Nghiên cứu kết quả điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP 2001 tại Bệnh viện Nhi Trung ương

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ở các nước phát triển các bệnh ung thư là nguyên nhân gây tử vong đứng
hàng thứ 2 ở trẻ em sau tai nạn, ở Mỹ tỉ lệ tử vong do ung thư chiếm
khoảng 10% ở trẻ dưới 15 tuổi . Ở các nước đang phát triển như nước ta,
tuy ung thư không phải là nguyên nhân hàng đầu nhưng các bệnh phổ
biến và gây tử vong chính như nhiễm trùng, suy dinh dưỡng đã giảm đi
nhiều và số bệnh nhân ung thư đến bệnh viện đã gia tăng trong những
năm qua .
Trên thế giới tỉ lệ mới mắc hàng năm của ung thư trẻ em (< 15 tuổi) ở các
nước có thống kê được công bố có khác nhau, đa số vào khoảng 120-
140/1000.000 trẻ hàng năm . Việt Nam chưa có số liệu về tỉ lệ mới mắc
hàng năm. Ung thư trẻ em ở các nước phát triển chiếm tỉ lệ khoảng 2% tất
cả các trường hợp ung thư . Việt Nam chưa có thống kê chính xác, nhưng
tỉ lệ này có thể cao hơn vì tỉ lệ trẻ em trong dân số Việt nam cao hơn và
tuổi thọ trung bình của người Việt Nam thấp hơn.
U nguyên bào thận là một trong các loại u đặc thường gặp ở trẻ em sau u
não, u lympho và u nguyên bào thần kinh .
Về bản chất mô bệnh học, u nguyên bào thận do các nguyên bào thận tạo
thành và chiếm khoảng 85% -90% các trường hợp ung thư thận trẻ em
dưới 15 tuổi theo thống kê ở các nước phát triển .
Trên thế giới việc nghiên cứu điều trị ung thư trẻ em nói chung và u
nguyên bào thận nói riêng trong nhiều năm qua đã cho những kết quả rất
tốt . Tuy vậy việc điều trị u nguyên bào thận ở các nước đang phát triển,
trong đó có Việt Nam, còn nhiều khó khăn . Có 2 cách điều trị được áp
dụng rộng rãi trên thế giới là theo SIOP (Sociéte´ International d
´Oncologie Pédiatrique : Hội ung thư nhi khoa quốc tế) hoặc NWTS
(National Wilm’s Tumor Study: Nhóm nghiên cứu u nguyên bào thận
quốc gia, của Mỹ). Mỗi cách tiếp cận điều trị đều có những ưu nhược
1
điểm riêng khi áp dụng trong thực tế điều trị cho bệnh nhân. Việc áp dụng
phác đồ nào để điều trị, phác đồ nào tốt hơn là chủ đề tranh luận kéo dài

hơn 40 năm qua kể từ khi 2 nhóm nghiên cứu điều trị u thận lớn nhất ra
đời và có cách tiếp cận điều trị khác nhau .
Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về u nguyên bào thận. Các nghiên
cứu đã có chủ yếu là về đặc điểm dịch tễ, chung với các bệnh khác , đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng . Cho tới nay mới có 2 nghiên cứu về điều
trị u nguyên bào thận tại Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh được công bố
và đều sử dụng phác đồ NWTS 5 . Tại khoa ung bướu bệnh viện Nhi
trung ương, từ 2000-2008 phác đồ NWTS 5 đã được sử dụng để điều trị
và cho kết quả tốt . Từ 7/2008 trong khuôn khổ hợp tác với bệnh viện
trường đại học Lund, Thụy điển, chúng tôi áp dụng phác đồ SIOP 2001
để điều trị. Nghiên cứu này của chúng tôi được tiến hành nhằm đánh giá
kết quả điều trị u nguyên bào thận khi sử dụng phác đồ SIOP 2001, tính
ứng dụng của nó trong hoàn cảnh Việt Nam để phần nào có thể đưa ra kết
luận về sự lựa chọn phác đồ điều trị u nguyên bào thận.
Đề tài “ Nghiên cứu kết quả điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP
2001 tại Bệnh viện Nhi Trung ương” được chúng tôi thực hiện với 2 mục
tiêu:
- Đánh giá kết quả điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ
SIOP 2001 tại bệnh viện Nhi trung ương
- Đánh giá một số yếu tố tiên lượng và ảnh hưởng đến kết quả
điều trị
2
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
U nguyên bào thận được biết đến lần đầu tiên vào năm 1814 do tác giả
Rance và năm 1877, bác sĩ Jessop mổ thành công u nguyên bào thận lần
đầu tiên ở một trẻ 2 tuổi tại thành phố Leed của Anh . Sau đó cũng có các
nghiên cứu được công bố tuy vậy nghiên cứu của Max Wilms, bác sĩ
phẫu thuật người Đức, mô tả điều trị 7 bệnh nhân u nguyên bào thận năm
1899 được coi là kinh điển . Cho đến năm 1975 đã có ít nhất 85 tên gọi
cho bệnh này được dùng trong y văn. Hiện nay hai tên gọi u nguyên bào

thận và u Wilms được sử dụng trên toàn thế giới. U nguyên bào thận phát
sinh từ nguyên bào hậu thận nguyên thuỷ, do các dòng tế bào: mầm
(blastemal), đệm (stromal) và biểu mô (epithelial) với các tỉ lệ khác nhau
tạo thành . U nguyên bào thận là một trong những u đặc thường gặp ở trẻ
em sau u hệ thần kinh trung ương, u lympho và u nguyên bào thần kinh .
Bệnh bắt đầu được điều trị từ hơn 100 năm nay nhưng những nghiên cứu
lớn, đầy đủ mới được bắt đầu từ hơn 40 năm trở lại đây . U nguyên bào
thận nếu được điều trị thích hợp và đầy đủ sẽ có kết quả tốt: 85 - 90%
bệnh nhân khỏi bệnh . Tuy kết quả điều trị u nguyên bào thận là khá cao
nhưng việc điều trị còn nhiều thách thức: ở các nước phát triển là làm sao
giảm tối đa liều điều trị hoá chất, xạ trị để tránh các biến chứng muộn
trong khi vẫn cải thiện kết quả điều trị , ở các nước đang phát triển là làm
thế nào để đạt được kết quả gần như các nước phát triển trong hoàn cảnh
khó khăn hơn nhiều .
1.1. DỊCH TỄ HỌC U NGUYÊN BÀO THẬN
U nguyên bào thận là loại thường gặp nhất ở thận, chiếm khoảng 85%
-95% các ung thư thận theo các số liệu gần đây và khoảng 5-7% tất cả các
bệnh ác tính ở trẻ em dưới 15 tuổi ở các nước phát triển . Tỉ lệ mới mắc
hàng năm của u nguyên bào thận ở trẻ em da trắng dưới 15 tuổi là 7,6/
1000 000 trẻ ở Mỹ . Bệnh thường được phát hiện nhiều nhất ở lứa tuổi 2-
3
5 tuổi, 98% bệnh nhân được chẩn đoán trước 10 tuổi . U nguyên bào thận
rất ít gặp ở trẻ trên 10 tuổi hoặc dưới 6 tháng . Dưới 6 tháng tuổi thường
gặp u trung bì thận bẩm sinh , còn trên 10 tuổi thường gặp các ung thư
khác của thận . Ở Việt Nam, u nguyên bào thận chiếm 5,2% số bệnh nhân
vào Bệnh viện Nhi Trung ương trong 5 năm 2000-2005 [9], 4,3% số bệnh
nhi tại bệnh viện Ung bướu Tp Hồ Chí Minh [11], khoảng 2% ung thư trẻ
em tại Hà Nội theo nghiên cứu của Bệnh viện K , được chẩn đoán ở giai
đoạn muộn hơn các nghiên cứu khác và tuổi trung bình khi được chẩn
đoán là 3,05 tuổi (36,7 tháng) . Không có sự khác biệt về phân bố theo

