nghiên cứu chỉ số fibroscan và fibrotest trong đánh giá mức độ xơ hóa của gan ở bệnh nhân viêm gan c mạn tính

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm gan do virus viêm gan C là một bệnh phổ biến trên thế giới và tại
Việt Nam. Theo tổ chức y tế thế giới (WHO), hiện nay có khoảng 130 - 210
triệu người trên thế giới nhiễm HCV (khoảng 3% dân số) [16]. Tỉ lệ thay đổi
tùy khu vực địa lý, cao nhất ở Ai Cập là 9%, ở Tây Âu là 0,4% đến 3%. Tại
Mỹ, mỗi năm có khoảng 3,9 triệu người (chiếm 1,2% dân số) nhiễm HCV và
có 8.000– 10.000 người chết do các biến chứng liên quan đến HCV [16, 26].
VGC (viêm gan do virus viêm gan C) diễn biến âm thầm, ít khi có
triệu chứng, chủ yếu phát hiện tình cờ khi xét nghiệm máu hoặc có biểu
hiện ở giai đoạn muộn đặc biệt là xơ gan (10-40% bệnh nhân VGC mạn
tính tiến triển xơ gan) [25].
Các giai đoạn của xơ gan rất quan trọng trong việc quản lý, điều trị và
tiên lượng bệnh viêm gan C mạn tính. Phân loại mức độ xơ hóa của gan (theo
Metavir) là công cụ hữu ích để phục vụ cho mục đích này. Trên thế giới có
nhiều phương pháp đánh giá mức độ xơ hóa của gan trong đó sinh thiết gan
được coi là tiêu chuẩn vàng. Tuy nhiên, sinh thiết gan là thủ thuật xâm lấn có
thể gây biến chứng nguy hiểm (chảy máu, nhiễm trùng, thậm chí có thể tử
vong) và có hạn chế về lỗi lấy mẫu, chủ quan người đọc kết quả. Do đó, sinh
thiết gan ít được tiến hành nhiều lần và tỷ lệ bệnh nhân từ chối cao. Một số
phương pháp không xâm nhập để đánh giá mức độ xơ hóa của gan được
khuyến khích và phát triển như: chỉ số FibroScan, FibroTest, APRI,
FibroMettre, HepaScore, Forns…Trong đó Fibroscan, Fibro Test là các
phương pháp có thể thực hiện nhiều lần và đem lại hiệu quả cao.
FibroScan sử dụng sóng siêu âm và sóng đàn hồi tần số thấp để đo độ
cứng của gan. Tùy theo độ cứng của gan đo được sẽ tương ứng với mức độ xơ
hóa của gan theo thang điểm Metavir. Các ngưỡng giá trị tương ứng với từng
1
giai đoạn xơ hóa ( F0, F1, F2, F3, F4 ) đã được nhiều nghiên cứu trên thế giới
nêu ra với độ tin cậy rất cao.
FibroTest (FT) là sự kết hợp của 5 thông số trong huyết thanh không liên
quan đến bữa ăn: γ-glutamyl transpeptidase, bilirubin toàn phần, α2-

macroglobulin, apolipoprotein A1, và haptoglobin để đánh giá mức độ xơ hóa
của gan ở bệnh nhân viêm gan mạn tính với độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là
75%, 85%. FT được công nhận và đề nghị là xét nghiệm thay thế cho sinh
thiết gan ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính [50,52].
Ở Việt Nam chưa có nhiều công trình nghiên cứu về FibroScan và đặc
biệt Fibro Test rất ít. Do vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên
cứu chỉ số Fibroscan và FibroTest trong đánh giá mức độ xơ hóa của gan
ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính” với hai mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu chỉ số FibroScan, FibroTest trong đánh giá mức độ xơ
hóa của gan ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính.
2. Nhận xét ưu và nhược điểm của chỉ số Fibroscan, FibroTest trong
đánh giá mức độ xơ hóa của gan ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính.
2
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Một số vần đề Viêm gan C
1.1.1. Lịch sử phát hiện virus viêm gan C
Năm 1974 Feinstone và Prince đã phát hiện những trường hợp viêm
gan sau truyền máu không phải viêm gan A hoặc viêm gan B được gọi là
viêm gan non A - non B (NANB). Trong giai đoạn này chẩn đoán viêm gan
NANB là một chẩn đoán loại trừ. Giữa năm 1980 nhiều nghiên cứu virus
NANB nhận thấy vius gây NANB là một Retrovirus, có enzyme sao chép
ngược (RT). Đến tháng 9 năm 1982 Perroni P và cộng sự đã báo cáo tại hội
nghị Gan mật châu âu (Thụy Điển) phương pháp phát hiện NANB bằng miễn
dịch phóng xạ, dùng kháng nguyên lấy từ máu bệnh nhân về lâm sàng được
khẳng định là viêm gan cấp NANB. Đến năm 1989 nhờ phương pháp tạo
dòng vô tính (clonage) và phân tích trình tự (sequencing)của genom virus,
Choo và cộng sự lần đầu tiên phát hiện ra virus gây viêm gan C (HCV). Năm
1991 HCV được xếp vào loại Flaviviridae. Năm 1995 HCV mới được quan
sát dưới kính hiển vi điện tử [44].

