Bước đầu nghiên cứu điều trị bệnh thalassemia người trưởng thành tại viện huyết học truyền máu trung ương

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÁI NGUYÊN



NGUYỄN QUANG HẢO



BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ
BỆNH NHÂN THALASSEMIA NGƯỜI TRƯỞNG THÀNH
TẠI VIỆN HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG



Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 62 72 20 50



LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ


Hướng dẫn khoa học: PGS. TS. NGUYỄN HÀ THANH



THÁI NGUYÊN, 2010

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÁI NGUYÊN




NGUYỄN QUANG HẢO



BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ
BỆNH NHÂN THALASSEMIA NGƯỜI TRƯỞNG THÀNH
TẠI VIỆN HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG





LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ

THÁI NGUYÊN, 2010

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

CS Cộng sự
Hb Hemoglobin
MCH Lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu
(Mean Corpuscular Hemoglobin)
MCV Thể tích trung bình hồng cầu
(Mean Corpuscular Volume)
MCHC Nồng độ Hb trung bình hồng cầu
(Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration)
RDW Red Cell Ditribution of Width
NST Nhiễm sắc thể
TIF Liên đoàn thalassemia quốc tế
( Thalassemia International Federation)
WHO Tổ chức y tế thế giới
(World Health Organization)
α thal α thalassemia
β thal β thalassemia
β thal/HbE β thalassemia huyết sắc tố E
LIC Liver iron content

LCR Locus control region
LV Lentiviral vertor
HLA Human Leukocyte Antigen

HU Hydroxyurea

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

TT
Họ và tên
Tuổi
Địa chỉ
Ngày
vào viện
Ngày ra
viện
1
Vũ Thị Việt
42
Ninh Bình
27.04.10
04.05.10
2
Lý Thị Hồng Th
27
Quảng Ninh
17.04.10
26.04.10
3
Lê Thị Ch
52
Thái Nguyên

05.05.10
07.05.10
4
Nguyễn Thị Vân A
38
Hà Nội
15.06.10
22.06.10
5
Dương HuyềnTr
23
Hà Nội
16.06.10
22.06.10
6
Nguyễn Thị Kim T
19
Hà Nội
14.06.10
26.06.10
7
Giáp Kiều D
36
Hà Nội
21.06.10
23.06.10
8
Ngô Sỹ H
38
Thái Bình

16.04.10
20.04.10
9
Ngô Thị Nh
24
Hà Nam
15.04.10
20.04.10
10
Nguyễn Thị Q
18
Bắc Giang
07.05.10
14.05.10
11
Nguyễn Thế C
33
Thanh Hoá
22.06.10
28.06.10
12
Ngô Sỹ H
23
Sơn La
14.06.10
19.06.10
13
Triệu Văn Kh
41
Phú Thọ

16.05.10
21.05.10
14
Dương Huyền Tr
23
Hà Nội
16.06.10
19.06.10
15
Nguyễn Văn H
28
Thanh Hoá
18.06.10
23.06.10
16
Hoàng Việt A
18
Bắc Giang
28.06.10
01.07.10
17
Nguyễn Thế C
33
Thanh Hoá
22.07.10
28.07.10
18
Vũ Thị L
30
Nam Định

27.05.10
11.06.10
19
Đào Mạnh T
27
Ninh Bình
18.05.10
24.05.10
20
Bùi Thị Đ
22
Hoà Bình
06.07.10
13.07.10
21
Lê Thị D
24
Hà Nội
08.06.10
14.06.10
22
Nguyễn Thành Đ
17
Bắc Ninh
07.06.10
14.06.10
23
Ngô Thị H
37
Hà Nam

16.04.10
19.04.10
24
Đào Tiến Th
21
Thái Nguyên
09.06.10
14.06.10
25
Trương Hồng Th
28
Nghệ An
16.04.10
23.04.10
26
Đinh Đức D
19
Vĩnh Phúc
11.05.10
13.05.10
27
Đỗ Hải Ch
21
Hà Nội
19.04.10
03.05.10
28
Tạ Thị Ch
53
Bắc Ninh

11.08.10
16.08.10
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

TT
Họ và tên
Tuổi
Địa chỉ
Ngày
vào viện
Ngày ra
viện
29
Nguyễn Thị U
29
Hà Nội
21.05.10
28.05.10
30
Nguyễn Mạnh T
17
Hà Nội
15.05.10
28.05.10
31
Nguyễn Thị Nh
36
Hà Giang
22.04.10
26.04.10

32
Lương Thị H
30
Sơn La
26.04.10
04.05.10
33
Vũ Thị T
48
Nam Định
05.05.10
12.05.10
34
Trương Thị Ng
30
Bắc Giang
10.05.10
14.05.10
35
Tạ Thị Ng
31
Hà Nam
13.05.10
14.05.10
36
Lê Thị Ch
38
Hà Nội
05.05.10
07.05.10

37
Lê Thị D
24
Hà Nội
04.05.10
07.05.10
38
Đỗ Thị Ng
18
Thanh Hoá
24.05.10
28.05.10
39
Lương Văn H
23
Nghệ An
20.05.10
26.05.10
40
Vũ Thị H
43
Quảng Ninh
13.05.10
21.05.10
41
Phạm Quốc V
27
Thanh Hoá
12.04.10
19.04.10

42
Mai Tuấn L
18
Hà Nội
26.04.10
01.05.10
43
Phạm Thị L
21
Ninh Bình
15.04.10
21.04.10
44
Bùi Anh Đ
20
Nam Định
16.04.10
22.04.10
45
Vũ Văn Q
18
Thanh Hoá
21.05.10
26.05.10
46
Phạm Thị L
22
Ninh Bình
15.04.10
21.04.10

