các tiếp cận hiệu quả trong điều trị các nhiễm khuẩn gram dương bao gồm mrsa

Institute of Clinical Pharmacology and Toxicology – University of Udine – Italy
ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH TRONG VIÊM PHỔI (CAP, HAP)
CÁC TIẾP CẬN HIỆU QUẢ TRONG ĐIỀU TRỊ
CÁC NHIỄM KHUẨN GRAM DƯƠNG BAO GỒM MRSA
FEDERICO PEA
VIỆN DƯỢC LÝ LÂM SÀNG
BV GIẢNG DẠY UDINE, ĐH SM MISERICORDIA, Ý
TP. Hồ Chí Minh, 28 & 29-9-2013
MRSA: TRONG NỬA ĐẦU CỦA THẾ KỶ NÀY
Moellering RC Jr.
J Antimicrob Chemother
2012; 67: 4–11
QUAN ĐIỂM
• Methicillin được dùng lần đầu tiên trên lâm sàng vào năm 1959 và chỉ 2 năm sau đã xuất hiện
MRSA
• Kháng methicillin là do vi khuẩn có các gene quy định tạo protein duy nhất gắn penicillin, được
đặt tên là 2′ hoặc 2a, làm giảm ái tính với bêta-lactams và …. được quy định bởi gene mecA
• Trước thập niên 1990s hầu hết MRSA gặp tại bệnh viện hoặc các cơ sở y tế, nhưng,…. Các dữ liệu
gần đây xác nhận rằng tỷ lệ lưu hành CA-MRSA tại Hoa Kỳ đã tăng gấp 3 lần kể từ năm 2004
• Bởi vì các tác nhân gây bệnh này lan tràn khắp Bắc Mỹ (nhất là ở Hoa Kỳ) và Úc, nên không ngạc
nhiên khi chúng vào được Châu Âu
• Xuyên suốt 50 năm qua, việc điều trị các nhiễm khuẩn do MRSA đáp ứng với các glycopeptide
như vancomycin và teicoplanin,…vốn được xem là tiêu chuẩn vàng
•…gần đây có một số kháng sinh có hoạt tính kháng MRSA, bao gồm linezolid, daptomycin,
tigecycline, telavancin và ceftaroline
• Những nỗ lực kiểm soát nhiễm khuẩn của chúng ta tạo ra thành công chỉ một phần trong việc đối
phó với staphylococci và hiện giờ đây các vi khuẩn này đã bộc lộ khả năng lấn lướt nỗ lực này
• Sự xuất hiện CA-MRSA ngoài cộng đồng có nghĩa là staphylococci hiện có cách vượt qua các biện
pháp phòng chống nhiễm khuẩn chủ yếu nhằm vào các nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện
S. aureus
KHÁNG METHICILLIN có thay thế

S. aureus
NHẠY METHICILLIN hay không?
Mostofski E et al.
J Antimicrob Chemother 2011
; 66: 2199–2214
Số nghiên cứu (n = 45) xác định bằng chứng MRSA đang thay thế MSSA,
cộng thêm vào MSSA, hoặc các kết quả nghiên cứu không rõ
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
CÁC HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ CHO NGƯỜI TRƯỞNG THÀNH
ĐỐI VỚI CÁC LOẠI VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN (VAP, HAP, HCAP)
ATS
Am J Respir Crit Care Med
2005; 171: 388–416
Điều trị khởi đầu kháng sinh theo kinh nghiệm đối với
HAP, VAP và HCAP ở những bệnh nhân khởi bệnh trễ hoặc
có các yếu tố nguy cơ mắc vi khuẩn đa kháng và mức độ bệnh nặng
Tác nhân gây bệnh tiềm năng
Các tác nhân gây bệnh liệt kê trong Bảng 3 và các
tác nhân vi khuẩn đa kháng thuốc
P. aeruginosa
K.pneumoniae
(ESBL+)
Các loài Acinebacter
Phối hợp kháng sinh*
Cephalosporin kháng pseudomonas
(cefepime, ceftazidime) Hoặc
Carbapenem kháng pseudomonas
(imipenem hoặc meropenem) Hoặc
Bêta-lactam/chất ức chế bêta-lactamase
(piperacillin-tazobactam)

