Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin M1 do Việt Nam sản xuất (tóm tắt)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG
*



BÙI ĐỨC NGUYÊN




ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TOÀN VÀ TÍNH SINH MIỄN DỊCH
CỦA VẮC XIN ROTAVIN-M1 DO VIỆT NAM SẢN XUẤT

Chuyên ngành: Dịch tễ học
Mã số: 62.72.01.17



TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC





HÀ NỘI - 2014
Công trình được hoàn thành tại
Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương

Người hướng dẫn khoa học:

1. PGS.TS. Nguyễn Đăng Hiền
2. GS.TS. Đặng Đức Anh

Phản biện 1:

Phản biện 2:

Phản biện 3:

Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Viện họp
tại Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương.
Vào hồi giờ, ngày tháng năm 20


Có thể tìm hiểu luận án tại:
1. Thư viện quốc gia
2. Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương
DANH MụC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG Bố
LIÊN QUAN ĐếN LUậN ÁN
1. Bùi Đức Nguyên, Nguyễn Vân Trang, Vũ Đình Thiểm, Lê Thị
Luân, Nguyễn Đăng Hiền, Đặng Đức Anh (2012), "Đáp ứng miễn
dịch sau 1 năm ở trẻ uống vắc xin rotavin-M1 và mối liên hệ với
tình trạng nhiễm rotavirus", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XXII, số
6 (133), tr. 134 - 141.
2. Bùi Đức Nguyên, Nguyễn Vân Trang, Nguyễn Đăng Hiền, Đặng
Đức Anh (2013), "Mức độ biến đổi khác nhau trong gen VP7 của
các chủng vi rút rota lưu hành phổ biến ở Việt Nam trong giai
đoạn 1998 - 2012", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XXIII, số 7
(143), tr. 39 - 47.
3. Nguyễn Đăng Hiền, Bùi Đức Nguyên, Trần Bích Hạnh, Lê Thị Luân

(2010), "Tính ổn định nhiệt vắc xin Rotavin-M1 sản xuất tại Việt
Nam", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XX, số 5 (113), tr. 19 - 22.
4. Nguyễn Đăng Hiền, Nguyễn Thị Mai Hương, Bùi Đức Nguyên,
Đặng Đức Anh, Lê Thị Luân (2010), "Giám sát chủng virut Rota
gây bệnh viêm dạ dày ruột cấp tính ở trẻ em dưới 5 tuổi năm
2008", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XX, số 5 (113), tr. 23 - 28.
5. Vũ Đình Thiểm, Nguyễn Vân Trang, Nguyễn Thị Hiền Anh, Lê Huy
Hoàng, Nguyễn Đăng Hiền, Lê Thị Luân, Tống Thiện Anh, Nguyễn
Văn Mão, Nguyễn Văn Thơm, Trần Văn Dịu, Bùi Đức Nguyên, Vũ
Thị Bích Hậu, Lê Thị Hồng Nhung, Lê Thị Kim Anh, Ngô Thị Thanh
Hoa, Nguyễn Anh Tuấn và Đặng Đức Anh (2011), "Tính an toàn của
vắc xin Rotavin-M1 trên trẻ 6 đến 12 tuần tuổi ở Phú Thọ và Thái
Bình", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XXI, số 2 (120), tr. 99 - 111.
6. Nguyễn Vân Trang, Vũ Đình Thiểm, Nguyễn Thị Hiền Anh, Lê Huy
Hoàng, Nguyễn Đăng Hiền, Lê Thị Luân, Nguyễn Văn Mão, Nguyễn
Văn Thơm, Trần Văn Dịu, Bùi Đức Nguyên, Vũ Thị Bích Hậu, Lê
Thị Hồng Nhung, Lê Thị Kim Anh, Ngô Thị Thanh Hoa, Nguyễn
Anh Tuấn và Đặng Đức Anh (2011), "Tính sinh miễn dịch của vắc
xin Rotavin-M1 trên trẻ 6 đến 12 tuần tuổi ở Phú Thọ và Thái Bình",
Tạp chí Y học dự phòng, Tập XXI, số 2 (120), tr. 112 – 123.
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CDC Centers for Disease Control and
Prevention
Trung tâm Kiểm soát và
phòng ngừa bệnh tật Hoa
Kỳ
FFU Fluorescent focus-forming unit Đơn vị huỳnh quang
GMT Hiệu giá kháng thể trung
bình nhân
IgA Imuno Globulin A Kháng thể IgA

IgG

Imuno globulin G

Kháng th
ể IgG

NIHE National Institue of Hygiene
and Epidemiology
Viện vệ sinh Dịch tễ
Trung ương
OD

Optical Density

M
ật độ quang

POLYVAC Center for Research and
Production of Vaccines and
Biologicals
Trung tâm Nghiên cứu,
sản xuất Vắc xin và Sinh
phẩm y tế
RT-PCR Reverse Transcription
polymerase chain reaction
Phản ứng khuếch đại
chuỗi gen sao chép ngược
RV Rotavirus Virút Rota
SGOT Serum Glutamat Oxalacetat

Transaminase
Men gan SGOT
SGPT Serum Glutanric Pyruvic
Transaminase
Men gan SGPT
TCID50 Tissue culture infectous dose
50%
Liều gây nhiễm 50% tổ
chức
TCMR


Tiêm ch
ủng mở rộng

TĐLS Thực địa lâm sàng
VP Virus protein


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh tiêu chảy do virút Rota là căn bệnh viêm dạ dày ruột cấp tính
phổ biến ở trẻ em trên toàn thế giới. Ở các nước phát triển có 35 - 52%
trẻ em bị tiêu chảy cấp là do virút Rota. Ở các nước đang phát triển, tỷ
lệ tử vong ở trẻ em do tiêu chảy chiếm 1/3 tổng số tử vong vì mọi
nguyên nhân, trong đó tỷ lệ tử vong do tiêu chảy liên quan đến virút
Rota chiếm khoảng 20 – 40%. Hàng năm, trên thế giới có khoảng trên
600 nghìn trẻ chết vì tiêu chảy do virút Rota, chiếm 5% số ca chết vì
mọi nguyên nhân ở trẻ em dưới 5 tuổi.