giới tính theo số liệu ở các nước phát triển , tuy vậy trong nghiên cứu của
chúng tôi trong thời gian 2000-2005 tỉ lệ trẻ trai/ trẻ gái = 1,7 .
Đã có nhiều nghiên cứu tìm hiểu các yếu tố nguy cơ phát sinh u
nguyên bào thận như môi trường sống, làm việc của cha mẹ, tình trạng
sức khỏe của mẹ, cân nặng của trẻ khi sinh nhưng chưa có yếu tố nào
được khẳng định rõ ràng và có vai trò độc lập trong phát sinh bệnh .
1.2. GEN VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG U NGUYÊN BÀO
THẬN
Từ đầu những năm 70 của thế kỷ trước đã có đề xuất nghiên cứu về
gen và tính chất di truyền của u nguyên bào thận. Giả thiết được đặt ra là
u nguyên bào thận phát triển được là do hậu quả đột biến gen. Nếu đột
biến xảy ra trước khi hợp tử được hình thành người bị bệnh có nhiều khả
năng có nhiều khối u. Đột biến xảy ra sau khi hợp tử được hình thành là
dạng có 2 đột biến thân trong một tế bào nên bệnh nhân thường có một
khối u . Gen liên quan đến u nguyên bào thận được phát hiện sau nghiên
cứu trên 11 bệnh nhân có hội chứng WAGR (u Wilms, không có mống
mắt, dị tật đường tiết niệu, chậm phát triển tinh thần). Các bệnh nhân này
có mất đoạn gen ở vị trí 13 cánh ngắn nhiễm sắc thể 11: 11p13. Gen này
được đặt tên là WT1 và được xác định vai trò là ức chế phát triển u
nguyên bào thận do các nguyên nhân sau: mất đặc trưng một phần hoặc
4
toàn bộ WT1 ở một số bệnh nhân có u nguyên bào thận; đột biến WT1 ở
các bệnh nhân có u nguyên bào thận hai bên; các đột biến thân (somatic
mutations) đồng nhất ở các bệnh nhân có u nguyên bào thận hai bên
không có tính gia đình . Khoảng 15-20% bệnh nhân u nguyên bào thận có
đột biến hoặc mất gen WT1. WT1 là tác nhân của 2 hội chứng WARG và
Denys-Drash, những bệnh nhân của 2 hội chứng này có nguy cơ bị u
nguyên bào thận cao: với WAGR là trên 30% còn với Denys-Drash là
95% .
Gen tiếp theo được phát hiện là WT2 dựa trên các nghiên cứu về gen

của các bệnh nhân hội chứng Beckwith-Wiedemann. WT2 nằm ở vị trí
11p15 . Khoảng 5-10% bệnh nhân hội chứng Beckwith-Wiedemann có u
nguyên bào thận, được phát hiện mất tính dị hợp tử (heterozygosity) của
đoạn gen WT2 . Với các trường hợp bệnh nhân có tiền sử gia đình các
nghiên cứu về gen cũng đã xác định được 2 gen : FWT1 ở vị trí 17q12-
q21 và FWT2 ở vị trí 19q13.4 . Vai trò của WT1 trong các trường hợp u
nguyên bào thận có tiền sử gia đình không được khẳng định cũng như
mối liên hệ giữa WT1 và các gen FWT1, FWT2 .
Các nghiên cứu về di truyền gần đây ghi nhận đột biến gen TP53 (gen ức
chế ung thư), CTNNB1 (mã hóa β-catenin) gen liên quan đến phát sinh
ung thư (oncogene), WTX (gen ức chế ung thư) trong bệnh sinh của u
nguyên bào thận. Tuy vậy các đột biến này còn gặp ở nhiều bệnh ác tính
khác chứ không chỉ ở u nguyên bào thận.
Những biến đổi di truyền trên liên quan đến việc phát sinh u nguyên bào
thận. Các nghiên cứu gần đây tập trung vào các gen có liên quan đến kết
quả điều trị bệnh.
1.3. CHẨN ĐOÁN VÀ PHÂN LOẠI U NGUYÊN BÀO THẬN
1.3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
Nhiều nghiên cứu cho thấy u nguyên bào thận không có triệu chứng
lâm sàng đặc hiệu. Bệnh thường được phát hiện với các triệu chứng: khối
5
u vùng hố thận, bụng to, đau bụng, đái máu; trong đó việc phát hiện khối
u là phổ biến nhất và nhiều khi là triệu chứng duy nhất . Các triệu chứng
sau ít gặp hơn và không điển hình: trẻ mệt mỏi, kém ăn, da xanh Khi
thăm khám thường thấy hố thận bên có khối u đầy, sờ thấy khối u đặc,
mặt nhẵn, bờ cong, thường không đau khi khám. Khám lâm sàng phát
hiện khoảng 25 % bệnh nhân có cao huyết áp và một số có các dị tật bẩm
sinh như không có mống mắt, dị tật sinh dục-tiết niệu (lỗ đái lệch thấp, ẩn
tinh hoàn) . Các vị trí di căn thường gặp là hạch rốn thận, phổi, gan và ít
gặp như não, tinh hoàn, xương. U có thể xâm lấn vào niệu quản , tĩnh

mạch chủ dưới lên đến nhĩ phải . Tuỳ theo mức độ phát triển của khối u
mà các biểu hiện lâm sàng có khác nhau, trong các trường hợp di căn xa,
ở giai đoạn muộn có các biểu hiện lâm sàng rối loạn chức năng của các cơ
quan bị di căn.
Khối u thường có ranh giới rõ ràng và có dạng gần như hình cầu. Đường
ranh giới với phần nhu mô thận lành được tạo bởi vỏ giả trong thận, do
các mô thận bình thường bị khối u chèn ép, bị thoái hoá. Khi đó đường
ranh giới có dạng “chèn lấn”. Đây là một trong các đặc điểm có thể giúp
phân biệt u Wilms với các u khác ở thận: u trung mô, sarcoma tế bào
sáng, u dạng cơ vân và u lympho thận. Trường hợp ngoại lệ khi khối u
được tạo bởi các tế bào hậu thận liên kết kém, đường ranh giới có dạng
xâm lấn .
U nguyên bào thận cũng còn gặp ở các trường hợp thận hình móng ngựa
với tỉ lệ cao hơn so với các trường hợp bình thường (0,48%) và nhiều khi
không chẩn đoán được bằng lâm sàng trước phẫu thuật. Các trường hợp
này cần được phẫu thuật và điều trị bảo tồn để tránh phải ghép thận. Đa
số u Wilms chỉ có một khối u nhưng cũng có một số có nhiều khối u
trong thận (6-7%) hoặc u ở cả hai thận (5-6%). Trong số 3442 bệnh nhân
của Nhóm nghiên cứu u Wilms quốc gia (NWTSG) của Mỹ có 241 (7%)
bị cả hai thận vào lúc chẩn đoán hoặc sau đó và 377 (11,8%) có nhiều
6
khối u trong một thận .Tỉ lệ bị ung thư của hai thận ngang nhau. U
nguyên bào thận ngoài thận rất hiếm gặp và thường có ở sau phúc mạc,
nằm sát nhưng không gắn liền với thận. Ngoài ra cũng có thể có ở khung
chậu, bẹn, ngực, lưng . Tại bệnh viện Nhi trung ương, chúng tôi đã gặp
các trường hợp u nguyên bào thận 2 bên, 1 trường hợp ở thận hình móng
ngựa và 1 với vị trí là hố chậu phải (nằm ngoài thận).
Các hội chứng liên quan đến u nguyên bào thận gồm có: hội chứng
WAGR (bao gồm u nguyên bào thận, không có mống mắt, dị tật đường
tiết niệu sinh dục và chậm phát triển trí tuệ), hội chứng Denys –Drash