Fluoroquinolone kháng pseudomonas
(ciprofloxacin, levofloxacin) Hoặc
Aminoglycoside
(amikacin, gentamicin, hoặc tobramycin)
Phối hợp với
Phối hợp với
Nếu do
Staphylococcus aureus
kháng methicillin (MRSA)
Linezolid hoặc vancomycin (hoặc teicoplanin)
SOC Farmacologia Clinica – AOUD
BIỂU ĐỒ SO SÁNH HIỆU QUẢ LÂM SÀNG GIỮA LINEZOLID VÀ CÁC GLYCOPEPTIDE
LINEZOLID SO VỚI CÁC KHÁNG SINH GLYCOPEPTIDE TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI
BỆNH VIỆN NGHI DO MRSA: MỘT PHÂN TÍCH TỔNG HỢP CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG NGẪU
NHIÊN CÓ ĐỐI CHỨNG GIẢ DƯỢC
Walkey AJ et al.
Chest
2011;139;1148-1155
SOC Farmacologia Clinica – AOUD
BIỂU ĐỒ SO SÁNH HIỆU QUẢ LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN CÓ XÉT NGHIỆM CẤY MRSA(+)
LINEZOLID SO VỚI CÁC KHÁNG SINH GLYCOPEPTIDE TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI
BỆNH VIỆN NGHI DO MRSA: MỘT PHÂN TÍCH TỔNG HỢP CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG NGẪU
NHIÊN CÓ ĐỐI CHỨNG GIẢ DƯỢC
Walkey AJ et al.
Chest
2011;139;1148-1155
SOC Farmacologia Clinica – AOUD
BIỂU ĐỒ SO SÁNH TỶ LỆ TỬ VONG, TẨY TRỪ VI KHUẨN, VÀ TỶ LỆ BIẾN CỐ KHÔNG MONG MUỐN
LINEZOLID SO VỚI CÁC KHÁNG SINH GLYCOPEPTIDE TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI
BỆNH VIỆN NGHI DO MRSA: MỘT PHÂN TÍCH TỔNG HỢP CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG NGẪU

NHIÊN CÓ ĐỐI CHỨNG GIẢ DƯỢC
Walkey AJ et al.
Chest
2011;139;1148-1155
SOC Farmacologia Clinica – AOUD
Phân tích tổng hợp này cho thấy linezolid không có ưu việt hơn khi so sánh với các
kháng sinh glycopeptide trong điều trị viêm phổi bệnh viện.
KẾT LUẬN
LINEZOLID SO VỚI CÁC KHÁNG SINH GLYCOPEPTIDE TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI
BỆNH VIỆN NGHI DO MRSA: MỘT PHÂN TÍCH TỔNG HỢP CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG NGẪU
NHIÊN CÓ ĐỐI CHỨNG GIẢ DƯỢC
Walkey AJ et al.
Chest
2011;139;1148-1155
Concentration
Time
Pharmacokinetics (PK)
Concentration vs Time
Effect
Concentration (log)
Pharmacodynamics (PD)
Effect vs Concentration
Dược động
 Hấp thu
 Phân bố
 Chuyển hóa
 Thải trừ
Dược lực
 Phổ hoạt tính (MIC)
 Hoạt tính kháng khuẩn