Tại Việt Nam, hàng năm tỷ lệ mắc tiêu chảy do virút Rota chiếm
trên 50% trong tổng số trẻ em dưới 5 tuổi bị tiêu chảy vào điều trị tại
một số Bệnh viện Nhi lớn của Việt Nam. Biện pháp phòng bệnh hiệu quả
nhất hiện nay là sử dụng vắc xin.
Từ thực tế đó, POLYVAC được Bộ Y tế giao nhiệm vụ nghiên cứu
sản xuất vắc xin Rota nhằm chủ động nguồn vắc xin cho nhu cầu trong
nước. Thông qua đề tài nghiên cứu qui trình công nghệ sản xuất vắc xin
Rota tại Việt Nam, để triển khai bước tiếp theo nhằm tiến tới xin cấp
đăng ký sử dụng vắc xin Rota tại Việt Nam, chúng tôi đã sử dụng sản
phẩm của đề tài cấp nhà nước nói trên là các loạt vắc xin Rotavin-M1
đã được đánh giá trong phòng thí nghiệm và tiền lâm sàng và được Viện
Kiểm định Quốc gia Vắc xin và Sinh phẩm Y tế cấp giấy chứng nhận
chất lượng để tiến hành đề tài: “Đánh giá tính an toàn và tính sinh
miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất”.
Mục tiêu của luận án:
1. Đánh giá tính an toàn của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất
2. Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 do Việt
Nam sản xuất.
3. Xác định liều dùng và lịch sử dụng thích hợp.
* Ý nghĩa và các đóng góp mới của luận án
- Với bộ số liệu hoàn chỉnh về tính an toàn, tính sinh miễn dịch và xác
định liều dùng và lịch sử dụng thích hợp của vắc xinh Rotavin M1
- Kết quả của đề tài là bằng chứng quan trọng giúp cho các cơ quan
quản lý cấp giấy phép lưu hành cho vắc xin Rotavin M1 và đưa vào
sử dụng phục vụ nhu cầu phòng chống bệnh cho nhân dân.
- Rotavin M1 là vắc xin phòng bệnh tiêu chảy do virút Rota đầu tiên
Việt Nam sản xuất với giá thành thấp hơn vắc xin nhập ngoại và dễ
dàng đưa vắc xin vào chương trình tiêm chủng mở rộng, nhằm chủ
động nguồn cung cấp cho nhu cầu trong nước.
2

* Cấu trúc luận án
Luận án gồm 126 trang, 4 chương: Đặt vấn đề - 2 trang, chương 1:
Tổng quan - 41 trang, chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
- 20 trang, chương 3: Kết quả - 50 trang, chương 4: bàn luận - 11 trang,
kết luận – trang, kiến nghị - 1 trang. Luận án có 28 bảng, 29 biểu đồ, 15
hình và 2 đồ thị, 138 tài liệu tham khảo trong và ngoài nước.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Virút Rota
RV được chia thành 7 nhóm ; A, B, C, D, E, F và G, trong đó chỉ
có nhóm A, B, C gây bệnh cho cả người và động vật. Nhóm D, E, F, G
chỉ thấy ở động vật. Nhóm A hay gặp nhất, gây ra hầu hết các vụ dịch
tiêu chảy nặng ở trẻ em. Nhóm B thường gây ra những vụ dịch tiêu
chảy nặng trên người lớn.
Phân loại RV dựa trên cùng một lúc VP4 (týp huyết thanh P) và
VP7 (týp huyết thanh G). Có rất nhiều chủng RV của người khác nhau
bởi khả năng kết hợp của các genotype G (14 chủng) và P (21 chủng).
Các kết hợp G và P thường gặp là G1P[8], G3P[8], G4P[8], G2P[4].
Đây là một thuận lợi cho mục đích phát triển vắc xin.
Ở Việt Nam theo nghiên cứu dịch tễ học phân tử RV trên trẻ em
dưới 5 tuổi nhập viện do tiêu chảy từ năm 2000 – 2003 cho thấy chủng
G1P [8] chiếm đa số. ngoài ra có một tỷ lệ nhỏ các chủng G1P [4], G2P
[4], G4P [8], G4P [6],… .
1.3. Tình hình nghiên cứu sản xuất vắc xin Rota trên thế giới
1.3.1. Vắc xin đơn giá
Ứng cử viên vắc xin RV đầu tiên là các vắc xin đơn giá
"Monovalent vaccines" sử dụng chủng RV WC3 và RIT4237 được phân
lập từ bò hoặc chủng RRV được phân lập từ khỉ Rhesus. Tuy nhiên, những
vắc xin này không còn được sử dụng do có sự khác nhau lớn về hiệu lực

vắc xin giữa các nước có thử nghiệm vắc xin.
Tại Viện Sinh phẩm Lan Châu Trung Quốc, bác sĩ Bai đã sản xuất
vắc xin từ chủng virút Rota gây tiêu chảy cho cừu (LLR). LLR là vắc
xin sống, uống, đơn týp, virút Rota nhóm A, phân týp I, G10P[12]. Hiện
nay vắc xin này đang được sử dụng rộng rãi trên toàn nước Trung Quốc.
Vắc xin dòng sơ sinh, chủng này là chủng virút Rota người
(G3P[6]) trẻ được dùng vắc xin ở 3, 5, 7 tháng tuổi với liều gây nhiễm
6x10
5
FFU/ liều.
3

Vắc xin của hãng Glaxo Smith Kline(Rotarix)
- Rotarix là vắc xin sống giảm độc lực được sử dụng 2 liều, có
nguồn gốc từ 1 chủng virút Rota người G1P[8]. Kết quả thử nghiệm cho
thấy khoảng 73% phòng được viêm dạ dày ruột do bất kỳ týp RV nào
và > 90% chống lại nhiễm cấp tính do RV. Vắc xin này thẩm định an
toàn và hiệu lực
1.3.2. Vắc xin đa giá
Rota Shield là vắc xin tứ liên "Tetravalent vaccines ", là vắc xin
sống giảm độc lực uống được sản xuất từ chủng virút Rota ở khỉ Rherus
(RRV - TV). Các thử nghiệm lâm sàng ở trẻ em tại Bắc Mỹ, Nam Mỹ
và Châu Âu cho thấy RotaShield là vắc xin an toàn và rất hiệu quả, và
vắc xin này đã được cấp phép tháng 10 năm 1998 tại Mỹ, vắc xin này bị
đình chỉ sử dụng vì có liên quan đến tăng nguy cơ lồng ruột sau 3 tuần
sử dụng liều đầu tiên với tỷ lệ ước tính 1/10.000 trẻ.
Vắc xin RotaTeq: tạo ra khả năng phòng chống bệnh rất tốt (70%)
và phòng bệnh tiêu chảy cấp nặng (95-100%). Vắc xin này là vắc xin 5 týp
phối hợp chủng của người (G1,G2,G3,G4 và P[8]) và chủng của bò
(WC3). Sử dụng theo 2 lịch uống sau: 2,4,6 tháng tuổi và 2, 3, 4 tháng tuổi.

1.4. Nghiên cứu sản xuất vắc xin Rota ở Việt Nam
POLYVAC là cơ sở đầu tiên, duy nhất tiến hành nghiên cứu và
sản xuất VX Rota ở Việt Nam.
Tên hệ thống chủng: Chủng virút Rota gốc týp G1P[8]
(KH0118), chủng giống gốc G1P[8]-MS(KH0118), chủng sản xuất
G1P[8]-WS(KH0118).
1.6. Các vấn đề cần lưu ý trong thử nghiệm vắc xin trên người
Để có một vắc xin được phép sử dụng trên thị trường cũng phải trải
qua các giai đoạn thử nghiệm trên động vật và trên người (Hình 1.6).