1.1.2. Dịch tễ học viêm gan C
1.1.2.1 Trên thế giới
Theo tổ chức Y tế thế giới, hiện nay có khoảng 210 triệu người (3%
dân số) trên thế giới nhiễm HCV và mỗi năm có thêm 3 đến 4 triệu người mới
nhiễm [8]. Tỷ lệ nhiễm HCV trên thế giới khác nhau, tùy theo từng quốc gia
và phụ thuộc nhiều yếu tố như điều kiện kinh tế, xã hội, y tế, chủng tộc…
- Viêm gan C là một vấn đề lớn trong sức khỏe cộng đồng, có ba
khu vực được phân chia dựa vào anti HCV [41].
3
+ Vùng có tỷ lệ thấp dưới 0,5-1% như các nước Đan Mạch, Úc, Thụy
Sỹ, Canada
+ Vùng nhiễm vừa với tỷ lệ 0,5-1%
+ Vùng có tỷ lệ nhiễm cao trên 1% như ở Pháp là 1,2%, trong đó 80% có
dấu hiệu HCV đang nhân lên (HCV – RNA dương tính) và người mang HCV
mạn tính là 0,1%. Ở Mỹ tỷ lệ nhiễm HCV là 1,8%, những người có nhiều bạn
tính cao gấp 23 lần người chưa hoặc chỉ có một bạn tình ((9% so với 0,4%) và
cao hơn nữa ở người nghiện chích ma túy (13% so với 1%).
Các nước vùng Đông Âu, Nhật Bản và nhiều nước đang phát triển khác trong
đó có Châu Á có tỷ lệ nhiễm cao nhất có thể tới 5%.
Hình 1.1. Tỷ lệ nhiễm HCV phân bố trên thế giới (theo Cohen J, 1999)
Ghi chú: No data available: những vùng chưa xác định tỷ lệ nhiễm HCV
4
1.1.2.2. Tại Việt Nam
- Ở nước ta cho đến nay việc nghiên cứu dịch tễ học nhiễm HCV còn
rất hạn chế. Tỷ lệ nhiễm HCV cao thường tập trung ở những đối tượng có
nguy cơ cao như người mắc bệnh ưa chảy máu, người nghiện chích ma túy,
bệnh nhân lọc máu. Theo Nguyễn Thu Vân, Hoàng Thủy Nguyên, Phạm
Song, Đào Đình Đức tỷ lệ nhiễm HCV trong cộng đồng dân cư nước ta là 0,4-
1,35% [2].
- Tỷ lệ có anti HCV (+) tại Hà Nội khoảng 4% ở các nhân viên y tế và

