tóm tắt luận án tiến sĩ nghiên cứu giải phẫu bệnh và hóa mô miễn dịch các yếu tố tiên lượng của carcinôm tế bào gan

1
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. Đặt vấn đề
Ung thư gan nguyên phát là loại ung thư thường gặp, gây tử
vong cao. Trong ung thư gan nguyên phát, carcinôm tế bào gan
(CTBG) chiếm tỉ lệ chủ yếu, có thể từ 80-90%.
Tiên lượng của bệnh nhân CTBG phụ thuộc vào nhiều yếu
tố. Có yếu tố liên quan mạnh đến tiên lượng như kích thước khối
u, số lượng khối u, sự xâm nhập vỏ bao, xâm nhập mạch máu, độ
bi
ệt hóa,…nhưng cũng có yếu tố liên quan đến tiên lượng yếu
hơn như tuổi, giới và một số đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh
khác. Các yếu tố này được xem là các yếu tố tiên lượng kinh điển
của CTBG. Nhiều nghiên cứu cho thấy p53, Ki67 là yếu tố sinh
học dùng để tiên lượng cho CTBG. Vì vậy, nghiên cứu biểu hiện
của p53, Ki67 ở CTBG kết hợp với việc xác định m
ối tương quan
với các yếu tố tiên lượng khác và đánh giá gián tiếp chức năng
gan qua viêm, xơ hóa, nghịch sản của chủ mô gan xung quanh u
để đánh giá áp dụng vào thực tiễn là hết sức cần thiết và bức xúc
hiện nay. Nghiên cứu thuộc loại nghiên cứu cơ bản này nhằm đáp
ứng nhu cầu điều trị, tiên lượng cho bệnh nhân CTBG ở Việt
Nam.
Chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm giải quy
ết các
mục tiêu sau:
1. Khảo sát các đặc điểm có ý nghĩa tiên lượng của CTBG
2. Đánh giá sự biểu hiện của p53, Ki67 trên CTBG
3. Xác định mối liên quan giữa các đặc điểm có ý nghĩa tiên
lượng và biểu hiện của p53, Ki67 trên CTBG

2
2. Tính cấp thiết của đề tài
Điều trị và khả năng sống thêm của bệnh nhân CTBG phụ
thuộc vào giai đoạn bệnh lúc được chẩn đoán và những đặc
điểm giải phẫu bệnh của khối u, chức năng phần gan còn lại. Vì
vậy, nghiên cứu biểu hiện của các dấu chứng sinh học (p53, Ki-
67) trên HMMD ở các bệnh nhân CTBG kết hợp với các yếu tố
tiên l
ượng kinh điển của khối u và tình trạng chủ mô gan là hết
sức cần thiết và bức xúc hiện nay.
3. Những đóng góp mới của luận án
Khảo sát rõ các đặc điểm dịch tễ và giải phẫu bệnh của khối
u, tình trạng chức năng của chủ mô gan có ý nghĩa quan trọng
trong tiên lượng: tuổi, giới, các yếu tố tiên lượng liên quan đến
khối u, tình trạng viêm gan, xơ hóa của chủ
mô gan ở bệnh
nhân CTBG.
Nghiên cứu cho biết biểu hiện của p53, Ki67 trên CTBG,
cũng như làm rõ sự khác biệt về biểu hiện của p53, Ki67 giữa
mô u và mô gan lành xung quanh. Giúp ứng dụng các dấu ấn
này vào trong chẩn đoán những trường hợp khó hay những
trường hợp chỉ lấy được mô u quá nhỏ (như qua sinh thiết).
Xác định mối tương quan giữa biểu hiện của p53, Ki67 trên
CTBG với nhau và với các đặc điểm gi
ải phẫu bệnh khác. P53
(+) tỉ lệ thuận với độ biệt hóa, có xâm lấn mạch máu, có hoại tử
u, mức độ phân bào cao, hoại tử u. Biểu biện Ki-67 trong chủ

mô gan có tình trạng nghịch sản tế bào gan cao hơn nhiều so
với biểu biện Ki-67 trong chủ mô gan không có tình trạng
nghịch sản tế bào gan. Tỉ lệ Ki-67 (+) tương quan thuận với độ
biệt hóa, phân bào và p53 (+).
4. Bố cục của luận án

3
Luận án gồm 118 trang. Ngoài phần mở đầu, mục tiêu
nghiên cứu luận án còn có 4 chương, bao gồm: Chương 1: Tổng
quan tài liệu 27 trang, Chương 2: Đối tượng và phương pháp
nghiên cứu 12 trang, Chương 3: Kết quả 39 trang, Chương 4:
Bàn luận, Kết luận, Kiến nghị 39 trang. Có 49 bảng, 10 biểu đồ,
46 hình, 153 tài liệu tham khảo (tiếng Việt 11, tiếng Anh 142)
và các phụ lục.

CHƯƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Các đặc điểm có ý nghĩa tiên lượng củ
a CTBG
Các yếu tố tiên lượng như tuổi, giới; tình trạng nhiễm virút
viêm gan, AFP, các yếu tố liên quan đến khối u như kích thước,
số lượng, vị trí khối u, mức độ hoại tử, bờ khối u, xâm lấn mạch
máu, loại mô học, độ biệt hóa, tình trạng phân bào… và các yếu
tố liên quan đến chức năng phần gan còn lại sau phẫu thuật như
tình trạng viêm gan, xơ hóa….đã được các tác giả trong và
ngoài nướ
c nghiên cứu từ nhiều năm qua.
Tuổi cao, nam, nồng độ AFP trước mổ cao, nhiễm virút
viêm gan, chủ mô gan có tình trạng viêm, xơ hóa nhiều, kích
thước u lớn, nhiều u, lan tỏa ở 2 thùy, hoại tử nhiều, có xâm lấn
mạch máu, phân bào cao, biệt hóa kém có tiên lượng xấu.

