BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA NIFEDIPIN 20mg TÓM TẮT Tình hình và pptx

BÀO CHẾ VIÊN NÉN
PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA NIFEDIPIN 20mg

TÓM TẮT
Tình hình và mục đích nghiên cứu: Các chế phẩm phóng thích kéo dài
chứa hoạt chất Nifedipin trên thị trường, hầu hết là những sản phẩm ngoại nhập
gía thành cao. Nhằm đáp ứng yêu cầu điều trị trong nước, thay thế dược phẩm
ngoại nhập. Chúng tôi thực hiện NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA NIFEDIPIN 20mg Ở QUY MÔ PILOT,
tại Cơng Ty Cổ Phần Dược Hậu Giang
Phương pháp và phương tiện nghiên cứu: Viên nén Nifedipin 20mg
phóng thích kéo dài được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt với tá dược
polimer phù hợp, nhằm tạo cấu trúc khung xốp. Tối ưu hóa công thức bằng
phần mềm INForm 3.2. Kiểm nghiệm vin theo DĐVN III, 2002, v USP 27.
Xác định tuổi thọ bằng phần mềm PHARMASOFT TT.1.0. Điều kiện thử
nghiệm độ hoà tan, được khảo sát và sử dụng để đánh giá các viên thuốc chứa
Nifedipin trên thị trường và viên thực nghiệm
Kết quả chính: Chọn được các polimer. Xác định thành phần và công
thức, cấu trúc viên kiểu matrix có khả năng kiểm soát sư phóng thích thuốc kéo
dài. Xác định điều kiện thử nghiem độ hòa tan. Xây dựng quy trình bào chế
viên nhân, viên bao phim ở quy mô phòng thí nghiệm và quy mô pilot với
5000v/mẻ . Khảo sát độ ổn định của thuốc, dự kiến tuổi thọ là 38, 23 tháng Xây
dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén Nifedipin phóng thích kéo dài.
ABSTRACT:
RESULT OF STUDY ON PREPARATION OF SUSTAINED
RELEASE TABLETS CONTAINING NIFEDIPINE 20MG
Vu Thi Huynh Han * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 11 - No 4 -
2007: 203 - 207
Background and aims: Through the survey of sustained release
products containing Nifedipine on the Vietnamese market, it is recognized
that most of them are imported that leads to the high cost for consumers. In

order to meet the treatment need of the low-income patients, and replace
imported medicines,“The pilot study on preparation of sustained release
containing Nifedipine 20mg ” is carried out in HauGiang Pharmaceutical
Stock Company.
Materials and methods: The sustained release Nifedipine tablets
20mg are prepared by the wet granulation method. The chosen formula is
optimized based on the intelligent software INFORM 3.2. Analyzing of the
tablets are tested according to Pharmacopoeia VietNam III in 2002, and
pharmacopoeia USA 27. Their shelf life is determined by using the software
PHARMASOFT TT.1.0. Conditions for a dissolution are tested through
surveys. The results for a dissolution of the experimental tablets will be
compared to the dissolution of Nifedipipine tablets on the market.
* Trường Cao Đẳng Y tế TP Cần Thơ.


Result: Choosing polymers. Defining clearly the component and the
formula of the tablet. Defining the structure based on Matrix type having
possibility to control medicine releasing for 12 hours. Selecting the
dissolution test method according to Pharmacopoeia USA 27. Building the
process of preparing core tablets, film-coasted tablets on laboratory scale
and on 5,000 tablets/batch pilot one. Preliminarily observe the stability of
medicine and discovering that the long life of the medicine is estimated
about 38.23 months old. Building the basis standard of Nifedipine tablet
releasing in long time
ĐẶT VẦN ĐỀ
Hiện nay, dạng thuốc uống được quan tâm, khi nghiên cứu phát triển các
dạng thuốc phóng thích kéo dài. Cao huyết áp là bệnh lý đòi hỏi bệnh nhân sử
dụng thuốc liên tục lâu dài để kiểm soát huyết áp. Do đó dạng thuốc uống
phóng thích kéo dài có nhiều ưu điểm và tiện lợi trong sử dụng.
Tại Việt Nam, hiện nay chưa có chế phẩm chứa hoạt chất Nifedipin nào