phụ nữ mang thai. Tỷ lệ nhiễm HCV cao hơn nhiều ở người mắc bệnh ưa
chảy máu là 6%, đặc biệt rất cao ở những người nghiện chích ma túy 31%, ở
những người cho máu tỷ lệ đó thấp hơn 0,8% [6].
- Nghiên cứu của Trần Thanh Dương trên các nhóm đối tượng tại Hà
Nội năm 2004, tỷ lệ anti HCV (+) ở nhóm người bình thường là 1,34%, nhóm
người nghiện chích ma túy là 70,17%, nhóm gái mại dâm là 20,59%, bệnh
nhân chạy thận nhân tạo và truyền máu nhiều lần là 63,59%, cán bộ y tế
3,57% [2].
- Nghiên cứu của Trịnh Thị Ngọc (năm 2001) cho thấy tỉ lệ HCV
chiếm 3,1% trong viêm gan cấp, 4,4% trong viêm gan mạn, 4,3% trong xơ
gan, ngoài ra nhiễm HCV còn gặp ở những bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan
virus, HIV …[8]
- Tại thành phố Hồ Chí Minh: Nhiễm HCV trong quần thể bình thường
là 3,2-4,2%, tỷ lệ này trội ở những bệnh nhân ưa chảy máu là 29%, đặc biệt ở
những người nghiện chích ma túy là 87-96,9%, tỷ lệ ở những người cho máu
là 20,6% [4,6].
1.1.3 Triệu chứng lâm sàng viêm gan và xét nghiệm VGC
- Bệnh cảnh lâm sàng của viêm gan C rất đa dạng từ thể nhẹ không có
triệu chứng - cấp tính – tối cấp – mạn tính đến xơ gan và ung thư gan
- Thời kì ủ bệnh từ 30-120 ngày, trung bình 50 ngày
5
1.1.3.1 Viêm gan C cấp
- Sau khi nhiễm HCV, phần lớn 75% không có biểu hiện lâm sàng, 40-
60% có nồng độ ALT bình thường mặc dù có HCV- RNA cao, nhưng tổn
thương gan là 80%, vàng da gặp khoảng 10%. Viêm gan cấp với ALT tăng
gấp 2,5 lần mức bình thường, 25% bệnh nhân có triệu chứng vàng da, rối loạn
tiêu hóa thường không rõ [3,9,10].
- Ở bệnh nhân viêm gan C cấp HCV- ARN xuất hiện sớm trước khi có
biểu hiện lâm sàng 1-2 tuần và nồng độ lên đạt đỉnh 10
6

- 10
8
bản sao/ml sau
vài tuần. Các kháng thể anti HCV xuất hiện muộn sau khi có tăng ALT và
biểu hiện lâm sàng. Trong các trường hợp nhiễm HCV chỉ có 30-50% được
phát hiện trong những tháng đầu, 80% được phát hiện sau 15 tuần. Kết quả
này cho thấy nhiều trường hợp nhiễm HCV không được phát hiện [3,7].
1.1.3.2. Viêm gan C mạn tính
- Triệu chứng cơ năng và toàn thân của viêm gan C mạn tính cũng
tương tự như các viêm gan do virus khác, triệu chứng không đặc hiệu: mệt
mỏi, ăn uống kém, gầy sút cân, chậm tiêu, sốt nhẹ, rối loạn tiêu hóa. Những
triệu chứng này thường được bỏ qua hay chẩn đoán là một bệnh khác. Đôi khi
bệnh nhân thấy đau tức vùng hạ sườn phải, khi thăm khám không phát hiện
được gan lách to thường không có phù hoặc cổ trướng. Chỉ khi bệnh nặng
hoặc có biến chứng xơ gan mới xuất hiện các triệu chứng này. Do vậy viêm
gan C mạn tính cần được chẩn đoán sớm [9,10] .
- Bên cạnh những triệu chứng không đặc hiệu trên, cần phải chú ý đến
triệu chứng ngoài gan đặc biệt đối với viêm gan virus C mạn, ít khi biểu hiện
tại chỗ nhưng có thể có biểu hiện ở khớp và thận như đau khớp, viêm cầu
thận, viêm đa dây thần kinh. Đau khớp có tính chất đối xứng, ít khi sưng đau
nhiều khớp, tái phát nhiều lần nhưng không để lại di chứng, không làm biến
dạng khớp.
6
- Những thay đổi ngoài da: da xạm, khô, sao mạch, giãn mạch, trứng
cá, mày đay cũng cần chú ý
- Bệnh tuyến giáp và một số bệnh tự miễn khác (viêm loét đại trực
tràng chảy máu, viêm khớp dạng thấp…có thể gặp ở những bệnh nhân này.
- Chú ý khai thác tiền sử bệnh gan di truyền có trước của bản thân và
gia đình người bệnh.
1.1.3.3 Xét nghiệm trong chẩn đoán VGC