Hình 1.6. Tóm tắt các giai đoạn thử nghiệm vắc xin
4

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng, phương pháp nghiên cứu
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
- Giai đoạn 1: 30 người lớn, khỏe mạnh, tình nguyện, ở huyện
Thanh Sơn, Phú Thọ, gồm 12 nam và 18 nữ, tuổi từ 19 – 30. Thời gian
thực hiện từ 16/08/2009 – 11/10/2009.
- Giai đoạn 2: 200 trẻ em khỏe mạnh, gồm 119 bé trai và 81 bé gái,
tuổi từ 6-12 tuần, ở huyện Thanh Sơn, tỉnh Phú Thọ. Thời gian thực
hiện từ tháng 10/2009 đến tháng 3/2010.
- Giai đoạn 3: 799 trẻ khỏe mạnh từ 6-12 tuần tuổi tại huyện Thanh
Sơn của tỉnh Phú Thọ và thành phố Thái Bình. Thời gian thực hiện
tháng 5-8/2010
Đối tượng nghiên cứu đáp ứng đủ các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ.
2.3 Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Phương pháp nghiên cứu giai đoạn 1:
Là nghiên cứu mở, không đối chứng

Hình 2.2. Sơ đồ uống vắc xin và lấy mẫu theo dõi an toàn giai đoạn 1
2.3.2. Phương pháp nghiên cứu giai đoạn 2.
Giai đoạn 2 được thiết kế nghiên cứu mù có đối chứng.
200 trẻ được phân bổ ngẫu nhiên và đồng đều vào 5 nhóm nghiên
cứu ký hiệu B, C, E, N, R với số lượng bằng nhau 40 trẻ/nhóm.
Phương pháp đánh giá tính an toàn và đáp ứng miễn dịch của vắc xin
thử nghiệm dựa trên phân tích thống kê bằng cách so sánh tỉ lệ trẻ bị
phản ứng phụ, chuyển đổi kháng thể.
So sánh tỷ lệ đáp ứng miễn dịch giữa các nhóm nghiên cứu và với
nhóm đối chứng. Lịch và liều của nhóm có tỷ lệ đáp ứng miễn dịch cao
nhất sẽ được chọn để thực hiện giai đoạn 3.
5

2.3.3 Phương pháp nghiên cứu giai đoạn 3
Giai đoạn 3 được thiết kế nghiên cứu mù có đối chứng thực hiện
tại 2 địa điểm Thanh Sơn tỉnh Phú Thọ và Thành phố Thái Bình.
Như vậy ở cả 2 địa điểm, trong số 1206 trẻ trong lứa tuổi từ 6-12
tuần, chúng tôi chọn được 799 trẻ tham gia nghiên cứu với sự đồng ý
của cha, mẹ hoặc người bảo trợ.

Hình 2.9. Sơ đồ uống vắc xin và lấy mẫu xét nghiệm giai đoạn 3

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Kết quả nghiên cứu tính an toàn
3.1.1. Tính an toàn trên người trưởng thành
Trong 2 đối tượng có biểu hiện sốt nhẹ (38
o
C-38,5
o
C), một đối

tượng bị cảm cúm và sốt vào ngày thứ 20 và 21, sau 2 ngày thì khỏi.
Một đối tượng khác bị cảm vào ngày thứ 25 với biểu hiện sốt nhẹ
(38
o
C), sau 2 ngày thì khỏi. Có một đối tượng bị sốt (39,2
o
C) ở ngày
thứ 9 và 10 sau khi uống vắc xin.
Bảng 3.4. Tỷ lệ có những triệu chứng đáng chú ý trong vòng 30
ngày sau mỗi liều vắc xin
Triệu chứng
Sau li
ều 1

(từ ngày 1-10)

Sau li
ều 1 (từ
ngày 11-30)
Sau li
ều 2 (từ
ngày 1-10)
Sau li
ều 2 (từ
ngày 11-30)
Tiêu ch
ảy

0

0

0

0

Khó ch
ịu

0

0

0

0

Ăn không ngon

0

0

0

0

Nôn

0

0

0

0

Đau b
ụng

1

1

0

0


6

0
2
4
6
8
10
12
14
E:Rotarix B: 2liều,

1x10e6
C: 3 liều,
1x10e6
N: 3 liều,
2x10e6
R: 2 liều,
2x10e6
Nhóm
Số lượng bạch cầu
(10e3/ul)
M1
M2
M3
0
1
2
3
4
5
6
E:Rotarix B: 2liều,
1x10e6
C: 3 liều,
1x10e6
N: 3 liều,
2x10e6
R: 2 liều,
2x10e6
Nhóm
Số lượng hồng cầu

(10e6/ul)
M1
M2
M3
Có 1 đối tượng có biểu hiện đau bụng không liên tục trong 7 ngày
(ngày thứ 4, ngày thứ 7, 8 và ngày 10). 1 đối tượng có biểu hiện đau
bụng trong 3 ngày (từ ngày 13-15). Nhưng tất cả đều trở lại bình thường
mà không phải can thiệp gì về y tế.
3.1.2. Kết quả nghiên cứu tính an toàn trên trẻ em
3.1.2.1 Kết quả tính an toàn trên trẻ em ở giai đoạn 2










Biểu đồ 3.2. Chỉ số hồng cầu ở trẻ trước và sau khi uống vắc xin
ở các nhóm khác nhau
Ghi chú: đường kẻ: ngưỡng hồng cầu của trẻ khoẻ mạnh.






Biểu đồ 3.3. Chỉ số bạch cầu ở trẻ trước và sau khi uống vắc xin

Ghi chú: đường kẻ: ngưỡng bạch cầu của trẻ khoẻ mạnh

7

0
100
200
300
400
500
600
E:Rotarix B: 2liều,
1x10e6
C: 3 liều,
1x10e6
N: 3 liều,
2x10e6
R: 2 liều,
2x10e6
Nhóm
Số lượng tiểu cầu
(10e3/ul)
M1
M2
M3
0
10
20
30
40

50
60
70
80
E:Rotarix B: 2liều, 1x10e6 C: 3 liều,
1x10e6
N: 3 liều,
2x10e6
R: 2 liều,
2x10e6
Nhóm
Nồng độ SGOT (IU/ml)
M1
M2
M3
0
10
20
30
40
50
60
70
E:Rotarix B: 2liều,
1x10e6
C: 3 liều,
1x10e6
N: 3 liều,
2x10e6
R: 2 liều,

2x10e6
Nồng độ SGPT (IU/ml)
M1
M2
M3







Biểu đồ 3.4. Chỉ số tiểu cầu ở trẻ trước và sau khi uống vắc xin
Ghi chú: đường kẻ: ngưỡng tiểu cầu của trẻ khoẻ mạnh






Biểu đồ 3.5. Nồng độ SGOT trước và sau khi uống vắc xin
Ghi chú: đường kẻ biểu hiện ngưỡng SGOT của trẻ khoẻ mạnh dưới 6
tháng tuổi






Biểu đồ 3.6. Nồng độ SGPT ở trẻ trước và sau khi uống vắc xin

Ghi chú: đường kẻ biểu hiện ngưỡng SGPT của trẻ khoẻ mạnh dưới 6
tháng tuổi
8

0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
E:Rotarix B: 2liều,
1x10e6
C: 3 liều,
1x10e6
N: 3 liều,
2x10e6
R: 2 liều,
2x10e6
Nồng độ ure (mmol/L)
M1
M2
M3