dưới dạng phóng thích kéo dài được sản xuất trong nước.
Nhằm đáp ứng yêu cầu điều trị, đề tài nghiên cứu bào chế viên nén
phóng thích kéo dài chứa Nifedipin 20mg ở quy mô pilot được tiến hành với
mục tiêu như sau:
Nghiên cứu xác định công thức và xây dựng quy trình bào chế viên nén
phóng thích kéo dài với hoạt chất Nifedipin hàm lượng 20mg ở quy mô pilot.
Các nội dung nghiên cứu gồm
Xác định thành phần công thức, cấu trúc viên có khả năng kiểm sóat
sư phóng thích thuốc kéo dài.
Xác định độ hòa tan, tốc độ phóng thích dược chất in vitro và các yếu
tố ảnh hưởng đến tốc độ phóng thích dược chất.
Xây dựng quy trình bào chế viên nhân, viên bao phim.
Khảo sát độ ổn định của thuốc, dự đoán tuổi thọ.
Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén Nifedipin 20mg phóng thích
kéo dài.
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP, NGHIÊN CỨU
Nguyên phụ liệu
Các hóa chất, nguyên liệu, tá dược đạt tiêu chuẩn dược dụng
Phương pháp bào chế
(2,3,4,5,6)

Với định hướng nghiên cứu bào chế viên nén bao film chứa 20mg
nifedipin, phóng thích kéo dài trong 12 giờ, tốc độ phóng thích đáp ứng tiêu
chuẩn của USP 27 theo chuyên luận Nifedipin phóng thích kéo dài. Viên nén
Nifedipin 20mg phóng thích kéo dài được bào chế theo phương pháp xát hạt
ướt, với các tá dược HPMC, Carbopol, PVP, Avicel, Magnesi stearat, Aerosil,
Lactose, Dicloromethan. Màng bao là Eudragit E 100, PEG 6000, chất màu
Oxyd sắt III, Titan dioxyd. Tối ưu hóa công thức được dựa vào phần mềm
INForm 3.2.
Khảo sát các yêu tố Ảnh hưỞng đẾn tỐc đỘ phóng thích dưỢc

chẤt
Sự giải phóng dược chất được đánh giá bằng phương pháp hoà tan
(USP 27):
- Máy kiểu canh khuấy
- Môi trường hòa tan: 900 ml nước có chất diện hoạt Natri lauryl
sulfat 10%
- Tốc độ vòng quay: 50 v/ph
- Xác định hàm lượng nifedipin bằng HPLC.
Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng dựa vào phần mềm Formrule.
THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QỦA
Sau khi thăm dò, với nhiều tá dược khác nhau, tá dược PVP và HPMC
được sử dụng để tạo viên có cấu trúc kiểu Matrix có khả năng kiểm soát sự
phóng thích kéo dài
Công thức thăm dò được xác định như sau
Công thức 1 viên
Nifedipin 20mg
PVP 8mg
HPMC 2mg
Carbopol 1mg
Avicel 101 28mg
Lactose 15mg
Magnesi stearat 1%
Aerosil 0,5%
Dicloromethan 0,04ml
Bào chế viên nhân theo sơ đồ 1.
Kết qủa: Độ hòa tan của viên nhân theo công thức thăm dò được trình
bày trong bảng 1.


Sơ đồ 1

Bảng 1 Độ hòa tan của viên nhân thực nghiệm theo công thức thăm
dò
Lô %
Dược
Chất
tan
hoà
3h 6h 12h
Thăm
dò
16,85

33,31

60,98

Nhận xét: Công thức tạo ra viên có xu hướng phóng thích kéo dài. Do
đó có thể dùng công thức trên làm công thức nền trong nghiên cứu tối ưu
hóa
Thiết kế công thức thực nghiệm tối ưu hóa
(1)

Lựa chọn biến số độc lập (X) là các tá dược có khả năng kiểm soát
sự phóng thích
(X1) = Khối lượng PVP (g) với 3 mức : 6,10, 14
(X2) = Khối lượng HPMC (g) với 3 mức : 2, 6,10
Chọn 4 biến số phụ thuộc (Y) là độ cứng và tỷ lệ % dược chất
được phóng thích theo từng thời gian như sau :
Y1 = Độ cứng: yêu cầu từ 5 –7kp
Y2 = Độ hòa tan sau 3 giờ: 10 – 30%