47
Đinh Văn T
36
Phú Thọ
01.05.10
14.05.10
48
Lò Văn T
41
Sơn La
20.04.10
24.04.10
49
Nguyễn Thị Thanh Ng
18
Thái Bình
20.04.10
26.04.10
50
Nguyễn Thị Minh H
20
Hà Nội
12.04.10
19.04.10
51
Vũ Gia H
26
Bắc Ninh
12.04.10
19.04.10

52
Lãnh Văn Đ
22
Bắc Giang
13.04.10
19.04.10
53
Nguyễn Khắc T
19
Nghệ An
12.04.10
19.04.10
54
Bùi Thị Th
23
Hoà Bình
13.06.10
20.06.10
55
Chu Văn Đ
39
Bắc Giang
25.05.10
31.05.10
56
Quách Hương Tr
18
Vĩnh Phúc
11.05.10
24.05.10

57
Lưu Thị Ánh Ng
18
Vĩnh Phúc
09.07.10
15.07.10
58
Ninh Thị D
18
Nam Định
27.05.10
02.06.10
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

TT
Họ và tên
Tuổi
Địa chỉ
Ngày
vào viện
Ngày ra
viện
59
Dương Thị H
24
Hà Nội
24.05.10
02.06.10
60
Quách Thị Th

24
Bắc Giang
01.06.10
09.06.10
61
Nguyễn Thị T
29
Lào Cai
16.06.10
23.06.10
62
Hoàng Văn T
24
Sơn La
20.04.10
10.05.10
63
Nguyễn Phương Th
18
Hà Nội
06.05.10
11.05.10
64
Nguyễn Anh Ng
17
Phú Thọ
10.05.10
12.05.10
65
Đặng Thị Quế A

25
Hà Nội
05.05.10
11.05.10
66
Nguyễn Thị Thu H
30
Vĩnh Phúc
07.04.10
11.04.10
67
Đặng Tú Q
29
Hà Nội
20.04.10
26.04.10
68
Lê Thành Đ
16
Quảng Ninh
27.04.10
06.05.10
69
Nguyễn Thị H
24
Vĩnh Phúc
11.05.10
13.05.10
70
Vũ Văn O

20
Hải Dương
16.04.10
21.04.10
71
Hà Quang Ng
17
Phú Thọ
15.04.10
21.04.10
72
Hứa Thị T
33
Cao Bằng
25.05.10
29.05.10
73
Triệu Hồng Ph
26
Vĩnh Phúc
21.04.10
27.04.10
74
Vũ Đức T
36
Ninh Bình
16.06.10
20.06.10
75
Phạm Thị Th

26
Nam Định
23.04.10
29.04.10
76
Vũ Thị L
30
Nam Định
27.05.10
11.06.10
77
Nguyễn Thành Tr
28
Hà Nội
25.05.10
31.05.10
78
Nguyễn Thị T
29
Thái Bình
16.06.10
23.06.10
79
Trần Thị H
34
Hà Nam
21.05.10
27.05.10
80
Hà Hải D

17
Phú Thọ
17.05.10
25.05.10
81
Lê Văn Đ
29
Hưng Yên
16.04.10
22.04.10
82
Đặng Thị Gi
25
Nghệ An
28.04.10
04.05.10
83
Ngô Thị Nh
24
Hà Nam
15.04.10
20.04.10
84
Hoàng Thị T
23
Cao Bằng
21.05.10
28.05.10
85
Tạ Thị Y

50
Hà Nội
21.04.10
27.04.10
86
Hoàng Thị B
31
Hà Nội
26.04.10
02.05.10
87
Lã Ngọc V
41
Hải Dương
08.06.10
14.06.10
88
Tô Quỳnh Tr
22
Hà Giang
09.06.10
15.06.10
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

TT
Họ và tên
Tuổi
Địa chỉ
Ngày
vào viện

Ngày ra
viện
89
Lê Thị Tr
38
Hà Nội
03.06.10
09.06.10
90
Lại Thị Thu H
26
Hà Nam
16.06.10
21.06.10
91
Đồng Huy H
28
Bắc Giang
04.05.10
14.05.10
92
Nguyễn Thu H
26
Hà Nội
11.05.10
14.05.10
93
Lăng Thi Ng
19
Nghệ An

15.06.10
24.06.10
94
Nguyễn Ng H
23
Hưng Yên
15.06.10
22.06.10
95
Bùi Thị H
28
Yên Bái
18.06.10
24.06.10
96
Nguyễn Huy H
19
Bắc Giang
05.07.10
10.07.10
97
Nguyễn Thị H
28
Bắc Ninh
18.07.10
21.07.10
98
Nguyễn Thị H
26
Hà Nội

11.08.10
19.08.10
99
Vũ Thị H
31
Nam Định
27.05.10
02.06.10
100
Triệu Văn Ph
26
Vĩnh Phúc
02.08.10
09.08.10
101
Nguyễn Hải Ch
21
Hà Nội
19.04.10
03.05.10
102
Đinh Văn T
36
Phú Thọ
01.05.10
14.05.10


XÁC NHẬN
CỦA KHOA H4

XÁC NHẬN
CỦA PHÒNG KẾ HOẠCH - TỔNG HỢP
VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG



Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Thalassemia là một hội chứng bệnh hemoglobin di truyền, do thiếu hụt
tổng hợp một hay nhiều mạch polypeptid trong globin của hemoglobin. Tùy
theo sự thiếu hụt tổng hợp ở mạch alpha, beta, hay vừa ở mạch delta và beta mà
gọi là alpha-thalassemia, beta-thalassemmia hay delta-beta-thalassemia [28].
Bệnh thalassemia phổ biến trên thế giới cũng như khu vực châu Á.
Theo thống kê của tổ chức y tế thế giới, năm 1981 có khoảng 241 triệu người
trên thế giới mang gen bệnh, trong đó beta-thalassemia khoảng 67 triệu người,
riêng châu Á là trên 60 triệu người [36], [39], [49]. Ở Việt Nam có khoảng
1,17-1,6 triệu người mang gen β-thalassemia [8]. Bệnh thường khởi phát từ
những năm đầu đời phần lớn tử vong trước 15 tuổi, bệnh được nghiên cứu
nhiều trong Nhi khoa. Tuy nhiên, rất nhiều bệnh nhân đến bệnh viện lần đầu ở
tuổi trưởng thành. Các đặc điểm của những bệnh nhân mới được chẩn đoán và
những biến chứng của các bệnh nhân thalassemia được chẩn đoán khi còn nhỏ
sống qua tuổi trưởng thành, đã tạo ra sự đa dạng với các đặc điểm lâm sàng
khác nhau.
Hậu quả thiếu máu và nhiễm sắt đã gây ra nhiều biến chứng như suy
tim, xơ gan, đái tháo đường, chậm phát triển thể chất. Tuổi thọ của bệnh nhân
giảm đi rất nhiều [17], [33]. Từ trước đến nay có rất nhiều phương pháp điều
trị được áp dụng với bệnh nhân thalassemia như cắt lách, ghép tế bào gốc tạo

máu, liệu pháp gen, Hydroxyura nhưng truyền máu, thải sắt sớm và định kỳ
vẫn là những phương pháp điều trị hiệu quả đã cải thiện được chất lượng cuộc
sống của bệnh nhân [35], [36], [56]. Tại Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về
thalassemia chủ yếu tập trung trong lĩnh vực nhi khoa, những nghiên cứu về
bệnh ở người trưởng thành chưa nhiều. Để góp phần nâng cao chất lượng
cuộc sống cho bệnh nhân thalassemia chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

2
“Bước đầu nghiên cứu điều trị bệnh Thalassemia người trưởng thành tại viện
Huyết học - Truyền máu Trung ương” với mục tiêu sau.
- Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và phân loại thalassemia ở
ngƣời trƣởng thành.
- Nghiên cứu kết quả điều trị truyền máu và thải sắt trên bệnh
nhân thalassemia ngƣời trƣởng thành.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

3
Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Hemoglobin
1.1.1. Cấu trúc hemoglobin
Hemoglobin (Hb) là một chromoproteid. Phân tử Hb bình thường
(HbA) gồm 2 phần: phần protein gồm 4 chuỗi globulin 2 chuỗi α và 2 chuỗi
β. Phần Nhóm ngoại gồm 4 nhân Hem mỗi nhân gắn với 1 chuỗi globulin [9],
[29], [49].
- HEM: là hợp chất của nhân porphyrin IX gắn với 1 nguyên tử Fe
(Fe

++
). Nhân porphyrin IX gồm 4 nhân pyrol, liên kết với nhau bởi 4 cầu
metylen (- CH = ). Fe
++
chiếm 4% trọng lượng Hb.
- Globin gồm 4 chuỗi polypeptid liên kết với nhau bởi những tương tác
không đồng hóa trị. Mỗi chuỗi liên kết với một hem. Phân tích cấu trúc
golobulin của các hemoglobin cho ta các chuỗi polypeptid khác nhau: chuỗi
alpha (α), beta (β), gamma (γ), delta (δ), epsilon (ε), zeta (ξ). Các chuỗi ε, ξ
chỉ có trong thời kỳ bào thai, còn các chuỗi α, β, γ, δ tồn tại trong suốt quá
trình sống từ bào thai đến sau khi ra khỏi tử cung, tỷ lệ các chuỗi khác nhau
tùy từng thời kỳ. Chuỗi α gồm 141 acid amin, chuỗi β, γ, δ gồm 146 acid amin.
Các acid amin trong chuỗi gologulin được sắp xếp theo một trình tự nhất định,
khi một acid amin trong chuỗi bị thay đổi sẽ tạo ra một hemoglolin bệnh lý.
1.1.2. Các loại hemoglobin
Trong quá trình phát triển của cá thể người, số lượng các globulin thay
đổi theo từng giai đoạn của cuộc sống. Ở giai đoạn trưởng thành có hai loại
HbA là HbA
1
(α
2,
β
2
) và HbA
2
(α
2,
δ
2
). Hb A

1
chiếm 97- 99%; còn HbA
2

chiếm 3- 1%.
- Hb A
1
α
2
/β
2
là Hb chủ yếu của người trưởng thành.
- Hb A
2
α
2
/δ
2
chiếm tỷ lệ 2-3%.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

4
- Hb F α
2
/γ
2
Hb bào thai.
- Một số Hb ở thời kỳ phôi và thời kỳ đầu của bào thai như Hb Gower I
ξ

2
/ε
2
; Hb Gower II α
2
/ε
2
; Hb Porland ξ
2
/γ
2.
.
1.1.3. Chức năng hemoglobin
Hemoglobin ở trong hồng cầu, nhờ chứa Fe
++
có thể oxy hoá do vậy có
vai trò vận chuyển oxy từ phổi đến tổ chức và vận chuyển CO
2
từ tổ chức đến
phổi. Ngoài ra hemoglobin còn có vai trò làm đệm để trung hoà các H
+
do tổ
chức giải phóng ra [53], [65].
1.1.4. Tổng hợp hemoglobin
- Tổng hợp globin: Globin là một protein đơn, là sản phẩm của một
gen. Gen globin có hai họ: họ gen α và không α.
+ Họ gen α: gồm gen α và gen ξ nằm trên NST 16.
+ Họ gen không α: gồm các gen β, gen δ, gen Aγ, gen Gγ và các gen ε,
các gen này nằm trên NST 11.
+ Bình thường một tế bào nguyên hồng cầu có 2 gen β nhưng lại có tới

4 gen α. Lượng ARNm α được tổng hợp nhiều hơn ARNm β nhưng quá trình
giả mã của ARNm β nhanh hơn lên chuỗi α và β gần tương đương [59].
- Tổng hợp HEM: là quá trình hình thành các vòng porphyrin, quá trình
gắn Fe
++
vào vòng porphyrin ở ty lạp thể nhờ các men glutation khử.
1.2. Lịch sử và phân loại thalassemia:
Thalassemia là bệnh thiếu máu tan máu di truyền, do giảm hoặc mất
hẳn sự tổng hợp của một loại chuỗi globin [9], [28].
Tuỳ theo sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi alpha(α), beta(β), hay cả ở chuỗi
delta (δ) và beta mà có tên gọi là α thalassemia, β thalassemia, hay
δβthalassemia [28].



Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

5
1.2.1. Lịch sử và dịch tễ
- Bệnh thalassemia được phát hiện đầu tiên năm 1925 bởi Cooley và
Lee [11]. Hai ông đã mô tả năm trẻ bị thiếu máu, gan và lách to gọi là thiếu
máu Cooley. Năm 1963 Whipple và Bradford mô tả nhiều trường hợp thiếu
máu vùng Địa Trung Hải giống như thiếu máu Cooley và lần đầu tiên
thalassemia được đặt tên cho loại bệnh này. Năm 1944 Valentin và Neel cho
rằng thalassemia là loại bệnh di truyền lặn, nhiễm sắc thể thường [9], [40],
[56]. Năm 1949 Pauling đã dùng kỹ thuật điện di của Teselius để nghiên cứu
Hb của hồng cầu hình liềm, đã phát hiện ra Hb bất thường về sau gọi là HbS.
Từ đó đến nay bệnh Hb trong đó có thalassemia được phát hiện ở nhiều nước
trên thế giới, không chỉ gặp ở trẻ em mà gặp cả ở tuổi trưởng thành và đã
được nghiên cứu sâu hơn. Người ta biết được những bất thường về Hb do thay

đổi các gen kiểm soát sự tổng hợp Hb. Những hậu quả do bệnh Hb gây ra đã
được tìm hiểu rõ. Nhóm bệnh thalassemia là do sự thiếu hụt tổng hợp mạch
alpha, beta mà gọi là bệnh α thalassemia hay β thalassemia [79].
- Thalassemia là một trong những rối loạn di truyền phổ biến nhất thế
giới, bệnh liên quan đến nguồn gốc dân tộc, phân bố khắp toàn cầu song có
tính địa dư rõ rệt, bệnh thường gặp ở vùng Địa Trung Hải, khu vực Trung
Đông, Đông Nam Á và Bắc Phi. Số người mang gen bệnh thalassemia trên thế
giới rất lớn, theo số liệu thống kê của WHO - 1998, ước tính có khoảng 4,83%
dân số 269 triệu người mang gen bệnh, trong đó 1,67% dân số thế giới là bệnh
nhân α thalassemia và β thalassemia [8], [11], [41], [52].
Các số liệu nghiên cứu cho thấy tần số mang gen bệnh ở một số nước
khá cao: mang gen β thal ở Cyprus là 15-17% dân số, ở Hy Lạp khoảng 6-
19%, ở Thái Lan 3-9%. Tại Việt Nam, theo số liệu nghiên cứu của tác giả
Nguyễn Công Khanh và CS tần số mang gen β-thal ở cộng đồng người Kinh
khoảng 1,5-2%, tần số này cao hơn ở dân tộc ít người [8], [11], [55], [70].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

6
Ở Việt Nam và các nước Đông Nam Á khác nơi lưu hành đồng thời
bệnh β-thal và HbE (Thái Lan 10-53%; Lào và Campuchia khoảng 30-40%;
Việt Nam 1-50%), nên β thalassemia/HbE là rối loạn Hb phổ biến nhất gây
thiếu máu [10], [55], [70].
1.2.2. Phân loại thể bệnh
Bình thường có sự cân bằng giữa tổng hợp chuỗi α và β. Quá trình tổng
hợp một loại chuỗi bị rối loạn sẽ gây thiếu loại chuỗi đó và thừa tương đối
chuỗi còn lại làm xuất hiện tình trạng bệnh lý.
Tuỳ theo sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi α, β hay ở chuỗi δ và β mà gọi
là α thalassemia, β thalassemia hay δβ thalassemia. Đến nay có nhiều thể bệnh
được biết đến nhưng phổ biến nhất vẫn là 2 thể bệnh α thalassemia và β

thalassemia, do giảm hoặc mất sự tổng hợp chuỗi globin α, β [8], [29].
1.2.2.1. α thalassemia: Bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi α.
Các gen α nằm trên NST 16, nếu vùng gen đó tổn thương không tổng
hợp được chuỗi α
0
(α
1
thal), nếu tổn thương nhưng vẫn tổng hợp được chuỗi α
số lượng ít được gọi là α
+
( α
2
thal) [29], [39], [61], [66].
Các loại tổn thương [49], [51], [58].
- Do mất đoạn NST .
- Không phải do mất đoạn NST. Có nhiều đột biến điểm, thay thế, thêm
hoặc mất một vài base nitơ sẽ làm giảm hoặc mất hẳn tổng hợp chuỗi α.
Do đó có các kiểu tổ hợp sau [29].
- Đồng hợp tử: α
0
/ α
0
thal
- Đồng hợp tử α
+
/ α
+
thal
- Dị hợp tử α
0

/ α thal
- Dị hợp tử α
+
/ α thal
- Dị hợp tử α
0
/ α
+
thal
1.2.2.2. β thalassemia: Bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi β