Biểu đồ 3.7. Nồng độ urê trong huyết thanh trẻ truớc và sau khi uống
vắc xin
Ghi chú: đường kẻ biểu hiện ngưỡng nồng độ urê của trẻ khoẻ mạnh
dưới 6 tháng tuổi.
Chú thích cho biểu đồ 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7
- M1: mẫu máu trước khi uống vắc xin
- M2:mẫu máu 1 tháng sau khi uống liều 2 (nhóm B, E và R) và
trước khi uống liều 3 (nhóm C và N).
- M3: mẫu máu 1 tháng sau liều 3 (nhóm C và N)
Số lượng hồng cầu và bạch cầu ở trẻ đều tăng đáng kể sau các
liều ở tất cả các nhóm, nhưng vẫn trong khoảng cho phép của trẻ
bình thường, số lượng tiểu cầu tăng sau liều 1 và giữ nguyên sau 2-3
liều vắc xin.
Nồng độ SGOT tăng đều ở các nhóm sau 2 liều vắc xin, nhưng sự
tăng lên của SGOT sau khi uống vắc xin không có ý nghĩa thống kê
(p>0,05). Nồng độ SGPT tăng đáng kể ở nhóm E (Rotarix) và C (Rotavin)
sau khi uống 2 liều vắc xin (p<0.05). Tuy nhiên, nồng độ SGPT không tăng
thêm sau liều 3 ở nhóm C và N. Nồng độ urê máu giảm xuống sau cả 2 liều
và 3 liều vắc xin.
3.1.2.1.3. Những triệu chứng lâm sàng đáng chú ý sau mỗi liều vắc xin
Các triệu chứng không mong muốn sau liều 1
9

0
5
10
15
20

25
30
35
40
E:Rotarix B: 2liều,
1x10e6
C: 3 liều,
1x10e6
N: 3 liều,
10e6,3
R: 2 liều,
2x10e6,3
tỷ lệ trẻ có triệu chứng (%)
Sốt
nôn
Tiêu chảy
0
5
10
15
20
25
30
35
40
E:Rotarix B: 2liều,
1x10e6
C: 3 liều,
1x10e6
N: 3 liều,

10e6,3
R: 2 liều,
2x10e6,3
tỷ lệ trẻ có triệu chứng (%)
Buồn nôn
Chán ăn
Đau bụng
Quấy khóc
Ho
Dị ứng

Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ trẻ có các biểu hiện không mong muốn trong vòng
7 ngày sau liều 1 ở các nhóm nghiên cứu
Trong vòng 7 ngày sau liều 1, có 1 trẻ ở mỗi nhóm E, N và R bị sốt
(2,5%). Trong thời gian này có 3 trẻ ở nhóm C, 3 trẻ ở nhóm R, 1 trẻ ở
nhóm N và 1 trẻ nhóm E bị tiêu chảy, tương ứng với tỷ lệ là 7,5: 7,5 : 2,5 và
2,5% và không có sự khác biệt giữa trẻ tiêu chảy ở các nhóm. Các triệu chứng
khác đều không đáng kể (dưới 15%) và không có sự khác nhau giữa các nhóm
uống Rotavin và Rotarix cũng như giữa các nhóm Rotavin với nhau.
Từ ngày thứ 8-30 sau liều 1 của vắc xin, tỷ lệ trẻ sốt tăng lên (15-
17,5%), nhưng tỷ lệ này không khác biệt giữa nhóm trẻ uống Rotarix và
các nhóm khác uống Rotavin.
10

Các triệu chứng không mong muốn sau liều 2 và 3 ở các nhóm vắc xin
Sau liều 2, trong vòng 7 ngày, tỷ lệ trẻ bị sốt và nôn đều dưới 5%
(1-2 trẻ) và không có sự khác biệt giữa các nhóm, các phản ứng khác
cũng xảy ra không đáng kể. Tương tự như sau liều 1, dưới 17,5% trẻ
sốt trong khoảng thời gian từ ngày thứ 8 đến ngày 30, tuy nhiên,
không có sự khác biệt giữa các nhóm uống 2 loại vắc xin. Trong thời

gian này, có 3 trẻ tiêu chảy ở cả nhóm uống Rotarix và 1 trẻ ở mỗi
nhóm uống Rotavin. Ngoài hiện tượng trẻ quấy khóc diễn ra đồng
đều giữa các nhóm, các triệu chứng khác đều không đáng kể và
không liên quan đến vắc xin thử nghiệm.
Sau liều 3, có 1 trẻ ở mỗi nhóm C và N bị tiêu chảy và 2 trẻ ở nhóm N
bị sốt trong vòng 7 ngày sau khi uống. Các triệu chứng khác không đáng
kể. Tương tự như sau liều 1 và 2, vẫn có 5-17,5% trẻ sốt trong khoàng 8-30
ngày sau khi uống vắc xin (biểu đồ 3.13), tuy nhiên, không liên quan đến
vắc xin. Ngoài những triệu chứng quấy khóc và ho, không có triệu chứng
khác xảy ra ở nhóm uống Rotavin, còn nhóm uống Rotarix vẫn có các triệu
chứng như chán ăn, đau bụng, tuy nhiên, tỷ lệ thấp, không đáng kể.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
E:Rotarix B: 2liều,
1x10e6
C: 3 liều,
1x10e6
N: 3 liều,
10e6,3
R: 2 liều,
2x10e6,3
tỷ lệ trẻ có triệu chứng (%)
Sốt

Nôn
Tiêu chảy

0
5
10
15
20
25
30
35
40
E:Rotarix B: 2liều,
1x10e6
C: 3 liều,
1x10e6
N: 3 liều,
10e6,3
R: 2 liều,
2x10e6,3
tỷ lệ trẻ có triệu chứng (%)
Buồn nôn
Chán ăn
Đau bụng
Quấy khóc
Ho
Dị ứng

Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ trẻ có triệu chứng không mong muốn
trong vòng 1 - 7 ngày sau khi uống liều 2

11

0
5
10
15
20
25
30
35
40
C: 3liều, 1x10e6 N: 3 liều, 2x10e6
tỷ lệ trẻ có triệu chứng (%)
Sốt
Nôn
Tiêu chảy

0
5
10
15
20
25
30
35
40
C: 3liều, 1x10e6 N: 3 liều, 2x10e6
tỷ lệ trẻ có triệu chứng (%)
Buồn nôn
Chán ăn

Đau bụng
Quấy khóc
Ho
Dị ứng

Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ trẻ có các triệu chứng không mong muốn trong
vòng 7 ngày sau liều 3
Kết quả về các triệu chứng không mong muốn trên cho thấy vắc
xin Rotavin-M1 có tính an toàn khi sử dụng trên nhóm đối tượng trẻ từ
6 tuần tuổi- 6 tháng tuổi, không gây đáng kể tiêu chảy, sốt, nôn,không
có phản ứng tại chỗ và các phản ứng phụ toàn thân như buồn nôn, khó
chịu, chán ăn sau mỗi liều.
3.1.2.1.4 Tỷ lệ trẻ tiêu chảy trong thời gian theo dõi
Sau liều 1, không có sự khác nhau giữa tỷ lệ trẻ bị tiêu chảy trong
30 ngày sau liều 1 giữa nhóm uống Rotavin (10
6
và 10
6,3
FFU) so với
nhóm uống Rotarix. Hai ca tiêu chảy ở 7 ngày đầu sau liều 1 của 2
nhóm uống 10
6,3
FFU có RV chủng vắc xin trong phân; từ ngày 8-30, có
1 trong 4 trường hợp tiêu chảy của nhóm N có RV chủng vắc xin trong
phân. Nhóm trẻ uống Rotarix chỉ có 1 mẫu là RV chủng vắc xin trong
phân trẻ tiêu chảy trong 7 ngày đầu. Sau liều 2 và 3, số ca tiêu chảy
thấp hơn ở các nhóm. Chỉ có nhóm N có RV chủng vắc xin trong
phân của các trường hợp tiêu chảy, tuy nhiên, số ca tiêu chảy thấp.
12