Y3 = Độ hòa tan sau 6 giờ: 40 – 65%
Y4 = Độ hòa tan sau 12 giờ:  80%
Thiết kế mô hình công thức
Bằng phần mềm Design- Expert 6.06 với 9 công thức thực nghiệm
được trình bày trong bảng 2
Bảng 2 Các công thức thực nghiệm
Công
thức
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Nifedi
pin
2
0
2
0
2
0
2
0
2
0
2

0
2
0
2
0
2
0
PVP
1
0
1
0
6
6
1
4
6
1
4
1
0
1
4
HPM
C
1
0
2
2
6

6
1
0
2
6
1
0
Carbo
pol
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Avice
l
2
8
2
8
2
8
2
8
2
8

2
8
2
8
2
8
2
8
Lacto
se
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
Mg
stearat %

1
1
1
1
1
1
1
1
1
Aerosi
l %
0
,5
0
,5
0
,5
0
,5
0
,5
0
,5
0
,5
0
,5
0
,5
Diclor

omethan
0
,04
0
,04
0
,04
0
,04
0
,04
0
,04
0
,04
0
,04
0
,04
Dữ liệu thực nghiệm được trình bày trong bảng 3
Bảng 3 Sự liên quan giữa công thức bào chế với tính chất sản phẩm
Côn
g thức
X
1
X
2
Y
1
Y2 Y3 Y4

1 10

10

5 43,4
3
94,0
8
92,50

2 10

2 7 69,5
1
94,0
8
94,28

3 6 2 6 26,3
8
88,3
6
104,5
0
4 6 6 5 9,74

47,0
1
109,2
0

5 14

6 7 35,4
0
90,7
5
99,15

6 6 10

6 32,2 85,8 90,57

8 8
7 14

2 6 6,32

30,0
0
80,58

8 10

6 5 9,51

47,8
5
114,3
5
9 14

10

5 21,2
5
94,2
0
105,1
5
Ảnh hưởng của tá dược đối với các tiêu chuẩn khảo sát

Hình 1: Biểu đồ 3 chiều biểu diễn mối liên quan Y4 theo X1 và X2
Nhận xét: Y4 tăng dần khi X2 tăng dần từ 2 - 5 và giảm dần từ 5 –
5,5, trên giới hạn 5,5 của X2 giá trị Y4 không đổi ở khoảng 93 – 95%

Hình 2: Biểu đồ 3 chiều biểu diễn mối liên quan Y3 theo X1 và X2
Nhận xét: Y3 tăng khi X2 tăng

Hình 3: Biểu đồ 3 chiều biểu diễn mối liên quan Y2 theo X1 và X2
Nhận xét: Y2 tăng khi X2 tăng dần từ 3 trở lên

Hình 4: Biểu đồ 3 chiều biểu diễn mối liên quan Y1 theo X1 và X2
Nhận xét: X1 tăng thì Y1 giảm
Y1 tăng khi X2 nằm trong khoảng từ 2-6, nếu X2 tiếp tục tăng thì Y1
giảm
Lựa chọn điều kiện để tối ưu hóa
Trong giai đọan tối ưu hóa trên cơ sở các mô hình liên quan nhân qủa
đã được xác định, các điều kiện được áp dụng gồm có :
Đối với X
i

: Không có ràng buộc
Đối với Y
i
: Thay đổi hàm mục tiêu theo yêu cầu
Tóm tắt điều kiện để tối ưu hóa
Thông số
Y
1
= Độ cứng kp
Y
2
= % Nifedipin phóng thích sau 3h
Y
3
= % Nifedipin phóng thích sau 6 h
Y
4
= % Nifedipin phóng thích sau12h
Hàm mục tiu
Tent (Mid
1
= 5, Mid
2
= 7)
Tent (Mid
1
= 10, Mid
2
= 30)
Tent (Mid