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

7
Gen chỉ đạo tổng hợp chuỗi β (gen β) nằm trên cánh ngắn NST 11 cùng
các gen gamma (γ), delta (δ), epsilon (ε). Nếu NST tổn thương mất hoàn toàn
khả năng chỉ đạo tổn hợp chuỗi β gọi là β
0
. Nếu gen β tổn thương làm giảm
tốc độ tổng hợp chuỗi β gọi là β
+
[12], [49], [61].
Có nhiều khuyết tật ở gen β gây β thal. Đến nay phát hiện được khoảng
200 đột biến của gen tổng hợp chuỗi β globin [10].
- Các đột biến ở vùng khởi động làm giảm tốc độ sao chép gây β
+
.
- Đột biến ở một số bộ ba mã hóa làm thành mã chấm hết không tạo
mARN đầy đủ gây β
0

thal.
- Các đột biến ở đoạn đầu hay đoạn cuối sao chép làm rối loạn quá trình
sao chép mARN gây giảm tốc độ tổng hợp chuỗi β gây β
+

- Các đột biến ở vùng intron làm chậm quá trình chín của mARN gây β
+

thal
Chuỗi β giảm hoặc không tổng hợp được sẽ làm cơ thể tăng cường tổng
hợp chuỗi khác để bù:
- Tổng hợp chuỗi δ tạo tạo α
2
/δ
2
đó là HbA2.
- Tổng hợp chuỗi γ tạo α
2
/γ
2
đó là HbF
Các chuỗi α

thừa lắng đọng vào màng hồng cầu gây vỡ hồng cầu và gây
các bệnh lý khác như tủy sinh máu không hiệu quả hồng cầu rễ vỡ [12].
Về tế bào học theo Wintrobe M.M. Weatherall D.J và Mc Donagh chia
β thal thành các thể sau [10], [49], [67], [85].
1. β thal dị hợp tử hay thể nhẹ:
- Dị hợp tử β
0

thal: β
0
/ β.
- Dị hợp tử β
+
thal: β
+
/ β.
2. β thal đồng hợp tử hay thể nặng – bệnh Cooley:
- Đồng hợp tử β
0
thal: β
0
/ β
0
.
- Đồng hợp tử β
+
thal: β
+
/ β
+
.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

8
3. δβ thalassemia dị hợp tử:
- Dị hợp tử (δβ)
0

thalassemia.
- Dị hợp tử (δβ)
+
thalassemia.
4. δβ thalassemia đồng hợp tử:
- Đồng hợp tử (δβ)
0
thalassemia.
- Đồng hợp tử (δβ)
+
thalassemia.
5. Tồn tại HbF.
6. Thể phối hợp: β thal có thể phối hợp với một bệnh Hb khác tạo ra thể
phối hợp, hay gặp:
- β thal/ HbE.
- β thal/HbF.
- β thal/HbC.
1.2.2.3. δ, γ thalassemia
Không tổng hợp được chuỗi δ và γ, ít có ý nghĩa lâm sàng.
1.2.3. Lâm sàng và cận lâm sàng
1.2.3.1. α thalassemia
Biểu hiện của α thalassemia rất thay đổi tùy thuộc mất một hay nhiều
gen α globulin mà gây ra những bệnh cảnh lâm sàng khác nhau [8], [28].
(1) Thể nặng
- Lâm sàng:
Tử vong trong bào thai hoặc ngay sau khi sinh, phù bào thai, nước ối vàng
- Xét nghiệm huyết học: thiếu máu, tăng bilirubin tự do.
+ Thành phần Hb: Hb Barts chiếm 30-90%
+ Kiểu gen /
(2) Thể trung gian (Bệnh HbH)

- Lâm sàng:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

9
Thiếu máu ở mức độ vừa và nhẹ đôi khi mức độ nặng, vàng da, lách to
(độ I- II ), tan máu từng đợt, ít phụ thuộc vào truyền máu, có thể phát hiện ở
tuổi trưởng thành.
- Xét nghiệm huyết học: Hb giảm 80-90 g/l, MCV giảm: 60-70 fl,
RDW: 20-30% tăng, hồng cầu non,hồng cầu lưới tăng cao 5-10-20%, hồng
cầu hình bia.
+ Thành phần Hb: HbH tăng 1-20%, HbA giảm nhẹ, HbCS.
+ Kiểu gen: /αα, -α/-α.
+ Xét nghiệm sinh hóa: bilirubil gián tiếp tăng, ferritin tăng nhẹ.
(3) Thể nhẹ
- Lâm sàng: ít có biểu hiện lâm sàng.
- Xét nghiệm huyết học: Hb giảm, MCV giảm, RDW tăng nhẹ.
+ Thành phần Hb: Có thể có HbA2 giảm hoặc có Hb Constan Spring.
(4) Thể ẩn
- Lâm sàng: không có biểu hiện.
- Xét nghiệm huyết học: Hb trong giới hạn bình thường, MCV giảm nhẹ.
+ Thành phần Hb: Hb Barts 1-2% hoặc có 1-2% Hb Constan Spring Hb
A
2
giảm, chủ yếu Hb A
1
.
+ Kiểu gen: -α/αα.
1.2.3.2. β thalassemia
Biểu hiện của bệnh β thalassemia phụ thuộc vào tổn thương gen β và

tùy thuộc theo tổ hợp gen mà có các biểu hiện lâm sàng khác nhau.
(1) Thể nặng
- Lâm sàng:
Thiếu máu, vàng da, xạm da, lách to, chậm phát triển thể chất, biến
dạng xương mặt, phụ thuộc vào truyền máu.
- Xét nghiệm huyết học:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

10
+ Hb giảm 30-90 g/l, MVC giảm, RDW tăng 19-30%, biến đổi hình
dáng hồng cầu (mảnh, giọt nước, hạt ưa kiềm), hồng cầu non, hồng cầu lưới
tăng nhẹ đến vừa.
+ Thành phần Hb: HbF tăng> 10%, HbE tăng.
+ Kiểu gen β
0
/β
0
, β+/β
+.
+ Xét nghiệm sinh hóa:
bilirubin gián tiếp tăng, ferritin thường tăng.
(2) Thể trung gian
- Lâm sàng:
Biểu hiện muộn, thiếu máu nhẹ, lách to chậm, biến dạng xương mặt nhẹ.
- Xét nghiệm huyết học: Hb giảm, MCV giảm, RDW giảm nhẹ.
+ Thành phần Hb: HbF 100% hoặc HbE tăng + HbF tăng hoặc HbF
tăng còn nhiều HbA1.
+ Xét nghiệm sinh hóa: bilirubin gián tiếp tăng, ferritin bình thường
hoặc tăng.