– Phụ thuộc thời gian
– Phụ thuộc nồng độ
Antibiotic choice
Điều trị kháng sinh
CÁCH THỨC ĐIỀU TRỊ KHÁNG SINH?
Tác dụng
Thời gian
DĐ - DL
Tác dụng theo thời gian
Viale P and Pea F in: Nosocomial pneumonia - strategies for management, Ed J. Rello, 2007
Hiệu quả
Istituto di Farmacologia Clinica – UniUD
KHÁNG SINH
VỊ TRÍ NHIỄM KHUẨN
BỆNH NHÂN
SINH BỆNH HỌC
TÁC NHÂN
GÂY BỆNH
+
MIC
1764-1771
Thách đố trong điều trị kháng sinh:
Các mối quan hệ Dược động – Dược lực
có giúp ích để chọn lựa cách điều trị thích
hợp các trường hợp viêm phổi nặng nguy
kịch tính mạng
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
CÁC ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG – DƯỢC LỰC CỦA TEICOPLANIN?
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
CÁC MỐI QUAN HỆ DĐ/DL

• HOẠT TÍNH DIỆT KHUẨN PHỤ THUỘC THỜI GIAN
• MỤC ĐÍCH: duy trì thời gian có nồng độ cao hơn MIC (t>MIC)
PHÂN SUẤT LIỀU TÙY THEO
SINH BỆNH HỌC CỦA BỆNH NHÂN
TEICOPLANIN
Nồng độ huyết tương
(µg/mL)
MIC
(µg/mL)
Khoảng cách liều (h)
t > MIC
Đích tối ưu:
C
min
> MIC
UniUD2004
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
I (10) II (9) III (9) IV (9) V (9) VI (10)
C MIN
% POSITIVE

OUTCOME
MacGowan & Bowker
. J Chemother
1997; 9, Suppl 1: 64-73
MacGowan AP et al.
J Infect Chemother
1998; 2: 197-208
Nhiễm khuẩn
nặng
Nồng độ tối thiểu của TEICOPLANIN và kết cục lâm sàng
Điều trị
chuẩn
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
DƯỢC LỰC CỦA CÁC KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ CÁC NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN
DO VI KHUẨN GRAM DƯƠNG ĐA KHÁNG
Pea F & Viale P.
Exp Rev Anti Infect Ther
2007; Apr 5: 255-270
VẤN ĐỀ THEN CHỐT
Teicoplanin phải đạt C
min
là 10 mg/L sớm để điều trị tối ưu tình trạng nhiễm khuẩn
máu, nhất là ở những bệnh nhân bệnh nguy kịch, và phải đạt 20-30 mg/L sớm để
bảo đảm hiện diện tại các vị trí nhiễm khuẩn sâu, như viêm nội tâm mạc, viêm khớp
do vi khuẩn hoặc thậm chí cả viêm phổi, và/hoặc với các tác nhân gây bệnh nhạy
cảm ở mức ranh giới.
Đối với mục đích này, luôn luôn sử dụng liều tải lúc bắt đầu điều trị bất kể chức
năng thận của người bệnh.
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
TẤT CẢ CÁC THUỐC CÓ THỜI GIAN BÁN THẢI KÉO DÀI CẦN DÙNG LIỀU TẢI

THÍCH HỢP VỚI Ý ĐỊNH ĐẠT ĐƯỢC NỒNG ĐỘ TRỊ LIỆU CẦN THIẾT SỚM
LIỀU TẢI VÀ TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
Time (days)
Plasma teicoplanin C
min
(mg/L)
0
5
10
15
20
25
30
0
5
10
15
20
25
30
(n=84)
(n=85)
(n=65)
(n=74)
(n=67)
(n=48)
(n=49)
(n=30)
(n=35)

(n=20)
(n=18)
(n=20)
(n=117)
(n=63)
(n=54)
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 >15
TDM = 829
n = 202
106 CL
Cr
>50 mL/min
41 CL
Cr
20-50 mL/min
55 CL
Cr
<20 mL/min
THEO DÕI NỒNG ĐỘ THUỐC TEICOPLANIN Ở BỆNH NHÂN BỆNH NGUY KỊCH:
Một nghiên cứu hồi cứu nhấn mạnh tầm quan trọng của việc dùng liều tải
Pea F, Brollo L, Viale P, Pavan F, Furlanut M
J Antimicrob Chemother
2003; 51: 971-975
Có dùng liều tải
= 38.6% BN
Có dùng liều tải
60.4% CL
Cr
>50
26.8% CL