1.2. Biểu hiện và ý nghĩa của p53 trên CTBG
P53 là gen đè nén u, có vai trò làm ngừng lại sự phân chia
tế bào. Gen p53 đóng vai trò then chốt, được xem là bước cuối
cùng của sự sinh ung. Dựa vào protein p53 có thể nhận bi
ết
kháng nguyên u qua HMMD.
Theo nhiều nghiên cứu, khoảng 22,5%-27% CTBG tìm
thấy protein p53 bằng phương pháp hoá mô miễn dịch. Trong

4
vài nghiên cứu khác, p53 (+) có thể lên đến 50%. Khác biệt này
được các tác giả lý giải là do sự khác nhau về vùng dịch tễ với
các yếu tố nguy cơ đi kèm như sự phơi nhiễm với Aflatoxin B1,
HBV, HCV,… Theo tác giả Lun-xiu Qin và cs, tỉ lệ p53 (+)
càng cao tiên lượng càng xấu. Tác giả này chia sự biểu hiện
dương tính của p53 thành các mức độ: (-) khi dương tính <10%,
(+) khi tỉ lệ dương tính 10-30%, (++) khi tỉ lệ dương tính 31-
50%, (+++) khi tỉ lệ dương tính >50%. Tỉ lệ sống thêm 1 n
ăm
và 3 năm của các bệnh nhân có p53 (+++) là thấp nhất với tỉ lệ
lần lượt là 38,5%, 12,3%. Các bệnh nhân có p53 (++), có đến
60% sống thêm 1 năm và 46,7% bệnh nhân sống thêm 3 năm.
Các bệnh nhân có p53 (+), có đến 83,5% sống thêm 1 năm và
57,3% bệnh nhân sống thêm 3 năm. Tỉ lệ bệnh nhân sống thêm
3-5 năm có biểu hiện dương tính p53 thấp hơn nhiều so với các
bệnh nhân âm tính với p53. Các tác giả này đề nghị sử dụng p53
thường qui cho việc tiên lượ
ng CTBG.
1.3. Biểu hiện và ý nghĩa của Ki67 trên CTBG
Bên cạnh các kháng nguyên liên quan đến sự đè nén u, còn

có nhiều kháng nguyên liên quan đến sự tăng sản tế bào gồm:
Ki67 và PCNA. Trong đó, Ki-67 được nhiều nghiên cứu xác
định là dấu chứng sinh học tốt nhất nên sử dụng. Ki67 liên quan
mật thiết với hình thái tăng trưởng tế bào, đặc biệt là chỉ số
phân bào và độ biệt hóa của u. Những bệnh nhân ung thư có
thời gian sống thêm ngắn thườ
ng có tỉ lệ Ki67 cao. Biểu hiện
dương tính mạnh của Ki67 là một yếu tố nguy cơ cho thấy khả
năng tái phát cao, tiên lượng xấu. Theo tác giả Tomoki
Nakajama và cs, tất cả các trường hợp CTBG biệt hóa rõ và tiến
triển bệnh chậm đều có biểu hiện dương tính trên Ki67 <10%.

5
Các trường hợp có tốc độ tiến triển bệnh trung bình có biểu hiện
dương tính trên Ki67 từ 10-20%. Các trường hợp lớn hơn 20%
đều có tiến triển bệnh nhanh, tiên lượng xấu. Ngoài ra, biểu
hiện Ki67 (+) cao trên mô u xung quanh cũng là dấu hiệu có
liên quan đến hiện tượng nghịch sản tế bào gan. Một số nghiên
cứu cho thấy Ki-67 (+) cao ở những trường hợp nghịch sản tế
bào gan có khả năng diễn tiến thành CTBG.

CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân CTBG được chẩn
đoán và phẫu thuật tại BV Đại học Y dược Tp HCM từ 4/2004
– 6/2010. Cỡ mẫu tối thiểu được tính là 313, được chọn lựa theo
các tiêu chuẩn sau:
* Tiêu chuẩn chọn mẫu
- Những trường hợp CTBG được mổ bằng phương pháp mổ mở.
- Có hồ sơ bệnh án đầ

y đủ xét nghiệm HBsAg, antiHCV, AFP.
- Có đủ mô lành để đánh giá mức độ viêm và xơ hóa của chủ
mô gan cách mô u tối thiểu 1cm.
* Tiêu chuẩn loại trừ
- Các trường hợp không đủ các tiêu chuẩn chọn mẫu.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
Đề tài được thiết kế theo phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang.
* Các bước tiến hành nghiên cứu
Thu thập các dữ liệu của bệnh nhân gồm:
Tuổi, giới, tình trạng nhiễm vi rút viêm gan, nồng độ AFP.
Đo kích thước và tính số lượng u, vị trí u. Đánh giá đặc điểm
vi thể của khối u: xâm nhập mạch máu, độ biệt hóa, cấu trúc mô

6
học, loại tế bào u, phân bào, hoại tử u, tình trạng viêm gan, xơ gan,
nghịch sản trên mô gan xung quanh u.
Bệnh phẩm được cố định trong formol 10% đệm trung tính,
sau đó cắt lọc lấy mô u, mô gan lành cách u tối thiểu 1cm, bờ
phẫu thuật. Xử lý mô, vùi nến, cắt mỏng tiêu bản với độ dày 3-
5m. Các tiêu bản được nhuộm Hematoxylin-Eosin (HE) khảo
sát đặc điểm giải phẫu bệnh. Nhuộm p53, Ki-67 trên mô u và
mô gan lành bằng máy nhuộm HMMD tự độ
ng Benchmark XT
của hãng Ventana với kháng thể kháng Protein p53 (DO7), Ki-
67 (MIB1) của hãng Dako đã pha loãng (1:50). Nhuộm HMMD
luôn có 2 tiêu bản chứng dương và chứng âm kèm theo.
Đánh giá kết quả nhuộm HMMD
Thang điểm đánh giá biểu hiện của p53, Ki-67 được chọn
trong nghiên cứu này được thực hiện theo cách đánh giá mà nhiều
tác giả sử dụng nhất hiện nay.