(3) Thể nhẹ
- Lâm sàng:
Đôi khi có da xanh, mệt mỏi, hoa mắt chóng mặt, đa số các trường
hợp không có biểu hiện lâm sàng.
- Xét nghiệm huyết học: Hb giảm hoặc bình thường, MCV 60-78fl,
RDW 15-17%.
+ Thành phần Hb: HbA2 tăng 4-7%, HbA1 giảm nhẹ, HbF 1-10%, HbE
15-30%.
+ Kiểu gen β
0
/β, β+/β.
(4) Thể ẩn
- Lâm sàng: không có biểu hiện lâm sàng.
- Xét nghiệm huyết học: không có biểu hiện gì đặc biệt.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

11
+ Thành phần Hb: bình thường.
Phát hiện: phân tích AND khi nghiên cứu phả hệ những bệnh nhân β
thalassemia.
1.2.3.3. β thalassemia/HbE
Là bệnh kết hợp giữa β thalassemia và Hb bất thường do thay đổi cấu
trúc mạch Polypeptid của globulin, glutamin ở vị trí 26 của mạch beta bị thay
bằng lysin. Globulin của HbE là α
2
β
2
26glu-lys
. Bệnh HbE dù dị hợp tử hay đồng

hợp tử thường không có biểu hiện lâm sàng hay thiếu máu nhẹ dễ bỏ qua,
nhưng khi HbE kết hợp với β thalassemia thành bệnh HbE/β thal thì bệnh biểu
hiện nặng gần giống β thalassemia đồng hợp tử.
- Lâm sàng:
Thiếu máu, vàng da, sạm da, lách to, chậm phát triển thể chất, biến
dạng xương mặt, phụ thuộc vào truyền máu.
- Xét nghiệm huyết học: Hb giảm 30-90 g/l, MVC giảm, RDW tăng 19
-30%, biến đổi hình dáng hồng cầu (mảnh, giọt nước, hạt ưa kiềm), hồng cầu
non, hồng cầu lưới tăng.
+ Xét nghiệm sinh hóa: bilirubin gian tiếp tăng, ferritin thường tăng.
+ Thành phần Hb: HbA1 giảm nặng, HbF tăng cao, HbE tăng.
1.3. Biến chứng của bệnh [17], [50].
1.3.1. Huyết học: tăng bilirubin tự do, cường lách, tăng tạo máu ngoài tủy,
phản ứng miễn dịch, tăng tổ chúc lympho.
1.3.2. Hệ tuần hoàn: rối loạn nhịp tim, sung huyết cơ tim, xơ hóa cơ tim,
viêm màng ngoài tim, tràn dịch màng ngoài tim, suy tim.
1.3.3. Hệ tiêu hóa: sỏi mật, viêm gan virut, xơ gan và kém hấp thu.
1.3.4. Hệ tiết niệu: viêm thận kẽ, rối loạn thăng bằng kiềm toan.
1.3.5. Hệ nội tiết: đái tháo đường, thiểu năng giáp, cận giáp và sinh dục, chậm
dậy thì và chậm phát triển thể chất.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

12
1.3.6. Hệ xương khớp: loãng xương, phì đại xương, viêm khớp, viêm bao
hoạt dịch, gãy xương bệnh lý.
1.3.7. Da: xạm da, lở loét chân, viêm nang lông.
1.3.8. Biến chứng khác: biến chứng phổi, thần kinh cơ, rối loạn tâm lý
1.4. Điều trị
Phần lớn các bệnh nhân thalassemia đều có triệu chứng khởi phát từ rất

sớm ngay từ những năm đầu đời. Nếu không được điều trị bệnh nhân khó
sống qua 10 tuổi và nếu không quản lí những người mang gen bệnh sẽ di
truyền cho đời sau, ảnh hướng rất nhiều tới giống nòi. Từ sau những năm
1970 và đặc biệt các năm gần đây việc điều trị bệnh nhân thalassemia đã được
cải thiện một cách đáng kể, tuổi thọ của bệnh nhân qua tuổi trưởng thành ngày
một tăng, bệnh nhân có thể tham gia các hoạt động gần như người bình
thường. Phương pháp điều trị được thực hiện với các thể nặng, thể trung gian
điều trị khi có biểu hiện bệnh lý, thể nhẹ không cần điều trị. Các biện pháp
điều trị bao gồm.
- Truyền máu
- Thải sắt
- Cắt lách
- Điều trị biến chứng
- Kích thích tổng hợp HbF
- Ghép tế bào gốc tạo máu
- Gen trị liệu
Các phương pháp điều trị thông thường nhất ở các bệnh thalassemia là
truyền máu, thải sắt, cắt lách. Khi các phương pháp điều trị này được thực
hiện tốt bệnh nhân thalassemia sẽ phát triển như người bình thường mà không
có bất kỳ trở ngại nào về sức khỏe vấn đề này đã được chứng minh ở các nước
phát triển [79]. Tuy nhiên, ở các nước đang phát triển trong đó có Việt Nam