(bệnh lý thận bẩm sinh, u nguyên bào thận và mơ hồ giới tính) hội chứng
Beckwith-Wiedemann (lưỡi to, lồi rốn, phủ tạng to và phì đại chi) .
1.3.2. CHẨN ĐOÁN LÂM SÀNG
Chẩn đoán lâm sàng u nguyên bào thận tương đối khó khăn do
không có triệu chứng nào là đặc hiệu. Có thể nghĩ tới u nguyên bào thận
khi có khối u ở vị trí hố thận, thường khám lâm sàng là 1 bên bụng.
Những triệu chứng thường gặp như đái máu, huyết áp tăng, đau bụng
cũng gặp trong nhiều bệnh ác tính khác, đặc biệt là u nguyên bào thần
kinh là bệnh thường phải chẩn đoán phân biệt với u nguyên bào thận.
1.3.3. CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH
Chẩn đoán hình ảnh có vai trò quan trọng đối với việc chẩn đoán
và phân giai đoạn của u nguyên bào thận do không có xét nghiệm cận lâm
sàng (sinh hoá, huyết học) nào có tính đặc hiệu với u nguyên bào thận.
Chẩn đoán hình ảnh gồm có: siêu âm, X-q phổi, chụp thận đường tĩnh
mạch, chụp cắt lớp và chụp cộng hưởng từ thận. Trong đó chụp thận
đường tĩnh mạch ít được sử dụng trong thời điểm hiện tại. Chụp cộng
hưởng từ (MRI) có giá trị về mặt hình ảnh kém hơn chụp cắt lớp (CT) khi
đánh giá khối u ở thận, thường được áp dụng để đánh giá trong những
trường họp u nguyên bào thận di căn não, là vị trí di căn ít gặp .
7
Chẩn đoán hình ảnh giúp đánh giá vị trí và kích thước khối u, mức độ
xâm lấn của khối u so với thận, qua đó có thể đưa ra chẩn đoán hình ảnh
là u nguyên bào thận hay ung thư thận khác hoặc tổn thương khác với
mức độ chính xác tương đối . U nguyên bào thận thường thể hiện trên
siêu âm, CT là khối u có ranh giới rõ với các tổ chức xung quanh, ranh
giới này sẽ rõ hơn trên CT sau tiêm thuốc cản quang. U thường có hình
cầu, có tính chất đè đẩy nhu mô thận xung quanh chứ không phải xâm
nhập, thường có hoại tử bên trong nhưng ít khi có vôi hoá. Đồng thời u
nguyên bào thận cũng không bao quanh các mạch máu lớn như động
mạch chủ bụng, đây là đặc điểm để có thể chẩn đoán phân biệt với u

nguyên bào thần kinh, cũng thường xuất phát từ sau phúc mạc nhưng hay
bao quanh các mạch máu lớn .
Chẩn đoán hình ảnh còn giúp xác định mức độ phát triển, di căn của u
nguyên bào thận. CT và siêu âm có thể phát hiện u nguyên bào thận di
căn, tạo huyết khối ở tĩnh mạch chủ dưới, đài bể thận, niệu quản. CT và
X-q giúp phát hiện u nguyên bào thận di căn phổi, gan còn chụp cộng
hưởng từ có giá trị cao hơn trong xác định di căn não . Nếu tổn thương
được ghi nhận trên CT nhưng không có ở phim chụp phổi (thẳng và
nghiêng) thì được điều trị như những bệnh nhân không có di căn phổi .
Vai trò của chẩn đoán hình ảnh đối với việc chẩn đoán và điều trị có khác
nhau theo hướng tiếp cận điều trị.
Với SIOP, chẩn đoán hình ảnh có vai trò rất lớn. Việc bệnh nhân được
điều trị theo hướng nào phụ thuộc vào chẩn đoán hình ảnh, trừ các bệnh
nhân dưới 6 tháng tuổi, do ở lứa tuổi này tỉ lệ u trung bì thận khá cao nên
các bệnh nhân dưới 6 tháng sẽ được phẫu thuật ngay. Nếu chẩn đoán hình
ảnh là u nguyên bào thận, bệnh nhân sẽ được điều trị hoá chất trước phẫu
thuật, nếu chẩn đoán hình ảnh không phải là u nguyên bào thận, bệnh
nhân sẽ được phẫu thuật ngay. Ngoài ra, chẩn đoán hình ảnh còn phân
giai đoạn khối u làm 3 nhóm: giai đoạn I-III, giai đoạn IV và giai đoạn V.
8
3 nhóm bệnh nhân này có chế độ điều trị hoá chất trước phẫu thuật khác
nhau (phác đồ SIOP 2001).
Việc quyết định điều trị theo hướng nào dựa trên chẩn đoán hình ảnh đòi
hỏi chất lượng chẩn đoán hình ảnh phải rất cao. Trong một số báo cáo
trước đây, SIOP thống kê chẩn đoán hình ảnh phù hợp với kết quả giải
phẫu bệnh 95% nhưng thực tế là 95% này bao gồm cả các ung thư thận
khác như sarcoma tế bào sáng, u thận dạng rhabdoid và u trung bì thận .
Ngoài ra những trường hợp này có điều trị sau phẫu thuật khác hẳn u
nguyên bào thận mặc dù có thể có đáp ứng phần nào với điều trị trước
phẫu thuật. Những trường hợp được tính là không phù hợp bao gồm: u

nguyên bào thần kinh hoặc các bệnh lý khác. Kết quả nghiên cứu ở Đức
và Anh cho thấy, trong khoảng 10% trường hợp khi khối u có chẩn đoán
hình ảnh điển hình là u nguyên bào thận nhưng kết quả giải phẫu bệnh
khẳng định điều ngược lại .
Với NWTS, chẩn đoán hình ảnh có vai trò xác định vị trí, kích thước khối
u cũng như mối liên quan của khối u với các tổ chức xung quanh, mức độ
di căn và đưa ra chẩn đoán hình ảnh đề tạo thuận lợi cho việc phẫu thuật.
Trong thời gian gần đây, khi NWTS quyết định áp dụng kinh nghiệm của
SIOP là điều trị trước phẫu thuật cho 1 số trường hợp thì chẩn đoán hình
ảnh được sử dụng làm chẩn đoán lâm sàng để điều trị cho bệnh nhân .
1.3.4. CHẨN ĐOÁN GIẢI PHẪU BỆNH
Chẩn đoán giải phẫu bệnh là chẩn đoán xác định của u nguyên bào thận.
Trong đó, kết luận về giải phẫu bệnh không chỉ khẳng định u nguyên bào
thận mà còn bao gồm giai đoạn, tính chất mô bệnh học . Chẩn đoán giải
phẫu bệnh cũng giúp chẩn đoán phân biệt với các bệnh lý khác có biểu
hiện lâm sàng, cận lâm sàng tương tự u nguyên bào thận.
Hiện tại cả SIOP và NWTS đều hạn chế tối đa sinh thiết kim để chẩn
đoán u nguyên bào thận do không đảm bảo chính xác chẩn đoán và tính
chất của khối u về giai đoạn, mô bệnh học và biến đổi di truyền. Kết quả
9
nghiên cứu tại Đức và Anh cho thấy, trong một số trường hợp, sinh thiết
kim không đảm bảo được chẩn đoán vì không lấy được mẫu bệnh phẩm
đại diện cho tổ chức cần sinh thiết . Sinh thiết qua kim có hạn chế là có
thể làm cho tế bào ung thư đi theo đường chọc kim sinh thiết ra các tổ
chức bên ngoài thận, như vậy làm tăng giai đoạn của khối u .
1.3.5. PHÂN GIAI ĐOẠN
Hầu hết bệnh nhân điều trị theo các phác đồ của SIOP được điều trị
hóa chất trước phẫu thuật, một số ít được phẫu thuật ngay nếu chẩn đoán
hình ảnh là u thận khác, bệnh nhân dưới 6 tháng tuổi, hoặc khối u vỡ
trước khi điều trị hóa chất . Về mô bệnh học, 2 nhóm bệnh nhân này được

