điều trị
Interferon alfa trước đó.
1. Tiêu chuẩn chọn:
- Viêm gan siêu vi C mãn tính không đáp ứng điều trị hay tái phát sau điều trị với
Interferon alfa có hay không có kết hợp Ribavirin.
- HCVRNA định lượng >3200 copy/mL
- Men ALT tăng hơn 1,5 lần giá trị bình thường
2. Tiêu chuẩn loại trừ:
- Đồng nhiễm HBV hay HIV
- Xơ gan mất bù
- Viêm gan tự miễn
- Thai kỳ

- Giảm bạch cầu trung tính( <1500/mm3)
- Giảm tiểu cầu (<90000/mm3)
- Hb<12g/100mL
- Creatinin máu lớn hơn 1,5 lần giá trị bình thường
- Tâm thần , nghiện rượu , ma túy
3. Bệnh nhân được chia thành 2 nhóm khảo sát:
- Nhóm I: 63 bệnh nhân không đáp ứng với điều trị Interferon alfa trước đó
- Nhóm II: 54 bệnh nhân có đáp ứng cuối điều trị với Interferon alfa , nhưng tái
phát sau khi ngưng điều trị.
+Hai nhóm được điều trị Peginterferon alfa -2a 180mcg/tuần + Ribavirin
15mg/kg/ngày
+Thời gian điều trị 48 tuần . Theo dõi đáp ứng sinh hóa , virus , tác dụng phụ, yếu
tố ảnh hưởng điều trị: phái , tuổi, genotype, nồng độ virus, tỉ lệ AST/ALT , phác
đồ điều trị trước đó… Sau khi ngưng điều trị , tiếp tục theo dõi sau 24 tuần.
+Bệnh nhân gọi là đáp ứng bền vững khi HCVRNA âm tính , men ALT bình
thường 24 tuần sau khi ngưng điều trị.
4. Định genotype siêu vi C bằng kỹ thuật Sequencing
+Định lượng siêu vi C bằng kỹ thuật branch-DNA, Bayer
+Định tính siêu vi C bằng kỹ thuật PCR in house
5. Phép kiểm X2 dùng để so sánh các tỉ lệ.
III.KẾT QUẢ:
Đặc điểm lâm sàng , tuổi , phái tính , tỉ lệ men AST/ALT , genotype , nồng độ
virus, điều trị trước đó cho thấy ở bảng 1


Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
Đăc điểm Nhóm I (Nonresponder)

N=63
Nhóm II

(Relapser)
N=54
Tuổi
<50
>=50
48,62± 9,81 (26-73)
32 (50,79%)
31(49,20%)
48,81±9,53 (22—76)

27(50%)
27(50%)
Nam/Nữ(%Nam) 41/22 (65,07%) 25/29 (46,29%)
Men ALT (*ULN)
AST/ALT >1
AST/ALT <=1
2,58±1,75
21 (33,33%)
42 (66,66%)
2,31±1,62
17(31,48%)
37(68,51%)
Điều trị trước
IFN đơn thuần
IFN+ Ribavirin

22 (34,92%)
41(65,07%)

19(35,18%)

35 (64,81%)
HCVRNA(copy/mL)

<2M copy/mL
7.106.715±7.973.508
14 (22,22%)
8.037.825±9.800.667

16 (29,62%)
>=2M copy/mL 49(77,77%) 38( 70,37%)
Genotype
Genotype 1
Genotype 2
Genotype 6

41 (65,07%)
7 (11,11%)
15 (23,80%)

40 (74,07%)
5 (9,25%)
9 (16,66%)
 Bệnh nhân ở nhóm I cho đáp ứng virus cuối trị liệu thấp hơn nhóm II , tuy
nhiên sự khác biệt này chưa có ý nghĩa thống kê ( 41,26%vs 55,55%,
p>0,05) . Nhưng đáp ứng virus bền vững thì có sự khác biệt rõ ràng , ở
nhóm I (nonresponder) cho tỉ lệ thấp hơn nhóm II (relapser) ( 26,98% vs
44,44%, p<0,05) (Hình 1)
Hình 1:
Đáp ứng virus cuối điều trị và đáp ứng bền vững ở hai nhóm

Đáp ứng virus cuối trị liệu Đáp ứng virus bền vững
+Diễn tiến đáp ứng virus và tái phát ở bảng 2 cho thấy nhóm I cho tỉ lệ tái phát
cao hơn nhóm II
Bảng 2: Đáp ứng virus và tái phát khi tái điều trị
Nhóm b
ệnh
nhân
HCVRNA giảm h
ơn
2log ở tuần 12
HCVRNA

(-) Tu
ần
48
Đáp
ứng virus
bền vững
Tái phát

Nhóm I
(Nonresponder)
N=63
33/63
(52,38%)
26/63
(41,26%)
17/63
(26,98%)
9/26

(34,61%)