Bảng 3.10. Trường hợp tiêu chảy có RV trong phân sau khi uống
vắc xin liều 2 ở các nhóm theo liều uống

Nhóm

N
Số ca tiêu chảy
Ngày
1-7
Số mẫu dương
tính với RV-
vắc xin
Ngày
8-30
Số mẫu dương
tính với RV-
vắc xin
E 40 1 0 3 0
B(2 liều,
10
6
FFU)
40 0 0 1 0
C (3 liều,
10
6
FFU)
40 0 0 1 0
N (3 liều,
10

6,3
FFU)
40 1 1 1 0
R(2 liều,
10
6,3
FFU)
40 0 0 0 0
3.1.2.2 Tính an toàn trên trẻ em ở giai đoạn 3
Tổng hợp cả 2 địa điểm nghiên cứu trong vòng 30 ngày sau mỗi
liều, có thể kết luận rằng các triệu chứng không mong muốn không khác
nhau giữa nhóm trẻ uống vắc xin và giả dược.
Thái Bình +Thanh Sơn (30ngày)
0
5
10
15
20
25
Bất kỳ Sốt Nôn Tiêu
chảy
Đau
bụng
Chán
ăn, bỏ
bú
Quấy
khóc
Ho Dị ứng
% trẻ có triệu chứng

Vắc xin-liều 1
Vắc xin-liều 2
Giả dược-Liều 1
Giả dược-liều 2

Biểu đồ 3.16. Các triệu chứng không mong muốn ở cả 2 địa điểm
nghiên cứu trong vòng 30 ngày sau mỗi liều vắc xin/giả dược
13

3.1.2.2.3. Đặc điểm các trường hợp tiêu chảy ở trẻ trong thời gian
nghiên cứu
Trong 4 trường hợp tiêu chảy có RV phân lập được trong phân, có
2 trẻ tiêu chảy sau liều 1 và 2 trẻ sau liều 2, có 3 trường hợp đã xác
định được là chủng G1P[8], chủng vắc xin, phù hợp với thời gian phân
lập được virút dưới 1 tuần sau mỗi liều.
Bảng 3.19. Một số đặc điểm lâm sàng trẻ tiêu chảy
trong phân có virút Rota
Tr
ẻ
số

Virút
Rota
RT-
PCR
Bi
ểu hiện lâm s
à
ng

Số ngày
sau uống
vắc xin
Số lần
tiêu
chảy/
ngày
Th
ời
gian tiêu
chảy
(ngày)
Đau
bụng
Quấy
khóc
Nhiệt
độ
Nôn Ho
1

Dương
tính
G1P
[8]
1 ngày
sau liều 1

6

6

Không

Không

37
0
3

Không

Không

2

Dưong
tính
G1P
[8]
4 ngày
sau liều 1

4

1

Không

Không

Không

Không

Không

3

Dương
tính
G1P
[8]
7 ngày
sau liều 2
5

1

Có

có

Không

Không

Không

4

Dương
tính
*ND

28 ngày
sau liều 2
2


3

Không

Không

37
0

Không

Không

* ND: chưa xác định type virút
3.2. Kết quả nghiên cứu liều và lịch sử dụng
3.2.1. Hiệu giá kháng thể IgA ở các nhóm nghiên cứu
72.7
65.6
55.9

60.5
59.0
0.0
10.0
20.0
30.0
40.0
50.0
60.0
70.0
80.0
90.0
100.0
E: ROTARIX B:2LIỀU,10E6 C:3 LIỀU,10E6 N:3 LIỀU,10E6,3 R:2 LIỀU,10E6,3
Nhóm
tỷ lệ trẻ có động lực kháng thể IgA sau khi
uống vacxin (%)

Biểu đồ 3.17. Tỷ lệ trẻ có động lực IgA 1 tháng sau liều vắc xin cuối
cùng ở các nhóm nghiên cứu
14

Nhóm R có tỷ lệ trẻ có động lực kháng thể IgA cao nhất (72,7%).
Có thể thấy rõ rằng các nhóm trẻ uống vắc xin liều 10
6,3
FFU (nhóm N
và nhóm R) có tỷ lệ trẻ có chuyển đối kháng thể IgA cao hơn các nhóm
uống liều 10
6
FFU, không kể đó là vắc xin Rotarix hay Rotavin. Mặt

khác, khi 2 liều vắc xin dùng cách nhau 2 tháng (nhóm B và nhóm R),
tỷ lệ này cao hơn so với các nhóm dùng 3 liều vắc xin tương ứng nhưng
cách nhau 1 tháng (nhóm C và nhóm N) và cao hơn nhóm Rotarix (cũng
sử dụng 2 liều vắc xin cách nhau 1 tháng).
3.2.2. Sự biến đổi hiệu giá IgG trong huyết thanh trẻ trước và sau khi
uống các liều vắc xin ở các nhóm nghiên cứu
Sau 2 liều Sau liều 3
15.4
52.6
25.6
36.1
54.5
44.4
41.4
0
10
20
30
40
50
60
E:Rotarix B:2liều-
1x10e6
C:3liều-
1x10e6
N:3liều-
2x10e6
R:2liều-
2x10e6
C:3liều-

1x10e6
N:3liều-
2x10e6
% trẻ có chuyển đối IgG (>=4lần)
chuyển đổi IgG

Biểu đồ 3.19. Tỷ lệ trẻ có chuyển đổi kháng thể RV-IgG trong huyết
thanh ở các nhóm nghiên cứu






Biểu đồ 3.20. Hiệu giá kháng thể RV-IgG trước và sau khi uống vắc
xin ở các nhóm nghiên cứu
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
E:Rotarix B:2liều-
1x10e6
C:3liều-
1x10e6
N:3liều-
2x10e6

R:2liều-
2x10e6
Hiệu giá trung bình nhân (GMT)
trước khi uống
sau liều 2
sau liều 3
15

Mặc dù hiệu giá kháng thể mẹ truyền cao, vẫn có 25,6%-54,5% trẻ
có chuyển đổi kháng thể IgG sau 2 lần uống vắc xin Rotavin (tương ứng
với 2 liều 10
6
và 10
6,3
FFU). Một lần nữa, có thể thấy rõ 2 liều cách
nhau 2 tháng cho tỷ lệ trẻ có động lực IgG và hiệu giá IgG cao hơn so
với khi 2 lần uống chỉ cách nhau 1 tháng đối với cùng một liều lượng
vắc xin.
Về đáp ứng miễn dịch
Tỷ lệ trẻ có động lực kháng thể IgA sau khi uống vắc xin 1 tháng:
- Nhóm uống Rotavin 10
6,3
, 2 liều cách nhau 2 tháng đạt 72,7%
- Nhóm uống Rotavin 10
6,3
, 3 liều cách nhau 1 tháng đạt 65,6%
- Nhóm uống Rotavin 10
6
,