Cr
20-50
5.4% CL
Cr
<20
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
TEICOPLANIN:
PHẢI CHO LIỀU TẢI 6 mg/kg MỖI 12h TRONG SUỐT 4 LIỀU
VỚI TẤT CẢ BỆNH NHÂN
BẤT KỂ CHỨC NĂNG THẬN
THEO DÕI NỒNG ĐỘ THUỐC TEICOPLANIN Ở BỆNH NHÂN BỆNH NGUY KỊCH:
Một nghiên cứu hồi cứu nhấn mạnh tầm quan trọng của việc dùng liều tải
Pea F, Brollo L, Viale P, Pavan F, Furlanut M
J Antimicrob Chemother
2003; 51: 971-975
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
BIỆN PHÁP CAN THIỆP GIÁO DỤC:
1. Chương trình giáo dục rộng rãi tại bệnh viện tiến hành lập lại 2 lần
mỗi năm về các nguyên tắc sử dụng kháng sinh;
2. Thảo luận cùng cấp về các báo cáo vi sinh cứ mỗi nửa năm về tỷ lệ
chủng vi sinh phân lập khác nhau và về mô hình kháng thuốc chính
của vi sinh vật này;
3. Các chuyên gia bệnh nhiễm khuẩn tư vấn tích cực hàng ngày trong
toàn bệnh viện
4. Tối ưu hóa sự tiếp xúc của kháng sinh theo thời gian trong mỗi bệnh
nhân bằng phương tiện theo dõi nồng độ điều trị của thuốc do các
chuyên gia dược lâm sàng thực hiện.
TÁC ĐỘNG CỦA CÁC BIỆN PHÁP CAN THIỆP GIÁO DỤC ĐA NGÀNH,
ĐA YẾU TỐ TRÊN VIỆC SỬ DỤNG TEICOPLANIN CHO THÍCH HỢP
Pea F, Viale P, et al.

Int J Antimicrob Agents,
2006, 27: 344-350
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
TDM = 2697
n = 605
384 CL
Cr
>50 mL/min
127 CL
Cr
20-50 mL/min
94 CL
Cr
<20 mL/min
Duration of therapy (days)
1 3 5 7 9 11 13 152 4 6 8 10 12 14
Teicoplanin plasma C
min
(mg/L)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
(n=87)
(n=164)

(n=300)
(n=297)
(n=239)
(n=216)
(n=206)
(n=142)
(n=112)
(n=98)
(n=69)
(n=82)
(n=78)
(n=408)
(n=45)
(n=56)
(n=84)
(n=85)
(n=65)
(n=74)
(n=67)
(n=48)
(n=49)
(n=30)
(n=35)
(n=20)
(n=18)
(n=20)
(n=117)
(n=63)
(n=54)
>15