Cách đánh giá p53:
Âm tính: nhân không bắt màu hoặc ≤10% bắt màu
Dương tính: 1(+): bắt màu của nhân từ 11-30%
2(+): bắt màu của nhân từ 31%-50%
3(+): bắt màu của nhân từ 51% - 100%
Cách đánh giá Ki-67
Âm tính (hay tăng sinh tb thấp): bắt màu của nhân ≤ 20%
Dương tính (hay tăng sinh tb cao): bắt màu của nhân > 20%
Xử lý số liệu
Số liệu nghiên cứu được quản lý và phân tích bằng phần mềm
thống kê SPSS 15.0.



7
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Các đặc điểm có ý nghĩa tiên lượng của CTBG
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng & cận lâm sàng
Tuổi mắc bệnh TB là 54,8. Bệnh nhân <60 tuổi chiếm
64,9% (203/313), bệnh nhân ≥ 60 chiếm 35,1% (110/313).
Tỉ lệ nam/nữ là 3,4/1 (71 nữ, 242 nam). Tuổi TB nữ 58,5
(58,513,2) mắc bệnh cao hơn nam 53,7 (53,712,7) (khác biệt
có ý nghĩa thống kê với phép kiểm t, p = 0,000 < 0,05).
Tỷ lệ nhiễm virút viêm gan bệnh nhân CTBG là 90,7%
(284/313), chỉ có 9,3% (29/313) trường hợ
p không nhiễm.
Nồng độ AFP trung bình là 1856 ± 544. AFP tăng
(>20ng/ml) chỉ xảy ra trong 65,2%.
AFP huyết thanh cao hơn
200ng/ml chiếm tỉ lệ 45,4%.

3.1.2. Đặc điểm đại thể
216/313 (69%) bn có u nằm ở gan P, 86/313 (27,5%) bn có
u nằm ở gan T, 11/313 (3,5%) lan tỏa cả 2 bên.
278/313 (88,8%) CTBG chỉ có một u, cao hơn nhiều so u có
nhiều ổ 35/313 (11,2%).
Kích thước trung bình của u là 49,6±26,6mm. Trong đó, u
<20mm chiếm 21/313 (6,7%), kích thước từ 21- 50mm chiếm
180/313 (57,5%), u >50mm chiếm 112/313 (35,8%).

3.1.3. Đặc điểm vi thể
Bảng 3.1: Đặc điểm vi thể của CTBG
Loại mô học
Bè 148/313 (47,3%)
Đặc 95/313 (30,4%)
Giả tuyến 30/313 (9,6%)

8
Hỗn hợp 28/313 (8,9%)
Xơ hóa 10/313 (3,2%)
Sợi mảnh 2/313 (0,6%)
Loại mô học
Loại tế bào điển hình 282/313 (90,1%)
Loại hỗn hợp 17/313 (5,4%)
Loại tế bào sáng 7/313 (2,2%)
Loại tế bào hình thoi 4/313 (1,3%)
Loại phồng bào 2/313 (0,6%)
Loại tế bào khổng lồ 1/313 (0,3%)
Độ biệt hóa
Biệt hóa vừa 210 (67,1%)
Biệt hóa kém 49 (15,7%)

Biệt hóa rõ 40 (12,8%)
Không biệt hóa 14 (4,5%)
Xâm nhập
mạch máu
Không 152/313 (48.6%)
Có 161/313 (51.4%)
Mức độ phân bào
PB thấp 204/313 (65,2%)
PB cao 109/313 (34,8%)
Hoại tử u
Không 101/313 (32,3%)
Có 212/313 (67,7%)

178/313 (56,9%) có nghịch sản ở mô gan xung quanh u. Tỷ
lệ viêm gan mức độ vừa chiếm tỷ lệ nhiều nhất 55% (172/313),
viêm gan mức nhẹ chiếm tỷ lệ 31,6% (99/313), viêm gan tối
thiểu chiếm tỷ lệ 9,6% (30/313), viêm gan nặng chiếm tỷ lệ
3,8% (12/313). 61,4% (192/313) bệnh nhân CTBG có xơ gan.

9

Bảng 3.2: Liên quan giữa nghịch sản với viêm gan và xơ gan
Nghịch sản
tb gan
Tình trạng
viêm, xơ hóa
P
Tương quan
(hệ số tương quan Spearman)
Viêm gan p = 0,01 Tương quan thuận (p = 0,195)

Xơ hóa P = 0,000 Tương quan thuận (p =0,303)
3.2. Biểu hiện của p53, Ki67 trên CTBG
100% p53 (-) với mô gan lành xung quanh khối ung thư.
26,5% (83/313) p53 (+) trên mô u. 10,9% Ki67 (+) trên mô gan
xung quanh u và 56,9% Ki-67 (+) trên mô u. p53 (+) là 17,9%
(56/313), 6,1% (18/313) p53 (++), p53 (+++)2,6% (8/313).
Biểu hiện (+) của Ki-67 trong chủ mô gan và Ki-67 trong
mô u có mối tương quan thuận với hệ số tương quan Spearman
là 0,117.
3.3. Mối liên quan giữa các đặc điểm giải phẫu bệnh và biểu
hiện của p53, Ki67 trên CTBG
Bảng 3.3: Tương quan giữa p53, Ki67 và các đặc điểm LS-GPB
Đặc điểm LS-GPB Ki67 p53
Tuổi p = 0,334 p = 0,170
Giới p = 0,323 p = 0,576
Tình trạng nhiễm virút viêm gan p = 0,208 p = 0,612
AFP p = 0,398 p = 0,942
Số lượng u p = 0,691 p = 0,055
Vị trí u p = 0,379 p = 0,385
Kích thước u p = 0,065 p = 0,322