2 liều cách nhau 2 tháng đạt 60,5%
- Nhóm uống Rotavin 10
6
, 3 liều cách nhau 1 tháng đạt 55,9%
- Nhóm uống Rotarix, 2 liều đạt 59%
RV-IgG có trong máu trẻ trước khi uống vắc xin với hiệu giá cao.
Tuy nhiên, Rotavin tạo đáp ứng IgG ở 25,6-54,5% trẻ, cho thấy khả
năng vượt hàng rào kháng thể mẹ tốt. Đáp ứng kháng thể IgG cao nhất
ở nhóm trẻ uống liều 10
6,3
FFU.
Động lực kháng thể IgA sau 1 năm ở nhóm Rotarix là 54,8% và
ở nhóm Rotavin-M1 10
6,3
FFU là 66,7%.
Về liều và lịch sử dụng: 2 liều vắc xin cách nhau 2 tháng cho đáp
ứng kháng thể tổt hơn cách nhau 1 tháng. Liều 10
6,3
FFU cho tỷ lệ trẻ có
động lực kháng thể cao nhất (72,7%), tuy nhiên, có một tỷ lệ nhỏ có tiêu
chảy nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm
uống vắc xin Rotarix.
3.3. Kết quả nghiên cứu tính sinh miễn dịch
Trước khi tham gia nghiên cứu, có 93,3% trẻ ở Thanh Sơn và
96,3% trẻ ở Thái Bình không kháng thể RV-IgA, chứng tỏ phần lớn trẻ
chưa tiếp xúc với virút tại thời điểm uống
Trẻ tham gia nghiên cứu đều có hiệu giá RV-IgG trước khi tham
gia nghiên cứu, chủ yếu mức hiệu giá RV-IgG ở mỗi địa phương tập
trung trong khoảng 320-5120 (chiếm 91,3-92,6% số mẫu).
3.3.2 Kết quả chuyển đổi huyết thanh sau 1 tháng uống liều 2

Sau 1 tháng uống liều 2, chuyển đổi huyết thanh IgA giữa nhóm
vắc xin và giả dược tại Thái Bình tương ứng là 84,3% và 15,2%; tại
Phú Thọ, tỷ lệ chuyển đổi kháng thể IgA giữa nhóm vắc xin và giả
16

dược tương ứng là 77,3% và 11,1%. Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể trung
bình ở nhóm trẻ uống vắc xin ở cả hai địa điểm là 80,7%, so với tỷ lệ có
chuyển đổi kháng thể ở nhóm uống giả dược là 13,3%, sự khác biệt này
giữa nhóm uống vắc xin và giả dược có ý nghĩa thống kê với p<0,00001.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Thái Bình Phú Thọ Tổng
tỷ lệ trẻ có chuyển đổi kháng thể RV-
IgA (%)
Vắc xin
Giả dược

Bi
ểu đồ
3.23. T
ỷ

l
ệ
chuy
ển đổ
i kháng th
ể
IgA t
ạ
i th
ời điể
m 1
tháng sau u
ố
ng li
ề
u 2
3.3.3. Hiệu giá kháng thể trung bình nhân sau khi uống vắc xin/giả dược (M2)
1
10
100
1000
Thái Bình Phú Thọ Tổng
IgA-GMT
Vắc xin-Mo
Vắc xin-M2
Giả dược-Mo
Giả dược-M2

Biểu đồ 3.24. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể IgA trước và
sau khi uống vắc xin/giả dược tại các địa điểm nghiên cứu

Kết quả cho thấy ở cả 2 địa điểm nghiên cứu hiệu giá trung bình
nhân của kháng thể IgA của nhóm giả dược không thay đổi đáng kể 1
tháng sau liều 2, trong khi đó nhóm uống thử nghiệm vắc xin hiệu giá
của kháng thể tăng cao: tại Phú Thọ IgA GMT = 68,2 (tăng 11,4 lần so
17

với hiệu giá trước khi uống); tại Thái Bình IgA-GMT= 109,1 (tăng 20 lần
so với hiệu giá kháng thể trước khi uống) (Bảng 3.26; Biểu đồ 3.24).
3.3.4. Phân bố hiệu giá kháng thể IgA trong các đối tượng nghiên cứu
17,1
8,6
14,3
42,4
17,7
86,1
4,1
1,2
5,8
2,9
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
70,0
80,0
90,0
100,0

<20 [20-40) [40-80) [80-640) >=640
Mức hiệu giá kháng thể RV-IgA
Tỷ lệ %
Vắc xin
Giả dược

Biểu đồ 3.29. Tổng hợp phân bố hiệu giá IgA sau liều 2 tại 2 địa điểm
nghiên c
ứ
u
Một hình thức khác để đánh giá khả năng sinh miễn dịch của vắc
xin là xem xét sự phân bố hiệu giá kháng thể. Vắc xin tạo hiệu giá
kháng thể IgA đạt 80 hoặc cao hơn trong số 65,8% trẻ ở Thái Bình và
54,5% trẻ ở Thanh Sơn, Phú Thọ.

CHƯƠNG VI: BÀN LUẬN
4.1. Tính an toàn của vắc xin Rotavin-M1
4.1.1.Tính an toàn trên người lớn
Trong thử nghiệm giai đoạn I, liều vắc xin dùng cho người lớn
cũng được tăng lên gấp 2 lần so với liều sử dụng ở trẻ em của vắc xin
Rotarix (GSK). Cũng giống như các nghiên cứu khác của vắc xin
Rotarix (cũng sử dụng chủng virút với genotype G1P[8] như Rotavin-
M1), vắc xin Rotavin không gây phản ứng không mong muốn sau khi
uống (tại chỗ cũng như trong 60 ngày theo dõi). Ở người lớn, có một tỷ
lệ nhỏ (6,7%) có virút (hoang dại) trong phân ở ngày thứ 10 sau khi
18

uống liều 1. Một điểm hạn chế là chưa có khả năng định rõ týp của 2
mẫu dương tính với RV này, tuy nhiên, đây không phải là chủng virút
vắc xin vì không nhận biết được bằng bộ mồi cho genotype G1 và P[8].

Hơn nữa, virút tìm thấy trong phân vào giai đoạn rất muộn sau khi uống
vắc xin, cho thấy có khả năng người tình nguyện bị nhiễm virút chủng
khác từ môi trường.
Trong thử nghiệm giai đoạn 1 này, giống như Rotarix, Rotavin-M1
không gây tăng men gan 28 ngày sau uống liều 1. Ngay cả với một số
đối tượng (n=5) có nồng độ SGOT gan cao (từ 47-50U/L) trước khi
uống vắc xin, nồng độ này cũng giảm xuống sau liều 1 (từ 6-29U/L).
Việc tăng men gan (trong giới hạn bình thường) đối với mẫu máu sau
khi uống liều 2 là do việc lấy mẫu máu phải chuyển xuống buổi chiều
(học sinh tại các trường dự kỳ thi cả ngày). Có 1 trường hợp men gan
trước khi uống vắc xin liều 1 là 71U/L và sau khi uống liều 2 là 57U/L.
4.1.2 Tính an toàn trên trẻ em ở giai đoạn 2
Rotavin không làm tăng đáng kể nồng độ men gan hay làm thay
đổi các chỉ số máu, nồng độ urea trong máu so với Rotarix, giống như
quan sát về thử nghiệm lâm sang Rotarix trên thế giới. Rotavin cho ít
phản ứng phụ, các phản ứng như quấy khóc, sốt xảy ra đồng đều ở các
nhóm, có thể do các vắc xin khác mà trẻ đang sử dụng trong chương
trình TCMR. Các phản ứng không mong muốn xảy ra chủ yếu sau
liều 1 và giảm đi sau liều 2 và 3. Những phản ứng này cũng được ghi
lại ở các thử nghiệm Rotarix ở nước ta cũng như trên nhiều nước ở
cả nhóm uống vắc xin và nhóm uống giả dược, cho thấy các phản
ứng này là do sử dụng đồng thời các vắc xin khác ở trẻ. Tại
Singapore, tỷ lệ trẻ có triệu chứng sốt trên 38
o
C sau khi uống đạt tới
25-30% sau mỗi liều vắc xin và không có sự khác nhau giữa nhóm
uống vắc xin và nhóm giả dược.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi không có sự khác nhau về tỷ lệ
trẻ có những triệu chứng không mong muốn giữa nhóm uống 2 liều và 3
19