Current study
Restrospective study
TÁC ĐỘNG CỦA CÁC BIỆN PHÁP CAN THIỆP GIÁO DỤC ĐA NGÀNH,
ĐA YẾU TỐ TRÊN VIỆC SỬ DỤNG TEICOPLANIN CHO THÍCH HỢP
Pea F, Viale P, et al.
Int J Antimicrob Agents,
2006, 27: 344-350
ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN
XÁC ĐỊNH ĐÍCH NỒNG ĐỘ ĐÁY CỦA TEICOPLANIN
VÀ TỔNG LIỀU THÍCH HỢP TRONG 3 NGÀY ĐẦU TIÊN:
Một nghiên cứu hồi cứu trên bệnh nhân nhiễm MRSA
Matsumoto K et al.
J Infect Chemother
on line published 2010 Mar 2
ĐẶC ĐIỂM BAN ĐẦU CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU
LIỀU TẢI CẦN DÙNG ĐỂ NHANH CHÓNG ĐẠT
NỒNG ĐỘ ĐIỀU TRỊ CỦA TEICOPLANIN TRONG HUYẾT TƯƠNG
Ở BỆNH NHÂN VỚI MDR NHIỄM KHUẨN GRAM DƯƠNG ĐA KHÁNG
Wang JT et al.
Basic Clin Pharmacol Toxicol
2012; 110: 416–420
NHỮNG BỆNH NHÂN ĐẠT NỒNG ĐỘ ĐÁY TRONG HUYẾT
TƯƠNG CỦA TEICOPLANIN ÍT NHẤT 10 mg/L SAU LIỀU TẢI
LIỀU TẢI CẦN DÙNG ĐỂ NHANH CHÓNG ĐẠT
NỒNG ĐỘ ĐIỀU TRỊ CỦA TEICOPLANIN TRONG HUYẾT TƯƠNG
Ở BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN GRAM DƯƠNG
Wang JT et al.
Basic Clin Pharmacol Toxicol
2012; 110: 416–420
SOC Farmacologia Clinica – AOUD

CÁC HƯỚNG DẪN IDSA VÀ SEHA ĐỐI VỚI VIỆC PHÁT TRIỂN CHƯƠNG TRÌNH
QUẢN LÝ SỬ DỤNG KHÁNG SINH TẠI BỆNH VIỆN/VIỆN
Dellit TH et al.
Clin Infect Dis
2007; 44: 159–177
TỐI ƯU HÓA LIỀU DÙNG
Tối ưu hóa liều dùng kháng sinh dựa trên các đặc điểm riêng của
bệnh nhân, tác nhân gây bệnh, vị trí nhiễm, và các đặc điểm được
động và dược lực là phần quan trọng của việc quản lý sử dụng
kháng sinh (A-II).
Istituto di Farmacologia Clinica – UniUD
KHÁNG SINH
BỆNH NHÂN
SINH BỆNH HỌC
VỊ TRÍ NHIỄM KHUẨN
TÁC NHÂN
GÂY BỆNH
+
MIC
Thách đố trong điều trị kháng sinh:
Các mối quan hệ Dược động – Dược lực
có giúp ích để chọn lựa cách điều trị thích
hợp các trường hợp viêm phổi nặng nguy
kịch tính mạng
1764-1771
Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD
 GIỚI HẠN THỂ TÍCH PHÂN BỐ
 KHÔNG KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG QUA MÀNG TẾ BÀO
VI KHUẨN
 KHÔNG CÓ HOẠT TÍNH KHÁNG CÁC TÁC NHÂN NỘI BÀO

 THẢI TRỪ QUA THẬN Ở DẠNG THUỐC KHÔNG THAY ĐỔI
CÁC KHÁNG SINH ƯA NƯỚC CÁC KHÁNG SINH ƯA LIPID
• BETA-LACTAMS
 PENICILLINS
 CEPHALOSPORINS
 CARBAPENEMS
 MONOBACTAMS
• GLYCOPEPTIDES
• AMINOGLYCOSIDES
• MACROLIDES
• FLUOROQUINOLONES
• TETRACYCLINES
• CHLORAMPHENICOL
• RIFAMPICIN
• OXAZOLIDINONES
 THỂ TÍCH PHÂN BỐ LỚN
 KHUẾCH TÁN TỰ DO QUA MÀNG TẾ BÀO VI KHUẨN
 CÓ HOẠT TÍNH KHÁNG CÁC TÁC NHÂN NỘI BÀO
 THẢI TRỪ QUA CHUYỂN HÓA TẠI GAN
Pea F, Viale P, Furlanut M.
Clin Pharmacokinet
2005; 44: 1009-1034
Pea F & Viale P. Clin Infect Dis 2006; 42: 1764-1771