phân loại theo 2 cách riêng biệt, về giai đoạn được phân loại theo cùng 1
tiêu chuẩn sau phẫu thuật.
Để phân loại giai đoạn và mô bệnh học chính xác, khái niệm tế bào u
sống (viable tumor) và tế bào u chết (hoặc không còn khả năng sinh sản
nữa: non-viable tumor) được áp dụng. Trong đó tế bào sống được hiểu là
khi lấy mẫu tiêu bản, tế bào đó có khả năng sinh sôi phát triển tiếp ở vị trí
lấy mẫu, còn tế bào chết được hiểu là tế bào đã hoại tử hoặc còn tồn tại
nhưng không có khả năng sinh sôi, phát triển tiếp .
Phân giai đoạn khối u theo SIOP(Vujanic, Sandstedt) như sau:
Giai đoạn I
Khối u nằm gọn bên trong thận, hoặc được bao bên ngoài bằng vỏ thận
giả (do xơ, sợi tạo thành). Vỏ thận hoặc vỏ thận giả có thể bị tế bào u xâm
nhập nhưng bề mặt bên ngoài vỏ không bị xâm nhập.
Khối u có thể xâm nhập bể thận và phát triển đến niệu quản nhưng thành
niệu quản không bị tế bào u xâm nhập.
Các mạch máu của mô mềm các xoang thận không bị tế bào u xâm nhập
Các mạch máu bên trong thận có thể có tế bào u xâm nhập
Chú ý: các tế bào u hoại tử hoặc các biến đổi được tìm thấy do tác động
của điều trị hóa chất trước phẫu thuật ở xoang thận hoặc mỡ quanh thận
10
không phải là nguyên nhân để xếp khối u ở giai đoạn cao hơn nếu như
các tổn thương này được cắt bỏ hoàn toàn .
Giai đoạn II
Các tế bào u sống xâm nhập qua vỏ thận hoặc vỏ giả ra các tổ chức xung
quanh thận nhưng được cắt bỏ hoàn toàn: diện cắt không có tế bào u
Các tế bào u sống xâm nhập vào mô mềm xoang thận
Các tế bào u sống xâm nhập mạch máu, mạch lympho của xoang thận
hoặc tổ chức xung quanh thận nhưng được cắt bỏ hoàn toàn.
Các tế bào u sống xâm nhập bể thận, thành niệu quản
Các tế bào u sống xâm nhập các cơ quan xung quanh hoặc tĩnh mạch chủ

dưới nhưng được cắt bỏ hoàn toàn.
Giai đoạn III
Các tế bào u sống hoặc hoại tử vượt quá mép cắt của khối u
Có bất cứ hạch ổ bụng nào bị di căn
Khối u vỡ trước hoặc trong phẫu thuật (không phụ thuộc vào các tiêu
chuẩn phân giai đoạn khác)
Khối u phát triển xuyên qua màng bụng
Tìm thấy các tế bào u trên bề mặt màng bụng
Các huyết khối của khối u được tìm thấy ở vết cắt khi phẫu thuật mạch
máu hoặc niệu quản, được phẫu thuật viên cắt ngang và đưa ra ngoài từng
phần một.
Khối u được phẫu thuật sinh thiết trước khi điều trị hóa chất trước phẫu
thuật hoặc trước phẫu thuật cắt u.
Chú ý: nếu tìm thấy tổ chức u hoại tử, tế bào u chết ở hạch ổ bụng thì vẫn
xếp giai đoạn III vì có thể có tế bào u còn sống ở các hạch xung quanh
khác hoặc ngoài diện cắt.
Giai đoạn IV
Di căn xa theo đường máu như gan, phổi, não, xương… hoặc di căn hạch
bên ngoài ổ bụng và khung chậu
11
Giai đoạn V
Tổn thương cả 2 thận ở thời điểm chẩn đoán, từng bên cần được xếp giai
đoạn theo tiêu chuẩn trên.
Với giai đoạn V còn được phân ra làm 2 nhóm là đồng thời (synchronus)
và không đồng thời (metachronus hoặc asynchronus). Nếu như khối u
được xác định ở cả 2 bên ngay từ khi được chẩn đoán, trường hợp đó
được gọi là đồng thời. Nếu khối u có ở 1 bên và sau đó có ở thận còn lại
sẽ được xác định là u nguyên bào thận không đồng thời.
Phân giai đoạn khối u theo NWTS (Dome)
NWTS có tiêu chí phân giai đoạn tương tự như của SIOP, điểm khác biệt

là khối u chưa có tác động của điều trị hóa chất, do đó cũng không áp
dụng khái niệm tế bào u sống và tế bào u chết . Giai đoạn khối u khi phân
loại theo NWTS thể hiện giai đoạn khi được chẩn đoán, còn của SIOP
phần lớn là sau điều trị hóa chất, khối u có thể đã thay đổi giai đoạn so
với ban đầu.
Cập nhật về phân giai đoạn:
SIOP: trước đây, các trường hợp có di căn hạch quanh thận được xếp giai
đoạn II, do đó có giai đoạn II o (không di căn hạch) và II + (có di căn
hạch). Trong phác đồ SIOP 2001, áp dụng từ năm 2001 những trường hợp
di căn hạch được xếp giai đoạn III , giống như của NWTSG.
Phân giai đoạn của NWTSG không có thay đổi từ năm 1996, kể từ khi áp
dụng phác đồ NWTS 5, đến nay.
1.3.6. PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC
Từ năm 1978 Beckwith và Palmer của NWTS đề xuất phân loại mô bệnh
học u nguyên bào thận thành 2 nhóm: thuận lợi (favorable) và không
thuận lợi (unfavorable) do kết quả điều trị tốt hơn của nhóm mô bệnh học
thuận lợi trong các nghiên cứu trước đó. Đề xuất này được sử dụng rộng
rãi trên thế giới từ đó đến nay .
Không thuận lợi: còn gọi là u nguyên bào thận bất sản (anaplastic Wilms
12
tumor) chiếm tỉ lệ khoảng 4,5-5% , có đặc trưng mô bệnh học là sự có
mặt của các nhân khổng lồ đa bội, với các tiêu chuẩn: (1) nhân có đường
kính to hơn nhân của các tế bào xung quanh ít nhất 3 lần (2) có hình ảnh
phân bào đa bội hoặc đa cực và (3) có nhân đa sắc của các tế bào ung
thư .
Hiện tượng bất sản (anaplasia) có thể xảy ra ở bất cứ dòng tế bào nào
trong 3 dòng nói trên. Khi không có hình ảnh bất sản (anaplasia) thì khối
u sẽ được phân loại mô bệnh học thuận lợi. U nguyên bào thận bất sản
được chia làm 2 nhóm là khu trú và lan toả, bất sản khu trú có kết quả
điều trị tốt hơn bất sản lan toả và bất sản lan toả cần được điều trị mạnh