liều vắc xin, tuy nhiên có thể do số trẻ tham gia nghiên cứu trong mỗi
nhóm thấp. Một nghiên cứu tương tự ở Nam Phi trên Rotarix cho thấy
tỷ lệ trẻ uống 2 liều Rotarix có một trong các triệu chứng như sốt, tiêu
chảy, sổ mũi, ho trong vòng 15 ngày sau mỗi liều cao hơn ở nhóm uống
giả dược. Trong nghiên cứu này ở Nam Phi, tỷ lệ trẻ uống 2 liều vắc xin
có một trong các triệu chứng không mong muốn trong vòng 43 ngày sau
khi uống vắc xin cũng cao hơn tỷ lệ này ở trẻ uống 3 liều.
Số ca tiêu chảy thấp, chủ yếu xảy ra sau liều 1 và không khác biệt
giữa vắc xin Rotavin và Rotarix, tuy rằng có một số trường hợp tiêu
chảy có RV trong phân khi sử dụng liều 10
6,3
FFU. Đồng thời, virút vắc
xin chỉ tìm thấy được trong phân của một số trưòng hợp tiêu chảy ở cả 2
nhóm uống Rotavin và Rotarix, điều đó cho thấy các nguyên nhân khác
như chế độ ăn uống, nhiễm vi khuẩn, ký sinh trùng có thể dẫn đến tiêu
chảy ở những trẻ này. Ở các thử nghiệm lâm sàng của Rotarix trên thế
giới, tỷ lệ trẻ tiêu chảy sau các liều vắc xin là 6,82%, tương đương với
tỷ lệ tiêu chảy trong nghiên cứu này. Rotarix với liều 10
5,6
-10
6,8
CCID
cũng có tỷ lệ tiêu chảy sau khi uống vắc xin từ 8,5%-11% khi vắc xin
này thử nghiệm tại Mỹ và Canada.
Một khía cạnh an toàn khác là khả năng gây lồng ruột, liên quan
đến vắc xin RRV-TV không được xem xét trong giai đoạn này do số
lượng trẻ tham gia nghiên cứu nhỏ. Với nguy cơ trẻ bị lồng ruột sau liều
1 nhỏ (6/10,000), số lượng trẻ cần đạt là 10000 trẻ trở lên để có thể
đánh giá được triệu chứng này. Tuy nhiên có thể thấy rằng tỷ lệ trẻ bị

đau bụng thấp, và không có trẻ nào cần nhập viện, bước đầu cho thấy
vắc xin an toàn trong nhóm trẻ này. Như vây, cả 2 hiệu giá virút trong
vắc xin, 10
6
và 10
6,3
FFU đều an toàn ở trẻ em với lịch uống 2-3 liều,
cách nhau 1-2 tháng. Nghiên cứu về tính sinh miễn dịch của vắc xin cho
phép đánh giá lịch và liều uống nào cho kết quả tốt nhất ở trẻ.
20

4.1.3. Tính an toàn trên trẻ em ở giai đoạn 3
Giống như ở giai đoạn 2, các triệu chứng trong vòng 7 ngày sau
mỗi liều thấp (<10%), chủ yếu là sốt, quấy khóc. Tỷ lệ trẻ tiêu chảy
trong thời gian này thấp 1-5%, cho thấy liều trình này không làm tăng
tỷ lệ trẻ tiêu chảy. Trong giai đoạn này, do có nhóm trẻ sử dụng giả
dược, một lần nữa cho phép chúng tôi kết luận các triệu chứng không
mong muốn quan sát thấy không liên quan đến vắc xin vì tỷ lệ trẻ có
những triệu chứng này tương đương ở nhóm uống giả dược sau mỗi
liều. Số trẻ tiêu chảy có virút phân lập trong mẫu phân thấp (4 trong 95
trẻ, 4,2%). Đồng thời ở những trẻ này, tiêu chảy không kèm theo các
triệu chứng khác điển hình của viêm dạ dày ruột cấp như nôn, sốt trên
38
o
C. Việc phân lập virút trong phân của những trẻ này có thể giải thích
được bởi thời gian trẻ bắt đầu tiêu chảy trong vòng 7 ngày sau khi uống,
cũng là thời gian đào thải và nhân lên của virút.
4.2 Đánh giá liều và lịch uống Vắc xin trên trẻ nhỏ
Trong nghiên cứu này, hiệu giá kháng thể IgG đặc hiệu RV, chủ
yếu do mẹ truyền, ở trẻ 8 tuần tuổi trước khi uống vắc xin khá cao (hiệu

giá 40-10240). Mặc dù vậy, tỷ lệ trẻ có động lực IgA ở nhóm uống
Rotavin đạt từ 55,9-72,7% cho thấy khả năng Rotavin vượt qua hàng
rào kháng thể do mẹ truyền. Đáp ứng này của vắc xin Rotavin tương tự
với đáp ứng của Rotarix trong nghiên cứu này (59%), và trong nghiên
cứu khác của tác giả ở Việt nam. Tỷ lệ trẻ có đáp ứng kháng thể IgA ở
Việt nam tương đương với các nước như Brazil, Mexico, Venezuela
(61-65%) và thấp hơn so với nghiên cứu ở Mỹ, Canada và các nước
Châu Âu (78,2-88,3%)
Trong nghiên cứu này, chúng tôi quan sát thấy lịch uống bao gồm
2 liều cách nhau 2 tháng cho đáp ứng miễn dịch (IgA) tốt hơn 3 liều vắc
xin cách nhau 1 tháng. Điều này có thể một phần giải thích bằng tỷ lệ
21

đào thải virút vắc xin sau khi uống vắc xin lần 2: virút trong vắc xin
nhân lên sớm hơn và hiệu quả hơn khi 2 lần uống vắc xin cách nhau 2
tháng so với khi 2 lần uống cách nhau 1 tháng. Nhóm nghiên cứu cũng
đã có những nhận xét tương tự khi thực hiện thử nghiệm vắc xin
Rotarix dạng dung dịch ở Việt Nam. Với hiệu giá 10
6.5
CCID
50
của
Rotarix dạng dung dịch, được thử nghiệm với lịch uống 2 liều, cách
nhau 1 tháng, tỷ lệ trẻ có đáp ứng kháng thể IgA sau khi uống 2 liều chỉ
là 63,3%. Nhưng khi cho trẻ uống Rotarix với 2 liều cách nhau 2 tháng,
tỷ lệ trẻ có đáp ứng IgA lên đến 81,5%, khẳng định tính ưu việt khi sử
dụng 2 liều vắc xin cách nhau 2 tháng. Ở một số nước Châu âu như Tây
Ban Nha, Ý và Phần Lan đã áp dụng khoảng cách 2 tháng giữa 2 liều
vắc xin này và cho đáp ứng miễn dịch cao, 92,3-94,6%. Ở nước ta,
trong các thử nghiệm lâm sàng vắc xin phòng virút Rota (Rotavin,