10
Cấu trúc mô học p = 0,451 p = 0,439
Loại tế bào u p = 0,606 p = 0,685
Hoại tử u p = 0,401 p = 0,015
Xâm nhập mạch máu vi thể p = 0,432 p = 0, 047
Phân bào p = 0,000 p = 0,000
Độ biệt hóa p = - 0,042 p = 0,000
Xơ gan ở mô xung quanh u p = 0,312 p = 0,169
Mức độ viêm gan ở mô xung quanh u p = 0,121 p = 0,086

Nghịch sản tế bào gan ở mô xung
quanh u
p = 0,015 p = 0,860
phép kiểm

2, p <0,05

CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN
Nghiên cứu này là loại nghiên cứu cơ bản, thực hiện trong
phòng thí nghiệm giải phẫu bệnh và sinh học phân tử, không thể
theo dõi trực tiếp bệnh nhân. Dựa vào kết quả của các nghiên
cứu khác trước đó, các nghiên cứu này đã xác định rõ một số
yếu tố sinh học có giá trị trong tiên lượng CTBG, trong đó Ki67
và p53 được nhiều tác giả sử dụng nhất. Sự biểu hiện củ
a 2 dấu
chứng này càng nhiều, càng mạnh, tiên lượng của bệnh càng
xấu. Nghiên cứu của chúng tôi lấy tình trạng biểu hiện của 2
dấu chứng này là tiêu chuẩn vàng để khảo sát mối tương quan
giữa các đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh khác cũng được y
văn ghi nhận có liên quan đến tiên lượng của bệnh nhân CTBG
với 2 dấu chứng trên.

11
4.1. Các đặc điểm giải phẫu bệnh có ý nghĩa tiên lượng của CTBG
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng & cận lâm sàng
4.1.1.1. Tuổi và giới
CTBG thường gặp ở lứa tuổi 50-60 tuổi, với tuổi TB dao
động từ 50-55 tuổi tùy theo nghiên cứu. Nghiên cứu này không
có sự khác biệt với hầu hết các tác giả trong và ngoài nước. Sự
khác biệt với vài nghiên cứu khác được lý giải do yếu tố dịch tễ,

giới tính, yếu t
ố nguy cơ liên quan đến phát triển bệnh.
Tỉ lệ giới tính của nghiên cứu này không có sự khác biệt
đáng kể so với hầu hết nghiên cứu khác trong và ngoài nước.
4.1.1.2. Tình trạng nhiễm virút viêm gan ở bệnh nhân CTBG
Kết quả của nghiên cứu này phù hợp với ghi nhận của y
văn, tuổi trung bình của bệnh nhân CTBG có nhiễm HBV trẻ
hơn so với tuổi bệnh nhân CTBG nhiễm HCV.
4.1.1.3. AFP
Có sự khác biệt nhỏ trong nghiên cứu này so với m
ột số
nghiên cứu trong và ngoài nước, nhưng sự khác biệt này không
có ý nghĩa thống kê. Nghiên cứu này cũng chứng minh có sự
tương quan giữa nồng độ AFP huyết thanh và tình trạng xơ gan.
4.1.2. Đặc điểm đại thể
So sánh kết quả với các nghiên cứu của tác giả trong và
ngoài nước, kết quả của nghiên cứu này về vị trí, kích thước,
số lượng u không có sự khác biệt có ý nghĩa.
Tuy nhiên, các trường hợ
p có nhiều khối u trong nghiên cứu
này thấp hơn so với một số nghiên cứu ở Châu Âu, nghiên cứu
của tác giả Lauwers & cs (37%) và nghiên cứu của tác giả Cillo
& cs (43%). Sự khác biệt này có thể do cỡ mẫu của các tác giả
trên nhỏ hơn nhiều so với nghiên cứu này.

12
4.1.3. Đặc điểm vi thể
4.1.3.1. Cấu trúc mô học
Trong tất cả các nghiên cứu cho đến nay, loại mô học dạng
bè ở CTBG vẫn chiếm tỉ lệ cao nhất, dạng đặc, dạng giả tuyến

cũng thường gặp. Kết quả nghiên cứu này tương tự các nghiên
cứu khác trong và ngoài nước.

Bảng 4.4: So sánh cấu trúc mô học với các nghiên cứu khác
Tác giả Cấu trúc mô học
Bè Đặc Giả
tuyến
Hỗn
hợp
Xơ
hóa
Sợi
mảnh
Nghiên cứu này 47,3% 30,4% 9,6% 8,9% 3,2% 0,6%
Nguyễn Sào Trung 58,8% 15,8% 16,7% 5,2% 3,5%
Lauwer GY và cs 48,5% 36% 15,5%
AFIP 61% 17,1% 4,5% 11,5% 0,2% 5,5%
4.1.3.2. Loại tế bào u
Hình thái tế bào u của CTBG khá đa dạng. Y văn ghi nhận có
các loại tế bào u khác nhau: loại điển hình, loại tế bào sáng, loại tế
bào hình thoi, loại tế bào khổng lồ, loại phồng bào hoặc trong cùng
một khối u có thể có nhiều loại tế bào. Nghiên cứu này cho kết quả
tương tự với các nghiên cứu của các tác giả khác.
4.1.3.3. Độ biệt hóa theo WHO
Nghiên cứu này cũng như các nghiên cứu khác trong và
ngoài nước, t
ỉ lệ các độ biệt hóa có thể thay đổi tùy theo nghiên
cứu nhưng CTBG độ biệt hóa vừa luôn chiếm đa số. Kết quả
của nghiên cứu này không thấy có sự khác biệt nhiều so với các
nghiên cứu khác trong và ngoài nước. Dạng bè, dạng giả tuyến,