Nhóm II
(Relapser)
N=54
40/54
(74,07%)
30/54
(55,55%)
24/54
(44,44%)
6/30
(20%)
Tổng số
N=117

73/117
(62,39%)
56/117
(47,86%)
41/117
(35,04%)
15/56
(26,78%)



+Đối với genotype 1 ở nhóm II (relapser) cho tỉ lệ đáp ứng bền vững cao hơn
nhóm I (nonresponder) (35%vs 14,63%, p<0,05) , các genotype khác hầu như
không khác biệt ở 2 nhóm (bảng 3)

Bảng 3: Đáp ứng virus bền vững theo genotype
Nhóm I
(Nonresponder)

N=63
Nhóm II
(Relapser)

N=54
p
Tất cả

17/63
(26,98%)
24/54
(44,44%)
<0,05

Genotype 1

6/41
(14,63%)
14/40
(35%)
<0,05

Genotype (2và 6)


11/22

(50%)
10/14
(71,42%)
>0,05



+Phân tích một số yếu tố liên quan đến tính đáp ứng virus bền vững : tuổi, giới, tỉ
lệ men AST/ALT , điều trị trước đó, lượng virus , genotype.
Đối với nhóm I chúng tôi thấy rằng đáp ứng virus bền vững không phụ thộc vào
yếu tố giới tính ; yếu tố tuổi , tỉ lệ men AST/ALT , điều trị trước đó , nồng độ
virus , genotype có sự chênh lệch rõ rệt (bảng 4)
Đối với nhóm II chúng tôi thấy rằng đáp ứng virus bền vững phụ thộc yếu tố tuổi ,
tỉ lệ men AST/ALT , điều trị trước đó ,genotype nhưng không phụ thuộc vào yếu
tố giới tính , cũng không phụ thuộc vào nồng độ virus , điều này khác nhóm I.
(bảng 4)
Bảng 4: Phân tích yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị
Yếu tố ảnh hưởng điều trị

Nhóm I
(Nonresponder)

N=63
p Nhóm II
(Relapser)
N=54
p
Tuổi
<50
>=50

13/32 (40,62%)
4/31 (12,90%)
<0,05
19/27(70,37%)
5/27 (18,51%)
<0,001

Phái
Nam
Nữ

12/41 (29,26%)
5/22 (22,72%)
>0,05
11/25 (44%)
13/29 (44,82%)
>0,05
AST/ALT
<0,05 <0,05
>1
<=1
2/21 (9,52%)
15/42 (35,71%)
4/17 (23,52%)
20/37 (54,05%)
Điều trị trước
IFN đơn thuần
IFN+Ribavirin

11/22 (50%)
6/41 (14,63%)
<0,01
16/19 (84,21%)
8/35 (22,85%)
<0,001

HCVRNA
<2M copy/mL
>=2M copy/mL

10/14 (71,42%)
7/49 (14,28%)
<0,001


8/16 (50%)
16/38 (42,10%)
>0,05
Genotype
1
2 và 6

6/41 (14,63%)
11/22 (50%)
<0,01
14/40 (35%)
10/14 (71,42%)

<0,05

+ Tác dụng phụ để phải ngưng điều trị thì không thấy trong nghiên cứu này, tác
dụng phụ để giảm liều Peginterferon alfa là giảm bạch cầu, tiểu cầu, trầm cảm,
mất ngủ. Tác dụng phụ để giảm liều Ribavirin là do giảm hồng cầu , ho, khó thở,
buồn nôn (bảng 5)
Bảng 5: Tác dụng phụ

Peginterferon alfa-2a +Ribavirin

N=117
Ngưng điều trị 0
Giảm liều Peginterferon

27 (23,07%)
Giảm liều Ribavirin 51 (43,58%)
Tác dụng phụ
Mệt mõi
Nhức đầu
Sốt
Đau cơ
Mất ngủ
Buồn nôn
Rụng tóc
Đau khớp
Rối loạn tiêu hóa
Dễ kích thích
Ngứa
Trầm cảm

41(35,04%)
35(29,91%)

37(31,62%)
32 (27,35%)
29 (24,76%)
15(12,82%)
14(11,96%)
14 (11,96%)
16(13,67%)
15(12,82%)
9(7,69%)
7(5,98%)
Chán ăn
Cường giáp
8(6,83%)
0 (0%)
+ Tuy nhiên việc giảm liều Peginterferon alfa-2a hay Ribavirin đều không có ảnh
hưởng đáng kể đến đáp ứng bền vững (bảng 6)
Bảng 6 : Ảnh hưởng việc giảm liều đối với đáp ứng bền vững
N Đáp ứng bền vững (%)


* Giảm liều từ tuần 1 tuần 20


Tổng cộng 117

35,04
Pegasys dose
p>0,05
>80% 104

35,57
61—80% 9 33,33
<=60% 4 25
Ribavirin dose
p>0,05
>80% 96 37,5
61 80% 14 28,57
<=60% 7 14,28