hơn .
Trước đây, bất sản khu trú được định nghĩa là khi các vị trí bất sản có
khoảng cách tối đa không quá 3 cm hoặc trong giới hạn 10 tiêu bản liên
tục và các trường hợp còn lại (khoảng cách trên 3cm hoặc hơn 10 tiêu
bản) sẽ là bất sản lan tỏa . Hiện tại cả NWTS và SIOP áp dụng cập nhật
phân biệt giữa bất sản khu trú và lan tỏa như sau:
U nguyên bào thận bất sản khu trú có các tiêu chuẩn sau
- Ở dạng các ổ khu trú, xác định rõ rệt bên trong khối u tiên phát
- Không có hình ảnh bất sản hoặc nhân bất thường ở các vị trí ngoài thận
U nguyên bào thận bất sản lan tỏa : khi có 1 trong các tiêu chuẩn sau
- Bất sản không khu trú hoặc vượt quá vỏ ban đầu của khối u
- Các tế bào bất sản có trong mạch máu của u, thận, các vị trí bên ngoài
thận hoặc các vị trí di căn
- Bất sản khu trú nhưng các tế bào nhân bất thường lại có tiêu chuẩn của
bất sản lan tỏa, có mặt ở những vị trí khác của khối u trong thận
- Bất sản không được giới hạn rõ rệt với phần không bất sản của khối u
- Bất sản ở mẫu sinh thiết hoặc các mẫu cắt không hết khác của khối u
Tỉ lệ bất sản (khu trú và lan tỏa) của u nguyên bào thận khoảng 5% .
13
Về phân loại mô bệnh học, NWTS chỉ áp dụng phân loại mô bệnh học
thuận lợi và không thuận lợi, với việc xác định tương ứng là không có và
có hình ảnh bất sản, trong đó không thuận lợi được phân làm 2 nhóm là
bất sản khu trú và lan tỏa.
SIOP sử dụng tiêu chuẩn phân loại bất sản (anaplasia) như của NWTS để
xếp loại mô bệnh học (trích dẫn phác đồ SIOP 2001) nhưng có kết hợp
thêm tiêu chí tổ chức khối u trội dòng tế bào nào. SIOP chú trọng vào sự
biến đổi của tổ chức u nguyên bào thận sau điều trị hóa chất trước phẫu
thuật. Mặc dù không biết hình thái của tổ chức u trước khi điều trị nhưng
SIOP ghi nhận sự biến đổi của tổ chức u khi so sánh với các trường hợp
phẫu thuật ngay, đó là cơ sở đánh giá đáp ứng của khối u với điều trị hóa

chất, làm cơ sở để xếp loại nhóm nguy cơ mô bệnh học và xây dựng phác
đồ điều trị dựa trên yếu tố này .
Tất cả u nguyên bào thận sau điều trị hóa chất được SIOP chia làm 3
nhóm nguy cơ: thấp, trung bình và cao .
Nguy cơ thấp: có 2 dạng
U nguyên bào thận dạng nang biệt hóa một phần
U nguyên bào thận hoại tử hoàn toàn
Nguy cơ trung bình: có 5 dạng
U nguyên bào thận dạng biểu mô
U nguyên bào thận dạng mô đệm
U nguyên bào thận dạng thoái triển
U nguyên bào thận dạng hỗn hợp
U nguyên bào thận dạng bất sản khu trú
Nguy cơ cao: có 2 dạng
U nguyên bào thận dạng tế bào mầm
U nguyên bào thận dạng bất sản lan tỏa.
Mặc dù các trường hợp trội dòng tế bào đệm hoặc biểu mô có kết quả
điều trị rất tốt trong những nghiên cứu trước nhưng vẫn được xếp loại
14
nguy cơ trung bình trong phác đồ SIOP 2001. Về nguyên tắc, để có thể
phân nhóm, cần xác định tỉ lệ % khối u hoại tử hoặc biến đổi do tác động
của hóa chất, tỉ lệ % các tế bào mầm và các dạng tế bào khác và hình ảnh
bất sản (khu trú hoặc lan tỏa).
Khi xếp loại các nhóm nguy cơ, có 2 yếu tố độc lập là tính trội của dòng
tế bào và bất sản. Với các trường hợp nguy cơ thấp, tiêu chí phân loại đơn
giản vì không còn hoặc không có tế bào u. Với các trường hợp nguy cơ
trung bình và cao, ưu tiên yếu tố nhóm nguy cơ cao. Nếu có bất sản khu
trú nhưng có trội dòng tế bào mầm thì xếp vào nhóm nguy cơ cao .
Các trường hợp được phẫu thuật ngay: có khác biệt với các trường
hợp đã điều trị hóa chất trước phẫu thuật là nếu u có trội dòng tế bào

mầm thì vẫn thuộc nguy cơ trung bình (trích dẫn phác đồ SIOP 2001).
Nguy cơ thấp
U nguyên bào thận dạng nang biệt hóa một phần
Nguy cơ trung bình
U nguyên bào thận không bất sản (tất cả các dạng)
U nguyên bào thận bất sản khu trú
Nguy cơ cao
U nguyên bào thận bất sản lan tỏa.
Cập nhật của SIOP về phân nhóm nguy cơ giải phẫu bệnh (trích dẫn
phác đồ SIOP 2001)
Qua kết quả các nghiên cứu trước, bất sản khu trú có kết quả điều trị tốt
và do đó, được xếp vào nhóm nguy cơ trung bình thay vì nhóm nguy cơ
cao như trước đây.
Nhóm trội dòng tế bào mầm được xếp thành nguy cơ cao (chuyển từ nguy
cơ trung bình) do có kết quả điều trị kém.
Khi áp dụng trong thực tế, ngay tại các nước châu Âu, ở các trung tâm
lớn, việc phân loại giai đoạn và mô bệnh học u nguyên bào thận nói riêng
cũng như ung thư thận nói chung cũng có những sai sót nhất định. Do đó
15
SIOP đã áp dụng nguyên tắc xem lại chẩn đoán (central review) về giai
đoạn và mô bệnh học bằng cách tất cả các cơ sở, bệnh viện điều trị của
SIOP đều phải gửi mẫu tiêu bản cho các chuyên gia hàng đầu xem lại
(Vujanic và cộng sự) . Kết quả báo cáo tại hội nghị SIOP 2011 cho thấy:
có đến 25% các trường hợp cơ sở có chẩn đoán sai về giai đoạn hoặc tính
chất mô bệnh học (có trường hợp vừa sai về giai đoạn vừa sai về mô bệnh
học) mà nếu áp dụng sẽ dẫn đến điều trị không phù hợp (hoặc nhẹ hơn
hoặc nặng hơn so với thực tế tình trạng khối u của bệnh nhân). Tuy vậy
do SIOP có chế độ xem lại chẩn đoán và trả lời kết quả trong thời gian 1-
2 ngày kể từ khi nhận được bệnh phẩm, phần lớn bệnh nhân đã được điều
trị phù hợp.

Mảnh phôi thận tồn dư (Nephrogenic rests)
Mảnh phôi thận tồn dư là mảnh phôi tạo mô thận sót lại, còn gọi là
hạt mầm thận (nodular renal blastema), là sự tồn tại bất thường của mô
phôi thận. Về mặt cấu trúc mô bệnh học, mảnh phôi thận tồn dư bao gồm
tổ chức phôi sinh thận tồn tại lâu dài bất thường, có các đám tế bào mầm,
hình ống hoặc đệm. Chỉ có một số nhỏ các tổn thương này phát triển
thành u nguyên bào thận, đa số sẽ ở dạng không hoạt động hoặc không
phát triển và thoái triển thành tổ chức xơ ở thận . Mảnh phôi thận tồn dư
chỉ gặp trong u nguyên bào thận mà không gặp trong các ung thư khác tại
thận, do đó góp phần giúp chẩn đoán phân biệt giữa u nguyên bào thận và
các ung thư khác . Những trường hợp mảnh phôi thận tồn dư tăng sinh
khó chẩn đoán phân biệt với các u nguyên bào thận có kích thước nhỏ,
tuy vậy về mặt điều trị không có ý nghĩa nhiều do theo quan điểm hiện
tại, cả 2 trường hợp này đều được điều trị như nhau. Khi phát hiện mảnh
phôi sinh thận còn sót lại ở thận được cắt bỏ cùng khối u cần theo dõi
thận còn lại vì có nguy cơ cũng xuất hiện u nguyên bào thận, đặc biệt là
trẻ nhỏ .
1.4. ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO THẬN
16
1.4.1. LỊCH SỬ ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO THẬN
Việc điều trị u nguyên bào thận đã được bắt đầu từ hơn 100 năm trước
với nhiều phác đồ đã được áp dụng và có nhiều trung tâm tham gia. Đầu
tiên việc điều trị chỉ có phẫu thuật, sau đó khi phát hiện ra phóng xạ thì xạ
trị được áp dụng từ năm 1935 do Wharton đề xướng. Điều trị bằng hoá
chất được sử dụng trong khoảng 40 năm gần đây. Trước khi sử dụng hóa
chất để điều trị, hầu hết bệnh nhân tử vong, kể cả khi đã sử dụng xạ trị
trong điều trị trước hoặc sau phẫu thuật .
Các phác đồ điều trị u nguyên bào thận từ trước tới nay có sự tham gia
của nhiều nhóm nghiên cứu ung thư trẻ em trên thế giới như: Sociéte´
International d´Oncologie Pédiatrique (SIOP- Hội ung thư Nhi quốc tế),