13
dạng sợi mảnh chiếm ưu thế trong các trường hợp CTBG biệt
hóa rõ, biệt hóa vừa. Ngược lại, các loại khác như dạng đặc,
dạng xơ hóa, dạng hỗn hợp thường thấy ở các trường hợp
CTBG biệt hóa kém.
4.1.3.4. Tình trạng xâm nhập mạch máu vi thể
Tỉ lệ CTBG có xâm nhập mạch máu không có sự khác biệt
đáng kể so với phần lớn nghiên cứu của Âu-Mỹ với tỉ
lệ xâm
nhập mạch máu vi thể thay đổi từ 40% đến 54%.
4.1.3.5. Phân bào
Trong nghiên cứu này, các trường hợp CTBG có tỉ lệ phân
bào cao (34,8%) thấp hơn nghiên cứu của tác giả Lauwers và
tác giả Fields. Tuy nhiên, nghiên cứu thực hiện ở 2 vùng dịch tễ
khác nhau, cũng như cỡ mẫu có độ khác biệt lớn nên kết quả chỉ
có ý nghĩa tham khảo.
4.1.3.6. Hoại tử trong khối u
Kết quả nghiên cứu này không có sự khác biệt so với các
nghiên cứu khác.
4.1.3.7. Tình trạng mô gan xung quanh u
Với tỉ lệ xơ gan, viêm gan, nghịch sản tế bào gan trong
nghiên cứu này cùng với các nghiên cứu của các tác giả khác
trên thế giới, chúng ta cần báo động cho các bác sĩ lâm sàng
nhằm điều trị tốt cho bệnh nhân, tránh để viêm gan bùng phát
xảy ra sau hóa trị, phẫu trị.
Tỉ lệ viêm gan mức độ nặng trong nghiên cứu này có sự
khác biệt với các nghiên cứu tại Mỹ và Hồng Kông. Sự khác
biệt này ngoài yế
u tố dịch tễ, chủng tộc còn do chịu ảnh hưởng

của yếu tố điều trị và cách đánh giá khác biệt của các hệ thống
đánh giá viêm gan.

14
Tỷ lệ xơ gan ở bệnh nhân CTBG chiếm 61,4% (192/313). Kết
quả của nghiên cứu này không có khác biệt so với các nghiên cứu
ớ các nước có vùng dịch tễ viêm gan siêu vi tương tự.
4.2. Biểu hiện của p53, Ki67 trên CTBG
4.2.1. Biểu hiện của p53 trong chủ mô
Nghiên cứu cho thấy 100% p53 âm tính với mô gan lành
xung quanh u. Nhiều nghiên cứu khác trên thế giới đánh giá
biểu hiện của p53 trên khối u và ở mô xung quanh cũng cho
thấy không có trường hợp nào có p53 dương tính ở mô gan
không u xung quanh khối ung th
ư. So sánh với nhiều nghiên
cứu trên thế giới, nghiên cứu này không có sự khác biệt.
Sự khác biệt rõ ràng giữa biểu hiện của p53 trên mô gan
ung thư và mô gan không ung thư có ý nghĩa rất lớn trong chẩn
đoán giải phẫu bệnh. Nghiên cứu này một lần nữa khẳng định
chắc chắn thêm sự khác biệt đó. Như vậy trong các trường hợp
khó chẩn đoán giữa CTBG với nghịch sản tế bào gan, p53 là
mộ
t công cụ giúp bác sĩ giải phẫu bệnh ra quyết định. P53 âm
tính không giúp ta loại trừ các trường hợp CTBG, nhưng nếu
p53 dương tính thì giúp ta hướng về chẩn đoán CTBG hơn.
4.2.2. Biểu hiện của p53 trong khối u
Biểu hiện của dấu ấn p53 trên tế bào u chiếm tỉ lệ 26,5%
(83/313). Theo y văn, tỉ lệ dương tính của p53 trong CTBG thay
đổi rất rộng, từ 0% đến 75%. Vài nghiên cứu về đột biến p53
trên CTBG cho thấy t

ỉ lệ đột biến p53 thấp hơn hay tương
đương với tỉ lệ biểu hiện của p53 trên bệnh nhân CTBG trong
nghiên cứu này. Một số nghiên cứu khác lại cho kết quả p53
dương tính cao hơn nghiên cứu này , với tỉ lệ p53 dương tính từ
31% đến 45%. Sự khác biệt này được các nhà nghiên cứu lý

15
giải là do sự khác nhau trong tiêu chuẩn xác định p53 dương
tính được sử dụng trong nghiên cứu, loại kháng thể chống p53
sử dụng trong nghiên cứu, sự khác biệt về yếu tố dịch tễ và sự
khác biệt trong cơ chế bệnh sinh của CTBG ở các vùng địa lý
khác nhau (ví dụ tỉ lệ phơi nhiễm aflatoxin), cỡ mẫu nghiên
cứu, loại mô học, giai đoạn ung thư. So sánh tỉ lệ dương tính
của p53 trong CTBG v
ới các nghiên cứu ở các vùng khác trên
thế giới, chúng tôi nhận thấy tỉ lệ p53 dương tính trên CTBG ở
Việt Nam nằm ở mức độ trung bình.
4.2.3. Mức độ biểu hiện của p53 trong khối u
Bảng 4.5: So sánh mức độ biểu hiện p53 trên mô u với các
nghiên cứu khác
Tác giả Quốc gia p53
- + ++ +++
Nghiên cứu này Việt Nam 73,5% 17,9% 6,1% 2,6%
Ng IO và cs Hồng Kông 76,9%
Qin và cs Trung Quốc 61,7% 17% 10,6% 10,6%
Nghiên cứu này có tỉ lệ biểu hiện p53 âm tính hay dương
tính nhẹ không khác biệt đáng kể với các nghiên cứu trên thế
giới nhưng có sự khác biệt ở mức độ biểu hiện dương tính mạnh
của p53. Một số tác giả giải thích nghuyên nhân có thể do các
đánh giá tiêu bản, loại hóa chất sử dụng, phương tiện tiến hành.