*Giảm liều từ tuần 21 tuần 48


Tổng cộng @ 65 63,07
Pegasys dose
p>0,05
>80% 51 68,62
61—80% 14 42,85
<=60%
Ribavirin dose
p>0,05
>80% 35 71,42
61 80% 16 56,25
<=60% 14 50
@Bệnh nhân đã đạt HCVRNA <3200 copy/ml

IV.BÀN LUẬN
Khi tái điều trị cho những bệnh nhân khó điều trị đã từng thất bại với điều trị trước
bằng Peginterferon alfa-2a + Ribavirin , chúng tôi đạt được tỉ lệ đáp ứng bền vững
đáng kể , nhóm tái phát cho tỉ lệ cao hơn 44, 44% so với nhóm không đáp ứng
26,98%, điều này phù hợp với một số nghiên cứu trên thế giới. (4),(5),(9) (Hình 2)

Hình 2: Đáp ứng bền vững giữa 2 nhóm Nonresponder và relapser

Khi tái điều trị , bệnh nhân chỉ điều trị Interferon đơn thuần trước đó , bệnh nhân
trẻ, men AST/ALT<1 , lượng virus thấp, genotype không phải 1 có rất nhiều hy
vọng đạt được đáp ứng bền vững. Trong nghiên cứu của Shiffman , nếu điều trị
trước đó là Interferon đơn thuần cho đáp ứng bền vững 28%, nếu đã kết hợp
Ribavirin cho tỉ lệ đáp ứng bền vững 12%. Nếu bệnh nhân trẻ cho đáp ứng bền
vững 19%, so với bệnh nhân lớn tuổi 6%. Lượng virus thấp cho đáp ứng virus bền
vững cao hơn (27% vs. 15%). AST/ALT<1 cho đáp ứng virus bền vững tốt hơn
(21% vs.6%) hay genotype không phải 1 so với 1 (65% vs. 14%). (8)
Trong nhóm không đáp ứng genotype 1 cho tỉ lệ đáp ứng bền vững thấp hơn
genotype khác (14,63% vs 50%, p<0,01) , đối với nhóm tái phát cũng vậy ( 35%
vs 71,42%, p<0,01). Tuy nhiên có tác giả cho rằng đối với nhóm tái phát tỉ lệ đáp
ứng bền vững ở các genotype giống nhau. (4) (5) (bảng 7 )
Bảng 7 : Tỉ lệ đáp ứng bền vững theo genotype
Nonresponders Relapsers

Genotype 1

Genotype non-1

Genotype 1

Genotype non-1

Medic
14,63% 50% 35% 71,42%
Sherman

19% 34% 35% 50%

Krawitt
17% 57% 53% 59%
V.KẾT LUẬN:
 Bệnh nhân khó điều trị , đã thất bại điều trị hay tái phát với Interferon alfa
vẫn có khả năng đạt được đáp ứng bền vững khi điều trị với Peginterfron
alfa-2a + Ribavirin.
 Bệnh nhân tái phát sau điều trị hay chỉ điều trị với interferon đơn thuần
trước đó có nhiều khả năng thành công khi tái điều trị.
 Nếu bệnh nhân trẻ , genotype không phải 1 , tỉ lệ AST/ALT <1 cho tỉ lệ đáp
ứng virus bền vững cao hơn .
 Bệnh nhân đã thất bại với điều trị trước có lượng virus cao cho tỉ lệ đáp ứng
virus bền vững thấp khi tái điều trị.
 Việc giảm liều Peginterferon alfa-2a hay Ribavirin hầu như không ảnh
hưởng đáp ứng bền vững.
VI.TÀI LIỆU THAM KHẢO:
1. Cummings KJ et al . Interferon and Ribavirin vs Interferon alone in the re-
treatment of chronic hepatitis C previously nonresponsive to Interferon: a
meta-analysis of randomized trials- JAMA 2001; 285: 193-199
2. Davis GL et al. Interferon alfa 2b alone or in combination with Ribavirin
the treatment of relapse of chronic hepatitis C . N Engl J Med 1998; 339:
1493-1499
3. Fried MW et al. Peginterferon alfa 2a plus Ribavirin for patients with
chronic hepatitis C virus infection . N Engl Med 2002; 347: 975-982
4. Krawitt et al.J Hepatol. 2005; 43: 243-249
5. Sherman M et al .EASL 2005. Abstract 603. Peginterferon alfa-2a plus
Ribavirin in chronic hepatitis C patients who failed previous interferon –
based therapy: results of a multicentre open-label expanded access program
in Canada.
6. Shiffman ML. Retreatment of patients with chronic hepatitis C .
Hepatology 2002;36(suppl 1): S128-S134.

7. Shiffman ML. Management of Interferon therapy non-responders. Clin
Liver Dis 2001; 5:1025-1043
8. Shiffman M et al . Gastroenterology .2004; 126: 1015-1023
9. White C, et al . To be presented at: AASLD; November 11-15, 2005; San
Francisco, CA.