UK Children’s Cancer Study Group (UKCCSG- Nhóm nghiên cứu ung
thư trẻ em Anh), German Pediatric Oncolgy (GPOH- Hội Ung thư Huyết
học Nhi Đức), French Socieéte´ d´Oncologie Pédiatrique (Hội ung thư
Nhi Pháp), Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology
(Hội Huyết học ung thư Nhi Italia) và National Wilm’s Tumor Study
Group (NWTSG- Nhóm nghiên cứu u Wilm´s quốc gia, của Mỹ). Hội
ung thư Nhi của Anh, Pháp, Italia cũng là thành viên của SIOP và áp
dụng các phác đồ của SIOP trong điều trị.
Hiện tại có 2 cách tiếp cận điều trị u nguyên bào thận được áp dụng rộng
rãi trên thế giới: theo SIOP và theo NWTS.
SIOP khi mới thành lập có các thành viên chủ chốt là một số nước Tây
Âu và cũng giới hạn trong các nước châu Âu, hiện nay thành viên của
SIOP không chỉ ở châu Âu mà còn bao gồm các quốc gia ở các lục địa
khác. NWTSG sau khi nhập với các nhóm ung thư khác ở Mỹ, đã đổi tên
thành Renal Tumor Committee (RTC = Ủy ban ung thư thận). Tuy vậy
các tên gọi này ít được sử dụng. Hiện nay tên gọi NWTS được sử dụng
rộng rãi để chỉ các nghiên cứu cũng như thay cho NWTSG và RTC.
17
Phác đồ điều trị đầu tiên của SIOP được áp dụng năm 1970 còn của
NWTSG là năm 1969 . Từ đó đến nay đã có nhiều kết quả và thay đổi
trong các phác đồ điều trị u nguyên bào thận: thời gian điều trị, liều thuốc
hoá chất và xạ trị . Các tác giả đã cố gắng để rút ngắn thời gian điều trị và
giảm tổng liều thuốc dùng mà kết quả điều trị vẫn cao . Hiện tại SIOP và
NWTS đang áp dụng SIOP 2001 và NWTS 5 với các phiên bản cập nhật
dựa trên phác đồ này.
Các phác đồ điều trị u nguyên bào thận có những điểm khác biệt về liều
lượng thuốc sử dụng, thời gian điều trị, nhưng sự khác biệt lớn nhất
trong hướng điều trị là: có điều trị hoá chất trước phẫu thuật (SIOP) hoặc
không (NWTS). Kết quả các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ sống của bệnh
nhân được điều trị theo hai cách trên là tương đương nhau, trong đó giai

đoạn của SIOP khi đánh giá về kết quả điều trị được xác định bằng chẩn
đoán hình ảnh trước khi bắt đầu điều trị .
Việc có điều trị trước phẫu thuật hay không đã được đề xuất và nghiên
cứu từ rất sớm. Nhờ những tiến bộ về kỹ thuật phẫu thuật và chăm sóc
sau phẫu thuật, tỉ lệ tử vong liên quan đến phẫu thuật u nguyên bào thận
đã được giảm xuống dưới 1% vào những năm 40 thế kỷ trước. Khi đó
điều trị u nguyên bào thận nói riêng và ung thư nói chung chỉ có phẫu
thuật . Từ năm 1949 ở Mỹ, bác sĩ R. E. Gross, trưởng khoa phẫu thuật
bệnh viện Nhi Boston và cộng sự đã tiến hành xạ trị cho bệnh nhân trước
phẫu thuật. Cho đến năm 1953 kết quả cho thấy tình trạng bệnh nhân tử
vong vẫn như trước nhưng tử vong nhanh hơn trước: trong năm đầu tiên
sau phẫu thuật, tỉ lệ tử vong tăng vọt so với số liệu trước đó, khi chưa sử
dụng xạ trị trước phẫu thuật. Do đó kết luận của Gross là xạ trị trước phẫu
thuật đem lại kết quả không tốt và từ thời điểm đó các bác sĩ ở Mỹ quyết
định không điều trị trước phẫu thuật (kể cả khi sau này tìm ra hoá chất
điều trị ung thư) và đó cũng là cách làm của NWTS . Ở châu Âu,
Schweisguth và Bamberger vào năm 1963 công bố số liệu cho thấy: trong
18
số 205 bệnh nhân được phẫu thuật trong thời gian từ 1960-1963 đã được
xạ trị trước, họ nhận thấy rằng các bệnh nhân được xạ trị trước phẫu thuật
thì khối u nhỏ lại và tình trạng lâm sàng bệnh nhân tốt lên . Đây là cơ sở
để sau này các nghiên cứu điều trị u nguyên bào thận của SIOP đều có
điều trị trước phẫu thuật (tuy mục đích của SIOP hiện nay không chỉ là để
làm khối u nhỏ lại). Sau đó việc điều trị trước phẫu thuật bằng xạ trị được
áp dụng trong những nghiên cứu đầu tiên. Khi phát hiện ra hoá chất điều
trị ung thư thì điều trị trước phẫu thuật chuyển từ xạ trị sang điều trị hoá
chất, xạ trị được chuyển thành điều trị sau phẫu thuật cho các bệnh nhân
ở giai đoạn muộn hoặc nguy cơ cao .
Cách tiếp cận điều trị khác nhau dẫn đến việc phân giai đoạn, phân loại
mô bệnh học, liều dùng và thời gian điều trị cũng khác nhau. Việc tranh

luận không chỉ dừng ở cách phân loại, điều trị mà do cách tiếp cận ban
đầu, tổng liều tích lũy hóa chất, tỉ lệ bệnh nhân cần dùng thuốc nhóm
Anthracyclin và xạ trị cũng khác nhau giữa 2 nhóm dẫn đến các tranh
luận về biến chứng muộn sau này . Trong quá trình hoàn thiện các phác
đồ điều trị của mình, cả NWTS và SIOP đều tham khảo kết quả và các
tiến bộ của nhau để áp dụng vào nghiên cứu của mình, đồng thời cập nhật
các kết quả thu được từ các nghiên cứu trước về kết quả điều trị, tai biến,
biến chứng, hiệu quả phối hợp sử dụng thuốc.
1.4.2. NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO THẬN
1.4.2.1. Nguyên tắc chung
NWTS và SIOP đều dựa trên giai đoạn, phân loại mô bệnh học (NWTS
sử dụng thêm biến đổi di truyền) để phân loại bệnh nhân thành các nhóm
nguy cơ và có chế độ điều trị tương ứng. Điều trị u nguyên bào thận bao
gồm: phẫu thuật, hóa chất và xạ trị. Ghép tế bào gốc chỉ sử dụng cho các
trường hợp được phân nhóm nguy cơ cao bị tái phát . Một số biện pháp
điều trị mới như liệu pháp gen (gentherapy) hoặc kháng thể đơn dòng
chưa được đưa vào kế hoạch nghiên cứu điều trị u nguyên bào thận . Phẫu
19
thuật với mục đích là cắt bỏ toàn bộ khối u và sinh thiết các tổ chức xung
quanh để đảm bảo đánh giá đúng giai đoạn bệnh, đồng thời kiểm tra đánh
giá thận còn lại để tránh bỏ sót các trường hợp ở giai đoạn V không được
phát hiện thông qua chẩn đoán hình ảnh hoặc mảnh phôi sinh thận còn sót
lại (nephrogenic rest). Điều trị hóa chất nhằm diệt các tế bào ung thư, chế
độ điều trị hóa chất bao gồm số loại thuốc, liều và thời gian dùng phụ
thuộc vào giai đoạn và tính chất mô bệnh học. Phẫu thuật và điều trị hóa
chất được dùng cho tất cả bệnh nhân (trừ một nhóm nhỏ có tiên lượng rất
tốt được nghiên cứu chỉ điều trị bằng phẫu thuật ). Xạ trị được sử dụng
cho các khối u ở giai đoạn muộn hoặc mô bệnh học không thuận lợi
(NWTS) hay nguy cơ cao (SIOP). Các trường hợp có tổn thương phát
hiện trên phim CT nhưng không thấy trên phim Xq phổi hiện tại được coi