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

13
việc điều trị không thường xuyên do nhiều nhiều yếu tố nên hàng ngày hàng
giờ bệnh nhân thalassemia đang phải đối mặt với tình trạng thiếu máu và thừa
sắt [26], [33]. Cuộc sống kéo dài đã xuất hiện rất nhiều các biến chứng do liên
quan đến việc điều trị thông thường với truyền máu và hiện tượng quá tải sắt
[8], [46], [56]. Mặt khác do đặc điểm dịch tễ học đặc biệt cộng với quá trình

điều trị suốt đời nên cần có sự tham gia của toàn xã hội, cũng như sự tuân thủ
điều trị của người bệnh.
Truyền máu: Truyền máu định kỳ là biện pháp điều trị chủ yếu cho
bệnh nhân thalassemia. Liệu pháp điều trị truyền máu thích hợp và an toàn là
trọng tâm của chế độ điều trị này. Quyết định điều trị truyền máu suốt đời
được căn cứ dựa trên thể bệnh, có tính đến các đột biến về kiểu gen, mức độ
nghiêm trọng của tình trạng thiếu máu, mức độ erythropoiesis không hiệu quả
và các tiêu chuẩn về lâm sàng như kém phát triển về thể chất và sự thay đổi
của xương [79].
- Mục đích truyền máu.
Bệnh nhân bị thalassemia và HbE phối hợp với thalassemia đều gây
thiếu máu mạn tính và nhiều biến chứng lớn. Do đó việc truyền máu thường
quy là cần thiết để chống thiếu máu, đảm bảo sự phát triển. Giảm hấp thu sắt
ở ruột. Đồng thời ức chế hiện tượng sinh máu không hiệu quả, hạn chế sự tăng
kích thước của lách.
- Chỉ định truyền máu.
Với bệnh nhân thalassemia nặng phải bắt đầu truyền máu một cách thường
quy khi:
1. Hemoglobin dưới 70g/l trong hai lần xét nghiệm liên tiếp, cách nhau
trên hai tuần
2. Nồng độ Hemoglobin trên 70g/l, kèm theo các biểu hiện đặc trưng
của bệnh như biến dạng mặt, chậm lớn, gãy xương, biểu hiện tăng tạo máu
ngoài tuỷ [79].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

14
- Chế độ truyền máu.
Chế độ truyền máu đã thay đổi rất nhiều trong bốn thập kỷ qua. Theo
quy định của TIF nồng độ Hemoglobin trước truyền máu không vượt quá

95g/l [79]. Điều này cho phép kiểm soát đầy đủ tình trạng thiếu máu và làm
giảm tình trạng tích tụ sắt trong cơ thể người bệnh. Mặt khác với nồng độ này
tủy tăng sinh hồng cầu gấp 2-3 lần bình thường, nhưng vẫn đảm bảo cho bệnh
nhân hoạt động bình thường, chì hoãn sự tăng kích thước của lách, giảm độ
nhớt của máu liên quan đến nguy cơ tắc mạch. Trước khi bắt đầu truyền máu
định kỳ đều đặn, nên định loại kháng nguyên hồng cầu, chọn máu phù hợp,
tránh các phản ứng do kháng thể xảy ra về sau.
- Khối lượng và tần số truyền.
Khối lượng máu cần truyền phải bảo đảm duy trì được lượng hemoglobin
95-105g/l, không được quá 155g/l (dễ có nguy cơ huyết khối và nhiễm sắt). Vì
lượng hemoglobin giảm trung bình 10g/l/tuần (nhiều hơn ở bệnh nhân cường
lách), với bệnh nhân không có bệnh lý về tim mạch, 4-6 tuần phải truyền một lần.
Với những bệnh nhân có suy tim, hay hemoglobin dưới 50g/l, phải truyền máu
mau hơn, 1-2 tuần truyền máu một lần, số lượng không quá 5ml/kg mỗi lần, tốc độ
không quá 2ml/kg/giờ. Lượng máu cần truyền tùy thuộc vào trọng lượng cơ thể.
Thời gian truyền kéo dài trong 2 giờ, truyền không quá 15ml/kg. Nếu truyền nhiều
hơn, 20ml/kg, thời gian truyền nên chậm hơn, 3-4 giờ [79].
- Chế phẩm máu truyền.
+ Khối hồng cầu: vì bệnh nhân chỉ thiếu hồng cầu, hạn chế được quá tải
tuần hoàn, giảm được một số phản ứng trong và sau quá trình truyền máu.
Giảm lượng sắt vào cơ thể, lưu ý chỉ nên dùng máu dữ trữ dưới 7 ngày.
+ Truyền khối hồng cầu lọc bạch cầu: có tác dụng loại bỏ tối đa bạch cầu
do đó hạn chế các phản ứng khi truyền máu. Dùng cho các trường hợp chuẩn bị
ghép tủy.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

15
+ Truyền khối hồng cầu rửa: do loại bỏ tối đa plasma và các protein
trong khối hồng cầu, được dùng cho các trường hợp có tan máu tự miễn kèm

