Nghiên cứu hiệu quả điều trị ban đầu đa u tuỷ xương bằng bortezomib kết hợp dexamethasone tại viện huyết học truyền máu trung ương

1
B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI





NGUYN TH MAI






NGHIÊN CứU HIệU QUả ĐIềU TRị BAN ĐầU ĐA U
TUỷ XƯƠNG BằNG BORTEZOMIB KếT HợP DEXAMETHASONE
TạI VIệN HUYếT HọC TRUYềN MáU - TRUNG ƯƠNG





LUN VN THC S Y HC

H NI - 2011

2
B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI



NGUYN TH MAI




NGHIÊN CứU HIệU QUả ĐIềU TRị BAN ĐầU ĐA U
TUỷ XƯƠNG BằNG BORTEZOMIB KếT HợP DEXAMETHASONE
TạI VIệN HUYếT HọC TRUYềN MáU - TRUNG ƯƠNG


Chuyờn ngnh : HUYT HC TRUYN MU
Mó s : 60.72.25


LUN VN THC S Y HC


Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. NGUYN H THANH

H NI - 2011

3
Lêi c¶m ¬n

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới:
Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Huyết học Truyền máu
Trường Đại học Y Hà Nội, Viện Huyết học- Truyền máu Trung ương đã tạo điều
kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu.
PGS.TS Nguyễn Hà Thanh, Phó chủ nhiệm bộ môn Huyết học Truyền máu,
thầy đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và chia sẻ cho tôi những kiến thức, phương
pháp nghiên cứu khoa học vô cùng quý giá trong suốt quá trình học tập, nghiên
cứu và hoàn thành luận văn này.
PGS.TS. Nguyễn Anh Trí, Viện trưởng Viện Huyết học Truyền máu TW,
PGS.TS. Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm bộ môn Huyết học Truyền máu, các thầy
đã động viên khuyến khích, chỉ bảo tận tình và đã cho tôi những điều kiện tốt nhất
để học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Ths Bạch Quốc Khánh, Phó Viện trưởng Viện Huyết học Truyền máu TW, TS.
Vũ Minh Phưong, Ths Vũ Đức Bình, Ths Nguyễn Thị Thu Hà, Ths Vũ Thị Hương,
BSCKII Trần Thị Hồng Thuỷ và toàn thể các bạn đồng nghiệp trong khoa H5, H8, ,
khoa Tế bào, Sinh hoá, Miễn Dịch đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập,
giúp đỡ tôi trong quá trình lấy bệnh phẩm, làm xét nghiệm, theo dõi bệnh nhân.
Xin cảm ơn những bệnh nhân đã hợp tác và tạo điều kiện cho tôi được hỏi
bệnh, thăm khám, lấy bệnh phẩm để nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn bạn bè, những người luôn ở bên tôi trong suốt ba
năm học tập.
Sau nữa, tôi vô cùng biết ơn cha mẹ, những người thân trong gia đình đã luôn
quan tâm, động viên, khích lệ và là nguồn sức mạnh, là chỗ dựa vững chắc để tôi
vượt qua mọi khó khăn, không ngừng phấn đấu trong suốt quá trình học tập.

Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, tháng 10 năm 2011
Nguyễn Thị Mai

4
CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ASM Asymtomatic multiple myeloma
(Đa u tuỷ xƣơng không triệu chứng)
BN Bệnh nhân
BMSCs Normal bone marrow stroma cells
(Tế bào đệm bình thƣờng của tuỷ xƣơng)
BCĐTT Bạch cầu đoạn trung tính
bFGF Basic fibroblast growth factor
(Yếu tố cơ bản tăng trƣởng nguyên bào sợi)
CALLA Common Acute Lymphoblastic Leukemia Antigen
CSTL Cột sống thắt lƣng
ĐUTX Đa u tuỷ xƣơng
ĐƢHT Đáp ứng hoàn toàn
ĐƢMP Đáp ứng một phần
ĐƢTT Đáp ứng tối thiểu
ĐTKNB Đau thần kinh ngoại biên
Ig Immunoglobulin ( Globulin miễn dịch)
IL Interleukin
IGF Insulin like growth factor
(Yếu tố tăng trƣởng giống insulin)
IFNα Interferon α
INFƳ Interferon
β2M β2 microglobulin
FISH Flouro in stitue hybridization

FDA Food and Drug Administration
(Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ)
G-CFS Granulocyte colony stimulating factor
GTBGTT Ghép tế bào gốc tự thân

5
Hb Huyết sắc tố
HCLC Hoá chất liều cao
HTĐ Huyết tủy đồ
LDH Lactate Dehydrogenase
MGUS Monoclonal Gammopathies of undertermine significance
(tăng gama đơn dòng chƣa có ý nghĩa)
MRI magnetic resonance amaging (cộng hƣởng từ)
NICE National Institute for Health and Clinical Excellence
(Viện Sức khoẻ và Thực hành Lâm sàng Anh)
NST Nhiễm sắc thể
Nxb Nhà xuất bản
NF-КB Nuclear factor kappa beta
RANKL Receptor activator of NF-КB ligand
(Yếu tố hoạt hoá thụ thế phân tử NF- КB)
STTX Sinh thiết tuỷ xƣơng
SDF1 Stroma drived factor 1
(Yếu tố nhận diện tế bào đệm 1)
TC Tiểu cầu
TGFβ Transforming growth factor-β
(Yếu tố phát triển chuyển dạng β)
TNF Tumor necrosic factor (Yếu tố hoại tử khối u)
VCAM1 Vascular cell adhesion molecule 1
(Phân tử kết dính tế bào mạch 1)
VEGF Vascular endothelia growth factor

(Yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch)
UTĐĐ U tuỷ đơn độc


6
MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 11
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 12
1.1. Sơ lƣợc về lịch sử nghiên cứu ĐUTX trên thế giới. 12
1.2. Bệnh nguyên và bệnh sinh. 15
2.2.1. Bệnh nguyên 15
2.2.2. Bệnh sinh 16
1.3. Triệu chứng. 22
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng 22
1.3.2.Triệu chứng xét nghiệm 23
1.4. Chẩn đoán 24
1.4.1. Chẩn đoán xác định. 24
1.4.2. Những thể khác nhau của ĐUTX 25
1.4.3. Phân biệt với những bệnh khác. 25
1.4.4. Chẩn đoán giai đoạn. 25
1.5.Tiên lƣợng. 26
1.6. Một số vấn đề về điều trị. 27
1.6.1. Phác đồ MP 27
1.6.2. Phác đồ VAD 28
1.6.3. Ghép tế bào gốc tự thân 29
1.6.4. Thalidomide 32
1.6.5. Bortezomib 33
1.7.Tình hình nghiên cứu bệnh ĐUTX tại Việt Nam 39
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu 41

7
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu. 41
2.2.1.Thiết kế nghiên cứu. 41
2.2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định Đa u tuỷ xƣơng. 41
2.2.3. Phác đồ điều trị 42
2.2.4. Đánh giá kết quả điều trị 42
2.2.5. Đánh giá tác dụng phụ của thuốc 44
2.2.6. Nội dung nghiên cứu 44
2.2.7. Phƣơng tiện và vật liệu nghiên cứu. 45
2.2.8. Các kỹ thuật và tiêu chuẩn áp dụng 45
2.3.Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu. 48
CHƢƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49
3.1.Đặc điểm BN trƣớc điều trị 49
3.1.1. Đặc điểm dịch tễ 50
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng 52
3.1.3.Đặc điểm xét nghiệm 53
3.2. Kết quả điều trị 57
3.2.1.Thay đổi lâm sàng và xét nghiệm trƣớc và sau điều trị 57
3.2.2. Diễn biến xét nghiệm trong quá trình điều trị 61
3.2.3.Kết quả đáp ứng với điều trị 67
3.3. Tác dụng phụ của Bortezomib trong quá trình điều trị 69
3.3.1. Tác dụng phụ huyết học 69
3.3.2. Các tác dụng phụ khác 70
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 73
4.1. Bàn luận về đặc điểm chung của BN nghiên cứu 73
4.1.1. Đặc điểm dịch tễ 73
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm 74
4.2. Bàn luận về kết quả điều trị 75

8
4.2.1. Bàn luận về thay đổi lâm sàng, xét nghiệm trƣớc và sau điều trị 75
4.2.2. Bàn luận về diễn biến xét nghiệm trong quá trình điều trị 81
4.2.3. Bàn luận về kết quả điều trị 84
4.3. Bàn luận về các tác dụng phụ 86
4.3.1. Thời gian xuất hiện tác dụng phụ 89
4.3.2. Các mức độ của các tác dụng phụ 90
KẾT LUẬN 95
KIẾN NGHỊ 96
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

9
DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1: Đặc điểm tuổi và giới 50
Bảng 3.2: Phân bố thể bệnh 51
Bảng 3.3: Đặc điểm lâm sàng 52
Bảng 3.4: Lƣợng huyết sắc tố 53
Bảng 3.5: Số lƣợng tiểu cầu 53
Bảng 3.6: Số lƣợng bạch cầu đoạn trung tính 53
Bảng 3.7:Chỉ số β2microglobulin 54
Bảng 3.8: Chỉ số albumin 55
Bảng 3.9: Chỉ số creatinin 55
Bảng 3.10: Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS 57
Bảng 3.11: Thay đổi các chỉ số huyết học 58
Bảng 3.12: Thay đổi chỉ số sinh hóa 58
Bảng 3.13: Sự thay đổi của nhóm chuỗi nhẹ 60
Bảng 3.14: Sự thay đổi ở nhóm IgA 60
Bảng 3.15: Sự thay đổi ở nhóm IgG 61

Bảng 3.16: Kết quả sau mỗi đợt điều trị 67
Bảng 3.17: Những tác dụng phụ huyết học gặp trong quá trình điều trị 69
Bảng 3.18: Những tác dụng phụ khác trong quá trình điều trị 70
Bảng 3.19: Thời gian xuất hiện tác dụng phụ 71
Bảng 4.1: So sánh phân loại giai đoạn ISS với một số tác giả 75
Bảng 4.2: So sánh thay đổi lâm sàng với tác giả khác 75
Bảng 4.3: Sự thay đổi protein toàn phần của nhóm BN nghiên cứu 78
Bảng 4.4: Sự thay đổi IgM của nhóm BN nghiên cứu 78
Bảng 4.5: Sự thay đổi albumin của nhóm BN nghiên cứu 79
Bảng 4.6: Sự thay đổi β2M của nhóm BN nghiên cứu 80
Bảng 4.7. Thay đổi xét nghiệm huyết học sau 1 đợt điều trị 82
Bảng 4.8.So sánh hiệu quả phác đồ điều trị Bortezomib kết hợp với
dexamethasone 85
Bảng 4.9: So sánh tỷ lệ gặp tác dụng phụ với các tác giả nƣớc ngoài 87