là không có di căn và không có chỉ định xạ trị . Liều và vị trí xạ trị được
xác định bởi tình trạng bệnh: giai đoạn và tính chất mô bệnh học của khối
u. Khối u ở giai đoạn V được phẫu thuật cắt bỏ 1 phần thận và khối u,
thường là cắt bỏ 1 thận có khối u chiếm phần lớn và cắt bỏ 1 phần thận
của thận có khối u nhỏ hơn. Trong trường hợp phải cắt bỏ cả 2 thận thì
bệnh nhân sẽ được ghép thận . Bệnh nhân có mô bệnh học không thuận
lợi cần được điều trị mạnh hơn (hóa chất và xạ trị) so với các trường hợp
cùng giai đoạn .
Sự khác biệt về nguyên tắc điều trị là SIOP chủ trương điều trị hóa chất
trước phẫu thuật còn NWTS chủ trương phẫu thuật ngay. Trong quá trình
áp dụng, cả NWTS và SIOP đều có những ngoại lệ đối với phác đồ điều
trị. SIOP chỉ định phẫu thuật ngay đối với các trường hợp khối u vỡ, các
trường hợp dưới 6 tháng tuổi do ở lứa tuổi này u trung bì phôi thận bẩm
(lành tính) chiếm tỉ lệ cao . NWTS cân nhắc điều trị hóa chất trước phẫu
thuật đối với những trường hợp có di căn tạo huyết khối ở nhĩ phải, hoặc
nguy hiểm nếu phẫu thuật do u di căn, dính vào các tạng quan trọng (giai
đoạn IV) và giai đoạn V .
20
1.4.2.2. Nguyên tắc và mục đích của SIOP
Cho đến nay, việc điều trị hóa chất cho các bệnh nhân dựa trên chẩn đoán
hình ảnh chỉ có SIOP sử dụng và cũng chỉ đối với u nguyên bào thận: với
các u đặc khác, SIOP tiến hành điều trị hóa chất sau khi có chẩn đoán xác
định bởi kết quả giải phẫu bệnh. Điểm đặc biệt này có 2 lý do:
Ban đầu, SIOP cho rằng cách tiếp cận này làm giảm thiểu khả năng
khối u bị vỡ trong khi phẫu thuật, nhờ đó giảm tỉ lệ bệnh nhân ở giai đoạn
III do tai biến phẫu thuật .
Mục đích chính hiện tại là sau điều trị hóa chất trước phẫu thuật, tỉ
lệ bệnh nhân cần điều trị bằng Doxorubicin và xạ trị sẽ giảm đi. Quan
điểm của SIOP là sau điều trị hóa chất, khối u sẽ được “giảm giai đoạn”,
qua đó làm giảm bớt tỉ lệ bệnh nhân điều trị hóa chất với Doxorubicin và

xạ trị sau phẫu thuật, ngoài ra, sự thay đổi của tổ chức khối u dưới tác
động của hóa chất cũng là yếu tố tiên lượng và có vai trò trong việc lựa
chọn chế độ điều trị sau phẫu thuật .
Như vậy SIOP cho rằng tỉ lệ tai biến, biến chứng muộn (sau 20 năm hoặc
hơn) do tỉ lệ cần điều trị với Doxorubicin và xạ trị sẽ thấp hơn so với cách
tiếp cận của NWTS mặc dù kết quả ở thời điểm 5 năm kể từ khi điều trị
của 2 bên là tương đương.
Để đạt được mục đích này, tất cả các chuyên khoa tham gia vào điều trị u
nguyên bào thận theo cách tiếp cận của SIOP đều phải cố gắng khắc phục
các khó khăn khách quan. Chẩn đoán hình ảnh cần phải phù hợp với chẩn
đoán giải phẫu bệnh ở mức độ cao nhất có thể . Giải phẫu bệnh sẽ khó
khăn hơn khi phải phân giai đoạn và phân nhóm mô bệnh học trên tổ chức
u đã có thay đổi sau điều trị hóa chất, đồng thời hệ thống phân loại cũng
phức tạp hơn nhiều so với của NWTS .
1.4.2.3. Nguyên tắc và mục đích của NWTS
Quan điểm của NWTS là cần có chẩn đoán chính xác về mô bệnh học,
giai đoạn bệnh và biến đổi di truyền trước khi điều trị hóa chất, xạ trị để
21
tránh điều trị hóa chất cho các bệnh nhân không phải u nguyên bào thận
(lành tính hoặc ác tính) đồng thời đảm bảo chẩn đoán ban đầu của khối u,
giúp cho việc điều trị phù hợp với tình trạng bệnh và đánh giá hiệu quả
điều trị. Do vậy NWTS chủ trương phẫu thuật ngay nếu có thể, kể cả khi
có di căn .
1.4.2.4. Dược lý học các thuốc sử dụng trong điều trị hóa chất
Các thuốc được sử dụng thường xuyên là Vincristine, Actinomycin D,
Doxorubincin. Một số thuốc ít được sử dụng hơn bao gồm
Cyclophosphamide, Etoposide, Carboplatin.
Vincristine: thuộc nhóm Alkaloid. Thuốc có tác dụng lên tế bào ung thư ở
giai đoạn phân bào khi gắn vào các ống siêu nhỏ của tế bào, làm cho tế
bào không phân chia được.