theo. Lưu ý truyền ngay ≤ 24 giờ sau khi sau khi sản xuất.
- Nguy cơ do truyền máu trong Thalassemia.
Lây truyền các bệnh nhiễm trùng qua truyền máu, như viêm gan B,
viêm gan C, HIV, sốt rét, cytomegalovirus và giang mai. Mặc dầu công việc
sàng lọc người cho máu làm đều, song không thể loại trừ hoàn toàn các nguy
cơ này. Nên tiêm chủng phòng viêm gan B trước khi bắt đầu truyền máu định
kỳ và theo dõi thường xuyên gan, transaminase huyết thanh. Nguy cơ nhiễm
sắt và phản ứng tan máu [79].
- Kháng thể kháng hồng cầu.
Ở bệnh nhân truyền máu định kỳ như bệnh nhân thalassemia, sau một
thời gian truyền máu, một số bệnh nhân xuất hiện kháng thể kháng hồng cầu.
Đây là hiện tượng đồng miễn dịch chống kháng nguyên hồng cầu trong truyền
máu [13], [19], [79]. Quá trình sinh kháng thể miễn dịch chống kháng nguyên
hồng cầu trong truyền máu phụ thuộc vào.
+ Sự không hoà hợp kháng nguyên hệ hồng cầu giữa người cho và
người nhận: Bề mặt hồng cầu có rất nhiều kháng nguyên, mỗi lần truyền máu
là một lần tiếp xúc với nguy cơ gây miễn dịch chống kháng nguyên hồng cầu.
+ Khả năng kích thích sinh kháng thể của kháng nguyên: Khả năng sinh
kháng thể rất khác nhau giữa các kháng nguyên của các hệ nhóm máu và giữa
các kháng nguyên trong cùng 1 hệ nhóm máu. Một số nhóm có khả năng kích
thích sinh kháng thể mạnh là ABO, Rh, Kell, Kidd, Duffy…
+ Số lần truyền máu và lượng máu truyền: Số lần truyền máu càng
nhiều, khoảng cách giữa các lần đủ để sinh kháng thể, thì lượng kháng thể
miễn dịch tạo ra càng nhiều. Số lượng máu truyền không có vai trò chủ yếu
trong quá trình này.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

16
+ Mức độ đáp ứng miễn dịch ở người nhận máu: Mỗi cá thể có đáp ứng

miễn dịch khác nhau với cùng một kháng nguyên.
Hiện tượng đồng miễn dịch chống kháng nguyên hồng cầu gây ra biểu
hiện tan máu với các mức độ khác nhau. Như vậy, sự xuất hiện của các kháng
thể kháng hồng cầu này làm trầm trọng thêm tình trạng thiếu máu của các
bệnh nhân thalassemia.
- Đánh giá hiệu quả truyền máu:
+ Truyền máu có hiệu quả khi mức Hb cho phép giảm ≤ 10g/l/tuần ở
bệnh nhân cắt lách và giảm ≤ 15g/l/tuần ở bệnh nhân không cắt lách.
+ Theo dõi Hb sau mỗi lần truyền hoặc kiểm tra Hb 1-2 tuần/lần
+ Nếu có dấu hiệu giảm nhiều hơn thì tìm các nguyên nhân khác như
kháng thể kháng hồng cầu, cường lách, chất lượng máu kém, tìm nơi chảy
máu hoặc bệnh nhân sử dụng thuốc Ribavirin, nguyên nhân nhiễm trùng, kí
sinh trùng sốt rét [79].
1.4.1. Thải sắt
Sắt quá tải trong bệnh thalasemia do:
1. Tan máu do đời sống hồng cầu ngắn.
2. Cơ chế tăng hấp thu sắt do Hepcidine bị ức chế.
3. Do truyền máu nhiều lần.
Hậu quả của hiện tượng quá tải sắt để lại nhiều biến chứng nghiêm
trọng trong quá trình điều trị bệnh nhân thalassemia [33], [32], [34].
- Mục đích: Bệnh nhân thalassemia phải truyền máu suốt đời quá điều
trị lâu dài như vậy làm tăng hiện tượng tích chữ sắt. Trung bình một đơn vị
máu chứa khoảng 250ml tức là từ 250 x 1,16 hoặc từ 200-290 mg sắt mà một
ngày lượng sắt cơ thể thải ra ngoài môi trường < 1mg. Do đó lượng sắt tích
tụ trong cơ thể là rất cao vì vậy việc điều trị thải sắt với mục đích kiểm soát

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

17
nồng độ sắt huyết thanh để hạn chế tối đa những biến chứng mà do hiện tượng

quá tải sắt gây ra là phương pháp điều trị rất quan trọng.
- Chỉ định:
1. Sau khi truyền máu từ 15-20 đơn vị máu.
2. Nồng độ ferritin >1000ng/ml.
- Thuốc sử dụng:
+ Desferrioxamin (Desferal, Deferoxamin). Thuốc được sử dụng từ
những năm 1970, có tác dụng thải sắt tốt, ít tác dụng phụ.
Cơ chế: Deferoxamin có tác dụng theo cơ chế tạo phức hợp sắt bằng
cách liên kết các ion sắt III và ba nhóm hydroxamic của phân tử. Phức hợp tạo
thành là ferrioxamin, hình thành nhiều ở mô, nhưng chủ yếu là trong huyết
tương. Phức hợp này bền, tan trong nước và rễ ràng bài xuất qua thận [79].
Liều dùng: Trẻ em 20-40mg/ngày; Người lớn 50mg/ngày. Tiêm dưới
da, truyền tĩnh mạch trong vòng 8-12giờ/ngày dùng 6 ngày.
Liều bonus: 50-60 mg/ngày, liên tục trong 24 giờ truyền tĩnh mạch
hoặc tiêm dưới da trong các trường hợp: Nồng độ ferritin luôn quá cao, LIC >
15mg/g trọng lượng gan khô, những bệnh nhân bị bệnh tim, phụ nữ có thai và
ghép tủy.
Phối hợp với Vitamin C với liều thấp 2-3mg/kg/ngày (đường uống) để
tăng khả năng thải sắt, tuy nhiên liều cao sẽ tăng độc tính của sắt. Những bệnh
nhân đầu tiên thải sắt nên sử dụng Vitamin C sau vài tuần.
Thận trọng với các bệnh nhân có thai, có thể sử dụng sau 3 tháng đầu.
Không dùng cho trẻ dưới 3 tuổi vì làm chậm phát triển.
Tác dụng phụ: sưng đau, nổi ban, xung huyết tại chỗ tiêm, Shock phản vệ,
liều cao kéo dài giảm thị lực, điếc chậm lớn, đau bụng, đau khớp, sốt, viêm họng.
+ Deferipron (Feriprox, Kelfer): được dùng khi bệnh nhân không thể sử
dụng Desferrioxamine.