Rotarix hay RotaTeq), độ tuổi trung bình của trẻ tham gia uống vắc xin
là 8 tuần tuổi ở liều 1. Như vậy, lịch uống của vắc xin Rotavin nếu được
áp dụng sẽ thuộc tháng thứ 2 và tháng thứ 4 của trẻ, trùng với lịch tiêm
vắc xin bạch hầu – ho gà -uốn ván trong chương trình TCMR. Do vậy
khả năng trẻ uống đầy đủ 2 liều vắc xin tăng lên.
4.3. Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin ở trẻ em tại
Thái Bình và Thanh Sơn, Phú Thọ
Sau 1 tháng uống liều 2, chuyển đổi huyết thanh IgA giữa nhóm
vắc xin và giả dược tại Thái Bình tương ứng là 84,3% và 15,2%; tại
Phú Thọ, tỷ lệ chuyển đổi kháng thể IgA giữa nhóm vắc xin và giả dược
tương ứng là 77,3% và 11,1%. Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể trung bình ở
nhóm trẻ uống vắc xin ở cả hai địa điểm là 80,7%, so với tỷ lệ có
chuyển đổi kháng thể ở nhóm uống giả dược là 13,3%, sự khác biệt này
giữa nhóm uống vắc xin và giả dược có ý nghĩa thống kê với
p<0,00001. Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể IgA ở nhóm uống giả dược là
do một số trẻ tiếp xúc và nhiễm tự nhiên với virút Rota. Giữa 2 địa điểm
22

nghiên cứu, không có sự khác nhau về khả năng nhiễm tự nhiên với
virút Rota.
Tuy vậy, tỷ lệ trẻ có chuyển đổi kháng thể IgA thu được trong giai
đoạn này tương đương với giai đoạn 2 ở Thanh Sơn, Phú Thọ (72,7%
và 77%). Tỷ lệ này ở Thái Bình cao hơn Phú Thọ(84,3%), tuy nhiên
tương ứng với tỷ lệ trẻ nhiễm virút tự nhiên cao hơn (nhóm giả dược).
Các xét nghiệm miễn dịch học được thực hiện trên toàn bộ số trẻ tham
gia nghiên cứu, do vậy kết quả có ý nghĩa thống kê, khác với các thử
nghiệm khác trên thế giới sử dụng 1 phần mẫu huyết thanh thu thập
được. Như vậy, kết quả của giai đoạn 3 một lần nữa khẳng định sự lựa
chọn đúng đắn liệu trình sử dụng vắc xin bao gồm 2 liều,10
6,3

FFU/liều,
cách nhau 2 tháng.
Như đã thảo luận, do kháng thể IgG có ở trẻ trước khi uống, sự
xem xét tỷ lệ chuyển đổi kháng thể này thường gây ra khó khăn, vì cùng
một lúc có sự giảm của kháng thể mẹ truyền và việc sinh miễn dịch của
trẻ. Tuy nhiên khi dựa vào tỷ lệ giảm trung bình của kháng thể mẹ sau 3
tháng từ 1:8-1:10 lần, chúng tôi ước tính trẻ có đáp ứng miễn dịch nếu
tỷ lệ hiệu giá kháng thể sau khi uống và trước khi uống là ≥ 1:2 hoặc
0,5 (vẫn tương đương với 4 lần tăng hiệu giá). Với cách tính này, tỷ lệ
trẻ uống vắc xin có đáp ứng kháng thể IgG từ 72,8-85,3%, tương đương
với tỷ lệ đáp ứng kháng thể IgA. Theo dõi này hợp lý vì sau khi nhiễm
virút rota hoặc được gây miễn dịch với vắc xin, kháng thể IgG thường
xuất hiện trước kháng thể IgA
Tuy vậy ở cả hai địa điểm, sự khác nhau về tỷ lệ chuyển đổi kháng
thể IgA giữa nhóm uống vắc xin và nhóm giả dược vẫn là ~70%, cho
thấy vắc xin Rotavin có thể sinh đáp ứng miễn dịch tốt ở trẻ từ các điều
kiện kinh tế, xã hội khác nhau.


23

KẾT LUẬN
1. Qua 3 giai đoạn thử nghiệm lâm sàng cho thấy vắc xin
Rotavin-M1 an toàn khi sử dụng:
- Vắc xin an toàn trên 30 người lớn tình nguyện (Giai đoạn 1),
không gây phản ứng tại chỗ, các chỉ số sinh hoá và tế bào máu ở
ngưỡng bình thường.
- Vắc xin an toàn trên 200 trẻ (giai đoạn II) và trên 600 trẻ (giai
đoạn 3) tuổi từ 6-12 tuần tương đương với vắc xin Rotarix của Bỉ.
Vắc xin không làm tăng tỷ lệ trẻ có các triệu chứng không mong

muốn như sốt, nôn, tiêu chảy, đau bụng, v.v so với vắc xin
Rotarix hoặc so với nhóm trẻ uống giả dược. Các trường hợp trẻ
tiêu chảy phần lớn do các nguyên nhân khác.
2. Vắc xin Rotavin-M1 tạo đáp ứng miễn dịch tốt ở trẻ 6-12 tuần tuổi:
- Tỷ lệ trẻ có chuyển đổi kháng thể IgA là 80,7%, giao động từ 77-84,3%.
- Hiệu giá kháng thể IgA trung bình nhân của trẻ ở Phú Thọ là 68,2
tăng 11,4 lần và ở Thái Bình là 109,1 tăng 20 lần so với trước khi
uống vắc xin
3. Liều sử dụng vắc xin Rotavin-M1 là 2 liều với hiệu giá virút
10
6,3
FFU/liều và lịch uống 2 liều cách nhau 2 tháng.
Tỷ lệ đáp ứng miễn dịch ở mỗi nhóm như sau:
- Nhóm uống Rotavin 10
6,3
FFU/ liều với lịch uống 2 liều cách
nhau 2 tháng đạt 72,7%.
- Nhóm uống Rotavin 10
6,3
FFU/liều với lịch uống 3 liều cách
nhau 1 tháng đạt 65,6%.
24

- Nhóm uống Rotavin 10
6
FFU/liều với lịch uống 2 liều cách nhau
2 tháng đạt 60,5%.
- Nhóm uống Rotavin 10
6
FFU/liều với lịch uống 3 liều cách nhau

1 tháng đạt 55,9%.

KIẾN NGHỊ

- Nhà sản xuất cần hoàn thiện các thủ tục để báo cáo với các cơ
quan quản lý để được cấp phép lưu hành cho vắc xin Rotavin
M1 và đưa vào sử dụng phục vụ nhu cầu phòng chống bệnh
cho Nhân dân.
- Cần đánh giá tính an toàn và hiệu lực vắc xin trên cộng đồng sau
khi được cấp phép đưa vào sử dụng.