1
= 40, Mid
2
= 65)
Kết qủa xử lý tối ưu hóa
Với dữ liệu đầu vào (bảng 3), điều kiện tối ưu hóa. Kết qủa xử lý tối
ưu hóa bởi phần mềm thông minh INForm 3.2 được tóm tắt như sau
X1 = PVP 10,92
X2 = HPMC 2,55
Công thức tối ưu được xác định:
công thức 1 viên (mg)
Nifedipin 20
X
1
10,92
X
2
2,55
Carbopol 1
Avicel 101 28
Lactose 15
Magnesi stearat 1%
Aerosil 0,5%
Dicloromethan 0,04ml
Thực nghiệm kiểm chứng
Điều chế viên theo công thức đã xử lý tối ưu hóa. Bào chế 3 lô, mỗi lô
lấy 3 mẫu kiểm nghiệm. Lấy giá trị trung bình của mỗi lô và xử lý thống kê.
Bảng 4: So sánh giá trị thực nghiệm v lý thuyết
Ch
ỉ

tiêu KN
Lý
thuyết
Th
ựcnghiệm
(trung bình)
Y1

Y2

Y3

Y4

6,66
13,21
55,33
95,67
6,07 ± 0,10
15,26± 1,20
53,11± 2,60
92,66± 1,21
Nhận xét : Có sự khác nhau về độ cứng và hàm lượng Nifedipin
phóng thích sau 3 giờ của 3 lô thực nghiệm so với lý thuyết. Có thể do độ
cứng từ 3 lô thực nghiệm thấp hơn so với lý thuyết nên sau 3h hàm lượng
nifedipin phóng thích nhiều hơn. Tuy nhiên hàm lượng vẫn nằm trong giới
hạn quy định nên kết qủa các lô thực nghiệm vẫn phù hợp.
Xác định tuổi thọ ở điều kiện lão hóa cấp tốc
Viên bao Nifepipin Retard 20mg, được ép vĩ, đặt trong tủ vi khí hậu,
ở điều kiện nhiệt độ 40

0
C độ ẩm 80%, tránh ánh sáng, trong thời gian 6
tháng, định kỳ 1 tháng kiểm tra lại các chỉ tiêu chất lượng. Kết qủa kiểm
nghiệm được trình bày tóm tắt trong bảng 5. Căn cứ vào kết qủa trong bảng 5.
Phần mềm PHARMASOFT TT.1.0 được dùng để tính tuổi thọ của viên với các
điều kiện như sau:
Nhiệt độ lão hóa: 40
o
C
Nhiệt độ bảo quản: 27
o
C
Số mẫu quan sát: 7
Tuổi thọ: 90
Bảng 5 Viên bao Nifedipin retard 20mg sau 6 tháng ở điều kiện lão
hóa cấp tốc
% Hòa Tan
Lô

Th
ời
gian b
ảo
quản
(tháng)
Đ
ộ cứng
(Kp)
Hàm
lượng viên (%)

Sau 3h Sau 6h Sau 12h
1 6 5,80,23 97,20,96 19,711,27

51,732,96

93,08
2,96
2 6 5,580,23

95,080,89

20,560,93

47,612,96

92,91
1,96
3 6 5,760,16

94,051,89

26,460,30

49,712,43

90,31
2,67
Hàm lượng trung bình của 7 mẫu quan sát:
0 tháng: 97,83
1 tháng: 97,65

2 tháng: 97,37
3 tháng: 97,18
4 tháng: 96,46
5 tháng: 95,33
6 tháng: 93,93
Kết qủa: Ước tính tuổi thọ ở nhiệt độ bảo quản 27
o
C, t
90
= 38,23 tháng
BÀN LUẬN
Độ tan của Nifedipin trong viên rất hạn chế. Các điều kiện bình thường
quy định trong Dược Điển không đáp ứng yêu cầu thử độ hòa tan. Các biện
pháp làm tăng độ hòa tan như dùng chất diện hoạt giúp thực hiện thử in vitro
nhưng không đáp ứng điều kiện thử in vivo. Do đó, phóng thích in vitro không
thể thay thế cho in vivo. Đồng thời, điều kiện thử nghiệm đối với từng sản
phẩm phải được tôn trọng theo tiêu chuẩn cơ sở khi kiểm nghiệm.
KẾT LUẬN
Qua thời gian nghiên cứu, đề tài nghiên cứu bào chế viên nén phóng
thích kéo dài chứa Nifedipin 20mg ở quy mô pilot đã đạt được:
Xác định được công thức và quy trình bào chế viên nhân, công thức và
quy trình bào chế viên bao phim ở quy mô phòng thí nghiệm và quy mô pilot đạt
yêu cầu phóng thích kéo dài dùng trong 12 giờ có tuổi thọ được ước tính l 38,23
tháng.
Cần tiếp tục nghiên cứu tuổi thọ của thuốc ở điều kiện tự nhiên cũng như
quy trình bào chế ở quy mô công nghiệp.