4.2.4. Biểu hiện của Ki-67 trong chủ mô
Kết quả cho thấy 89,1% trường h
ợp Ki-67 âm tính, Ki-67
có biểu hiện dương tính ở mô gan xung quanh u chiếm tỉ lệ thấp
hơn nhiều so với các trường hợp âm tính, chỉ có 34/313 trường

16
hợp CTBG có Ki-67 có biểu hiện dương tính, chiếm tỉ lệ
10,9%. Kết quả này tương tự với đa số nghiên cứu khác.
Nghiên cứu của tác giả Qin HX và cs cho thấy tỉ lệ và mức
độ biểu hiện tăng sản tế bào trên mô u cao hơn nhiều so với mô
gan không u kế cận. Nghiên cứu của Qin LX và cs cho thấy các
yếu tố như kích thước u, xâm nhập mạch máu, biểu hiện p53 là
các yếu tố tiên lượng độ
c lập của CTBG. Tỉ lệ sống thêm của
nhóm bệnh nhân có biểu hiện p53 dương tính 3+ thấp hơn nhiều
so với nhóm bệnh nhân có biểu hiện 1+, 2+.
4.2.5. Biểu hiện của Ki-67 trong khối u
Ki-67 dương tính trên 20% tế bào gan ung thư chiếm tỉ lệ
56,9% (178/313), Ki-67 dương tính ít hơn 20% tế bào gan ung
thư chiếm tỉ lệ thấp hơn với 43,1% (135/313). Kết quả này
không có khác biệt có ý nghĩa so với các tác giả khác. Trong
nghiên cứu của tác giả Hsu và cs, bi
ểu hiện của Ki-67 có liên
quan mật thiết với tốc độ phát triển của u. Tác giả Nakajama và
cs chỉ số Ki-67 có liên quan chặt chẽ với tốc độ nhân đôi của
khối u. Tất cả các trường hợp CTBG biệt hóa rõ và tiến triển
bệnh chậm đều có biểu hiện dương tính trên Ki67 <10%. Các
trường hợp có tốc độ tiến triển bệnh trung bình có biểu hiện
dương tính trên Ki67 từ 10-20%. Các trường hợp lớ

n hơn 20%
đều có tiến triển bệnh nhanh, tiên lượng xấu. Những bệnh nhân
ung thư có thời gian sống thêm ngắn thường có tỉ lệ Ki67 cao.
4.2.6. So sánh biểu hiện Ki67 trong chủ mô gan và trong mô u
Biểu biện Ki-67 trong mô u cao hơn nhiều so với biểu biện
Ki-67 trong chủ mô gan. Kết quả này tương tự với kết quả của
các nghiên cứu khác. Nghiên cứu của tác giả Fields và cs cũng
cho thấy có sự khác biệt rõ ràng về biểu hiện của d
ấu ấn Ki-67

17
trong khối u so với biểu hiện trong chủ mô gan. Theo nghiên
cứu của tác giả này, chỉ số trung bình của Ki-67 trên mô u
(6,1%) cao hơn nhiều so với biểu hiện của Ki-67 trong mô gan
bình thường (1,64%) và mô xơ gan không u (2,16%). Chỉ số
trung bình của Ki-67 trong CTBG độ ác thấp (5,14%) cũng thấp
hơn CTBG độ ác cao (8,06%). Tương tự, tác giả Pizem và cs
cũng thấy có sự khác biệt có ý nghĩa về biểu hiện của Ki-67
giữa mô ung thư tế bào gan với mô gan không u.
4.3. Mối liên quan giữa các
đặc điểm giải phẫu bệnh và biểu
hiện của p53, Ki67 trên CTBG
4.3.1. Tương quan p53 và độ biệt hóa
Bảng 4.6: So sánh tương quan giữa p53 và độ biệt hóa với các
nghiên cứu khác
Tác giả Quốc gia p53 (+)
Biệt
hóa rõ
Biệt
hóa

vừa
Biệt hóa
kém
Không
biệt
hóa
Nghiên cứu này Việt Nam 12,5% 25,7% 34,7% 50%
Tanaka & cs Nhật 0% 17% 31% 60%
Mise & cs Châu Âu 6,9% 29,5% 75%
Stroescu & cs Châu Âu 42,1% 85,7%
Nghiên cứu này có kết quả tương tự các nghiên cứu khác
trên thế giới, đều cho thấy p53 có tỉ lệ biểu hiện cao trong mô u
và có mối liên quan mật thiết với độ biệt hóa. CTBG biệt hóa
càng kém, tỉ lệ p53 dương tính càng cao. Tác giả Atta và cs cho
thấy p53 có ý nghĩa trong tiên lượng CTBG, các trường hợp

18
CTBG có tỉ lệ p53 dương tính cao có thời gian sống ngắn hơn
các trường hợp có có tỉ lệ p53 dương tính thấp hay âm tính. Kết
quả nghiên cứu của tác giả Qin và cs đã chứng minh biểu hiện
p53 cũng như kích thước u, xâm nhập mạch máu được chứng
minh là các yếu tố tiên lượng cho các bệnh nhân CTBG sau
điều trị phẫu thuật qua nghiên cứu này. Các yếu tố như kích
thước u, xâm nhập mạch máu, biểu hiện p53 là các yế
u tố tiên
lượng độc lập của CTBG. Trong đó, p53 là yếu tố có ý nghĩa
nhất với thời gian sống thêm của bệnh nhân CTBG sau điều trị
phẫu thuật.
4.3.2. Tương quan p53 và hiện tượng xâm nhập mạch máu
Bảng 4.7: So sánh tương quan giữa p53

và xâm nhập mạch máu với các nghiên cứu khác
Tác giả Quốc gia p53(+) và có
xâm nhập
mạch máu
p53(+) và không
có xâm nhập
mạch máu
Nghiên cứu này Việt Nam 62,7% 37,3%
Saffroy & cs Châu Âu 85,7% 14,3%
Jeng & cs Nhật 80% 50%
Sheen & cs Hàn Quốc 78,1% 40%
Có mối liên quan giữa biểu hiện của p53 trong khối u và
tình trạng xâm nhập mạch máu. So sánh với các nghiên cứu
khác cho thấy nghiên cứu này không khác biệt có ý nghĩa thống
kê. Các trường hợp CTBG có xâm nhập mạch máu và độ biệt
hóa kém có thời gian sống ngắn hơn và tái phát sớm hơn các
trường hợp khác. Theo tác giả Youn, p53 có mối liên quan
mạnh với xâm nhập mạch máu, độ biệt hóa kém, kích thước u