Actinomycin D: tác động lên pha G và S của chu trình tế bào. Thuốc làm
ức chế quá trình nhân đôi của ADN tế bào ung thư.
Doxorubicin: kháng sinh thuộc nhóm Anthracycline. Thuốc gắn lên ADN
và làm ức chế quá trình tổng hợp axit nucleic, làm chết tế bào ung thư
trong pha S của tế bào.
Cyclophosphamide: làm ngăn cản quá trình tạo ADN mới của tế bào ung
thư bằng cách tạo ra các liên kết chéo trong và ngoài chuỗi ADN.
Etoposide: có tác dụng ức chế enzyme topoisomerase II, làm gãy các
chuỗi ADN và làm ngăn trở quá trình tổng hợp ADN của tế bào ung thư.
Carboplatin: thuốc tác động vào quá trình nhân đôi ADN bằng cách gắn
vào chuỗi ADN mới được tổng hợp, qua đó làm gãy mối liên kết giữa các
chuỗi ADN.
1.4.3. PHÁC ĐỒ SỬ DỤNG SIOP 2001
Tóm tắt phác đồ SIOP 2001 như sau (trích dẫn phác đồ SIOP 2001):
1.4.3.1. BỆNH NHÂN: phác đồ SIOP 2001 áp dụng cho tất cả bệnh nhân
từ 0-18 tuổi, chưa điều trị đặc hiệu (phẫu thuật, hóa chất, xạ trị) và có
chẩn đoán giải phẫu bệnh sau phẫu thuật là u nguyên bào thận.
22
Bệnh nhân được điều trị hóa chất trước phẫu thuật nếu tuổi từ 6 tháng đến
18 tuổi và có chẩn đoán hình ảnh là u nguyên bào thận. Chẩn đoán hình
ảnh cũng phân loại bệnh nhân làm 3 nhóm: giai đoạn I-III, IV và V.
Bệnh nhân được phẫu thuật ngay nếu có 1 trong các tiêu chuẩn: tuổi dưới
6 tháng, u vỡ, chẩn đoán hình ảnh không phải là u nguyên bào thận.
1.4.3.2. ĐIỀU TRỊ:
Điều trị hóa chất trước phẫu thuật: các bệnh nhân ở giai đoạn I-III
được điều trị hóa chất trong 4 tuần với 2 thuốc Vincristine và
ActinomycinD, đây là thời gian tối ưu được rút ra từ các nghiên cứu trước
, bệnh nhân ở giai đoạn IV (chẩn đoán hình ảnh có di căn gan, phổi hoặc
di căn xa khác) sẽ được điều trị trong 6 tuần với 3 thuốc Vincristine,
Actinomycin D và Doxorubicin. Bệnh nhân ở giai đoạn V được điều trị

theo giai đoạn cao nhất của 2 thận (1 trong 2 chế độ điều trị trên).
Điều trị sau phẫu thuật: dựa vào giai đoạn và nhóm nguy cơ mô bệnh
học của khối u để xác định chế độ điều trị.
Chế độ điều trị (hóa chất và xạ trị) cho các bệnh nhân được điều trị hóa
chất trước phẫu thuật được tóm tắt theo bảng sau:
Mô bệnh học Giai đoạn I Giai đoạn II Giai đoạn III
Nguy cơ thấp Không điều trị AV2 AV2
Nguy cơ trung
bình
AV1 AV2 hoặc AVD Xạ trị và AV2
hoặc AVD
Nguy cơ cao AVD Chế độ nguy cơ
cao + xạ trị
Chế độ nguy cơ
cao + xạ trị
Chú thích: trong phác đồ SIOP 2001, SIOP phân nhóm ngẫu nhiên đối
với các bệnh nhân giai đoạn II,III có mô bệnh học nguy cơ trung bình về
điều trị hóa chất: dùng ActinomycinD và Vincristine trong 27 tuần (AV2)
và ActinomycinD, Vincristine và Doxorubicin trong 27 tuần (AVD).
SIOP giả định rằng nếu bệnh nhân ở giai đoạn IV trước điều trị hóa chất,
nếu sau điều trị hóa chất trước phẫu thuật, dùng 3 thuốc Actinomycin D,
23
Vincristine, Doxorubicin mà vẫn ở giai đoạn IV thì được coi là thất bại
trong điều trị nếu là u nguyên bào thận. Trên thực tế hầu như không có u
nguyên bào thận sau điều trị hóa chất trước phẫu thuật mà vẫn ở giai đoạn
IV, nếu có thì thường là ung thư thận khác. Bệnh nhân ở giai đoạn V
trước điều trị hóa chất cũng được phân loại điều trị theo bảng này.
Điều trị cho các trường hợp được phẫu thuật ngay: có 5 chế độ điều trị
cho các bệnh nhân này theo SIOP 2001 như sau (trích dẫn phác đồ
SIOP2001):

Chế độ 1: khối u ở giai đoạn I, nguy cơ trung bình (trừ bất sản khu trú):
điều trị bằng 1 thuốc Vincristine
Chế độ 2: khối u ở giai đoạn II, nguy cơ thấp và trung bình hoặc ở giai
đoạn I có bất sản khu trú: điều trị bằng 2 thuốc Vincristine và
Actinomycin D
Chế độ 3: khối u ở giai đoạn III, nguy cơ trung bình: điều trị bằng 3 thuốc
Vicristine, ActinomycinD và Doxorubicin
Chế độ 4: các bệnh nhân ở giai đoạn IV được điều trị 6 tuần như những
bệnh nhân điều trị trước phẫu thuật, sau đó đánh giá lại bằng chẩn đoán
hình ảnh và điều trị tiếp như những bệnh nhân được điều trị hóa chất
trước phẫu thuật.
Chế độ 5: tất cả các bệnh nhân mô bệnh học nguy cơ cao (bất sản lan tỏa)
không phụ thuộc vào giai đoạn (I-IV) được điều trị theo phác đồ nguy cơ
cao của những bệnh nhân được điều trị hóa chất trước phẫu thuật.
Cập nhật so với các phác đồ trước (trích dẫn phác đồ SIOP 2001):
- Các bệnh nhân ở giai đoạn II và III sau điều trị hóa chất và phẫu thuật,
nguy cơ trung bình sẽ được phân nhóm ngẫu nhiên có dùng Doxorubicin
và không dùng, để kiểm tra giả thiết là với những bệnh nhân này,
Doxorubicin không có tác dụng cải thiện kết quả điều trị.
- Với những kết quả thu được từ các nghiên cứu của NWTS, trong nghiên
cứu này, bệnh nhân sẽ được dùng Actinomycin D trong 1 ngày với liều
24
45 μg/kg cân nặng thay vì 15 μg/kg trong 3 hoặc 5 ngày như trước đây,
qua đó làm giảm thời gian và số lần bệnh nhân phải đến viện, số lần tiêm
thuốc.
- Do độc tính khá lớn của hóa chất được ghi nhận ở các nghiên cứu SIOP
9 và SIOP 93-01, SIOP 2001 có một số sự thay đổi trong dùng thuốc: liều
tích lũy của Doxorubicin không thay đổi (tối đa 300mg/m2) nhưng thời
gian truyền lâu hơn. Với các bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao:
Etoposide trước đây dùng 500mg/m2 trong 1 ngày chuyển thành

150mg/m2x 3 ngày, Carboplatin trước đây dùng 600mg/m2/ngày, nay
chuyển thành 200mg/m2 x 3 ngày. Ifosphamide được thay thế bằng
Cyclophosphamide do độc tính với ống thận cao.
- Có 1 thay đổi về tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân cho nghiên cứu: trong
một số nghiên cứu trước đây, những bệnh nhân trên 6 tuổi được phẫu
thuật ngay, với SIOP 2001, nếu chẩn đoán hình ảnh là u nguyên bào thận
thì những bệnh nhân này vẫn điều trị hóa chất trước phẫu thuật.
Cập nhật trong quá trình áp dụng phác đồ SIOP 2001
Tại hội nghị SIOP 2011 tại Auckland, New Zealand, SIOP đã thông báo
một số kết quả trong quá trình áp dụng phác đồ SIOP 2001.
- Với những trường hợp ở giai đoạn II và III, mô bệnh học nguy cơ trung
bình, theo thiết kế nghiên cứu ban đầu, bệnh nhân được phân nhóm ngẫu
nhiên có dùng Doxorubicin và không dùng Doxorubicin. Sau thời gian áp
dụng, kết quả cho thấy nhóm dùng Doxorubicin có kết quả điều trị tốt hơn
nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. Do đó kết luận của
SIOP là những trường hợp giai đoạn II và III, mô bệnh học nguy cơ trung
bình sau điều trị hóa chất trước phẫu thuật không cần dùng Doxorubicin
để điều trị sau phẫu thuật (chỉ dùng Vincristine và Actinomycin D) .
1.4.4. ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO THẬN THEO NWTS
NWTS chủ trương phẫu thuật cắt bỏ khối u là can thiệp đầu tiên, sau khi
xác định rõ chẩn đoán về giai đoạn, tính chất mô bệnh học và biến đổi di
25