19
của khối u và có liên quan đến tiên lượng sống còn của bệnh
nhân CTBG.
4.3.3. Tương quan p53 và hoại tử u
Sự tương quan thuận giữa biểu hiện p53 và hoại tử u trong
nghiên cứu này cho thấy có thể tiên lượng tương đối khả năng
ác tính của một CTBG nếu có hoại tử u tự nhiên kèm theo. Một
số nghiên cứu cho thấy p53 mức độ biểu hiện và tỉ lệ dương
tính cao trong các trường hợp CTBG giai đoạn tr
ễ. Nghiên cứu
trong y văn cũng nhận thấy p53 có tương quan với kích thước

khối u, p53 thường có biểu hiện dương tính cao trong các
trường hợp CTBG có kích thước khối u lớn. CTBG có kích
thước lớn, giai đoạn trễ thường có hoại tử u kèm theo do sự
phát triển quá nhanh của khối u và máu nuôi cung cấp cho khối
u không đầy đủ.
4.3.4. Tương quan p53 và phân bào
Có mối liên quan thuận giữa biểu hiện của p53 trong khối u
và hiện tượng phân bào. P53 và phân bào là hai yếu t
ố tiên
lượng độc lập của CTBG, đều ảnh hưởng đến thời gian sống và
tái phát của khối u. Theo một số nghiên cứu, mặc dù vẫn nhận
thấy p53 và phân bào là các yếu tố tiên lượng của CTBG và có
sự khác biệt về mật độ phân bào trong nhóm biểu hiện của p53
nhưng các nghiên cứu này không tìm thấy mối liên quan giữa
p53 và phân bào. Nghiên cứu này cho kết quả khác biệt với các
nghiên cứu khác. Trong nghiên cứu này , chúng tôi nhận thấy
có mố
i liên quan thuận giữa biểu hiện của p53 trong khối u và
hiện tượng phân bào

20
4.3.5. Mối liên quan giữa p53 và Ki-67
P53 và Ki-67 có mối tương quan thuận với nhau. Kết quả
của nghiên cứu không có sự khác biệt với các nghiên cứu khác.
Theo nghiên cứu của tác giả Stroescu và cs, biểu hiện của Ki67
trên CTBG là yếu tố nguy cơ cao báo động tái phát u, xâm nhập
và có tiên lượng sống xấu. Theo nghiên cứu của tác giả
Stroescu và cs, biểu hiện của p53 và Ki-67 ở các trường hợp
CTBG có sự tương quan với nhau rất mạnh. Nghiên cứu của tác
giả Itoh và cs cũng cho k

ết quả tương tự, với sự tương quan
giữa biểu hiện của p53 và Ki-67. Tiên lượng của bn HCC xấu
khi cả 2 yếu tố này đều dương tính mạnh.
4.3.6. Tương quan Ki67 trong chủ mô gan và tình trạng
nghịch sản tế bào gan
Nghiên cứu này cũng cho kết quả tương tự nghiên cứu của
tác giả Koskias và cs. Tác giả Koskias và cs nghiên cứu biểu
hiện của p53, Ki-67 trên các trường hợp CTBG viêm gan,
nghịch sản tế bào gan tại Hy Lạ
p cũng cho thấy có sự khác biệt
có ý nghĩa giữa biểu hiện của Ki-67 trong chủ mô và biểu hiện
của Ki-67 trên mô gan có tình trạng nghịch sản tế bào gan. Tỉ lệ
biểu hiện của Ki-67 trên mô gan không u của các trường hợp
CTBG trên nền xơ gan cũng cao hơn so với tỉ lệ biểu hiện của
Ki-67 trên mô gan không u của các trường hợp CTBG không xơ
gan. Trong mô u, Ki-67 có tỉ lệ biểu hiện cao và có mối liên
quan với độ biệ
t hóa. Tỉ lệ biểu hiện trung bình của Ki-67 trong
CTBG cao dần từ các trường hợp CTBG biệt hóa rõ đến biệt
hóa kém. Theo tác giả Dutta, Ki-67 còn được xem là yếu tố
nguy cơ góp phần dự đoán khả năng diễn tiến thành ung thư tế
bào gan ở các bệnh nhân viêm gan siêu vi B, C. Ki-67 có biểu

21
hiện dương tính trong mô gan không u của các trường hợp có
diễn tiến thành CTBG cao hơn trong mô gan không u của các
trường hợp có viêm gan nhưng chưa diễn tiến thành CTBG
trong cùng thời gian nghiên cứu.
4.3.7. Tương quan Ki67 và phân bào
Có mối tương quan thuận giữa biểu hiện của Ki67 trong

khối u và hiện tượng phân bào. Kết quả nghiên cứu này góp
phần khẳng định giá trị của dấu ấn Ki-67, giúp chúng ta có thêm
yếu tố để hỗ trợ việc khảo sát hoạt
động phân bào và hoạt động
tăng sinh của tế bào u, dự đoán khả năng tái phát sớm của
CTBG. Nghiên cứu này cũng cho kết quả tương tự với một số
nghiên cứu khác.
Hoạt động tăng sinh của tế bào u liên quan trực tiếp đến tốc
độ phát triển, thời gian nhân đôi của u. Do đó, hoạt động tăng
sinh của tế bào u được xem là yếu tố tiên lượng cho các loại
ung thư
nói chung và CTBG nói riêng. Phân bào là biểu hiện
gián tiếp gần nhất cho hoạt động tăng sinh của tế bào. Ki-67 là
dấu ấn miễn dịch thể hiện rõ rệt nhất cho hoạt động tăng sinh
của tế bào. Vì thế, Ki67 liên quan mật thiết với hình thái tăng
trưởng tế bào, đặc biệt là chỉ số phân bào của u. Trong nghiên
cứu của tác giả Hsu và cs về biểu hiện của Ki-67 trong CTBG,
biểu hiện của Ki-67 có liên quan mật thiết v
ới tốc độ phát triển
của u. Các nghiên cứu về các dấu ấn miễn dịch liên quan đến sự
tăng sinh tế bào hầu hết đều cho thấy các trường hợp có các dấu
ấn miễn dịch liên quan đến sự tăng sinh tế bào dương tính mạnh
đều có tiên lượng xấu, với thời gian sống ngắn và tái phát sớm
sau điều trị.

22
4.3.8. Tương quan Ki67 và độ biệt hóa
Qua nghiên cứu này chúng tôi thấy biểu hiện của Ki-67 và
độ biệt hóa có tương quan nghịch với nhau. Tỉ lệ biểu hiện
trung bình của Ki-67 trong CTBG cao dần từ CTBG biệt hóa rõ

đến biệt hóa kém. Kết quả này cũng tương tự với một số nghiên
cứu khác trên thế giới.
Nghiên cứu của tác giả Fields và cs cũng cho thấy có sự
khác biệt rõ ràng về biểu hiện của dấu ấn Ki-67 trong khố
i u
theo các độ biệt hóa khác nhau. Theo nghiên cứu của tác giả
này, chỉ số trung bình của Ki-67 trong CTBG độ ác thấp
(5,14%) cũng thấp hơn CTBG độ ác cao (8,06%).
4.3.9. Tương quan p53, Ki67 và các yếu tố khác
Theo bảng 3.3, nghiên cứu này không thấy mối tương quan
giữa Ki67 với các yếu tố như tuổi, giới, tình trạng nhiễm virút
viêm gan, AFP, số lượng u, kích thước u, vị trí u, cấu trúc mô
học, loại tế bào u, xâm nhập mạch máu, hoại tử u, tình trạng
viêm gan và xơ hóa.
Các nghiên c
ứu của các tác giả khác nhau cũng cho
nhiều kết quả khác nhau. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cũng cho
kết quả tương tự như nghiên cứu này.

KẾT LUẬN
Các đặc điểm giải phẫu bệnh có ý nghĩa tiên lượng của CTBG
Độ tuổi trung bình của CTBG là 54,8 ± 12,9. Độ tuổi
thường gặp nhất là lứa tuổi 50 - 60. Tỉ lệ nam/nữ là 3,4/1. Tuổi
trung bình của CTBG ở nữ cao hơn nam.
90,7% CTBG nhiễm ít nhấ
t một loại virút viêm gan.

23
65,2% CTBG có AFP tăng. 45,4% AFP >200ng/ml. AFP
tương quan thuận với xâm nhập mm, số lượng u và xơ gan.

69% CTBG có u nằm ở gan P. 88,8% CTBG chỉ có 1 khối
u. Kích thước trung bình của u là 49,6±26,6mm. Trong đó, u
<20mm chiếm tỷ lệ 6,7%, u >50mm chiếm tỉ lệ 35,8%.
67,1% CTBG biệt hóa vừa, 12,8% biệt hóa rõ, độ biệt hóa
kém 15,7% và 4,5% không biệt hóa.
34,8% CTBG có tỉ lệ phân bào cao. 67,7% CTBG có hoại
tử u. 51,4% CTBG có xâm nhập mạch máu vi thể. Xâm nhập
mạch máu tương quan thuận với AFP, số lượng u, hoại tử u, độ
biệt hóa, phân bào.
56,9% CTBG có nghịch sản ở mô gan xung quanh u. Có
mối tương quan thuận giữa mức độ viêm, giai đoạn xơ hóa với
tình trạng nghịch sản tế bào gan.
Tỷ lệ viêm gan mức độ vừa và nặng chiếm tỷ lệ 55% và
3,8%. 61,4% trường hợp CTBG xảy ra trên nền xơ gan.
Biểu hiện của p53, Ki67 trên CTBG
p53 (+) chỉ xảy ra trên khối u, chiếm tỉ lệ 26,5%.
56,9% Ki-67 (+) trên khối u, 10,9% Ki67 (+) ở mô gan
không u.
Mối liên quan giữa các đặc đ
iểm giải phẫu bệnh và biểu
hiện của p53, Ki67 trên CTBG
Có mối tương quan thuận giữa biểu hiện của p53 trong khối
u với độ biệt hóa, xâm nhập mạch máu, hoại tử u, phân bào.
Biểu biện Ki-67 trong chủ mô gan có nghịch sản cao
hơn nhiều so với biểu biện Ki-67 trong chủ mô gan không
nghịch sản. biểu hiện của Ki-67 trong khối u tương quan thuận
với mức độ phân bào và tương quan nghịch vớ
i độ biệt hóa.

24

Biểu biện Ki-67 có mối tương quan thuận với biểu hiện của
p53.

KIẾN NGHỊ
Cần đánh giá tình trạng mô gan lành xung quanh khối ung
thư để báo động cho bác sĩ lâm sàng những bệnh nhân có nguy
cơ cao cần được điều trị viêm gan trước khi điều trị ung thư
nhằm giảm bớt nguy cơ suy gan do tình trạng viêm gan bùng
phát sau hóa trị. Hoặc tiên đoán khả năng tiến triển thành các
khối ung thư
mới, đặc biệt là các trường hợp nghịch sản trên
nền xơ gan nhiễm HBC, HCV.
. Cần có phác đồ theo dõi bệnh nhân viêm gan, xơ gan và có
nghịch sản tế bào gan trên mẫu sinh thiết gan để phát hiện sớm
các trường hợp CTBG.
Nên nhuộm hóa mô miễn dịch các dấu ấn p53, Ki-67 trên
CTBG để có thêm cơ sở đánh giá tiên lượng cho bệnh nhân.
Cần tiếp tục đầu tư để tiếp tục thực hiện nghiên cứu k
ết hợp
theo dõi ứng dụng vào lâm sàng.