- Xét nghiệm đánh giá sự hủy hoại tế bào gan: AST, ALT. Trong đó
ALT đặc trưng cho gan.
- Xét nghiệm đánh giá chức năng gan: protein toàn phần, Albunin,
Bilirubin, tỉ lệ Prothrombin. Khi chức năng gan suy giảm, các chỉ số Protein
toàn phần, Albumin, tỉ lệ Prothrombin sẽ giảm dưới giá trị bình thường [36].
- Xét nghiệm đánh giá mức độ vàng da: Bilirubin toàn phần bình thường
<17micromol/l, triệu chứng vàng da xuất hiện khi bilirubin toàn phần tăng
trên giá trị bình thường. Trong viêm gan do virus Bilirubin toàn phần và
bilirubin trực tiếp tăng
Chẩn đoán nhiễm HCV nên chú trọng ở những bệnh nhân có nguy cơ
cao, các bệnh nhân có triệu chứng viêm gan sau truyền máu và các sản phẩm
của máu, bệnh nhân chạy thận nhân tạo, bệnh nhân có tiền sử tiêm chích ma
túy, quan hệ tình dục với người nghi mắc bệnh hoặc phơi nhiễm bơm kim
tiêm với người có anti HCV (+), sau khi đã loại trừ các loại viêm gan khác
như A, B, D, CMV, EBV [15].
- Chẩn đoán viêm gan C, sớm nhất là kĩ thuật huyết thanh học.
Việc nghiên cứu các kĩ thuật huyết thanh học được thực hiện từ năm 1989
ngay khi HCV được phát hiện và được triển khai một số nước từ năm 1990.
Chẩn đoán huyết thanh học là phương pháp dùng các kháng nguyên mẫu để
phát hiện các kháng thể đặc hiệu trong huyết thanh. Kháng thể anti HCV xuất
7
hiện muộn trong nhiễm virus viêm gan C, đây là loại kháng thể không bảo vệ.
Trong những tháng đầu chỉ có 30-50% các trường hợp phát hiện anti HCV.
Sau 6 tháng có 80% các trường hợp phát hiện anti HCV và tồn tại nhiều
tháng. Kháng thể anti HCV có thể tìm thấy trong giai đoạn đang tiến triển
hoặc nhiễm trùng đã khỏi không còn mang virus. Các kĩ thuật chẩn đoán
huyết thanh phát triển rất nhanh. Ngày nay với sự phát triển của công nghệ
sinh học kĩ thuât PCR phát hiện HCV-ARN đã góp phần chẩn đoán sớm và
theo dõi điều trị viêm gan C có hiệu quả.
- Hiện nay các phòng thí nghiệm thường sử dụng hai thử nghiệm để phát

hiện kháng thể anti – HCV [31]:
+ Thử nghiệm phát hiện kháng thể kháng virus viêm gan C (anti –
HCV):
Kĩ thuật ELISA – thử nghiệm miễn dịch gắn men (Enzyme linked
immunosorbent assay)
+ Thử nghiệm khẳng định: thử nghiệm miễn dịch vạch (Recombinant
immunoblot assay – RIBA)
- Phát hiện HCV-ARN: có 2 kỹ thuật chính
+ PCR: xác định RNA, độ nhạy và độ khuếch đại rất lớn. Real time
PCR định lượng HCV-ARN độ nhạy và độ đặc hiệu cao.
+ Phương pháp DNA nhánh hóa (bDNA) định lượng HCV – ARN có
độ nhạy và độ đặc hiệu kém PCR
- Kỹ thuật định genotyp: nhiều phương pháp EISA, Real time PCR,
phương pháp lai
1.1.3.4. Mô bệnh học của viêm C gan mạn tính
Viêm gan C mạn tính có 2 thể dựa vào mô bệnh học:
- Viêm gan mạn tính thể ổn định:
8
+ Tổn thương chủ yếu là ở khoảng cửa, xâm nhập tế bào viêm loại một
nhân, tổ chức xơ phát triển rất ít.
+ Hoại tử tế bào gan rất ít, không có hoại tử tế bào kiểu mối gặm.
+ Thoái hóa tế bào gan: có thể có
+ Tiểu thùy gan hoàn toàn bình thường, ranh giới tiểu thùy không bị phá
vỡ [1, 4, 19, 34].
- Viêm gan mạn tính tiến triển:
+ Tổn thương cũng xuất phát từ khoảng cửa: xâm nhập tế bào viêm loại
một nhân vào khoảng cửa và tiểu thùy. Tổ chức xơ phát triển vào khoảng cửa
và xung quanh khoảng cửa, xâm nhập vào cả trong tiểu thùy.
+ Đặc biệt có hoại tử tế bào gan, đặc biệt có nhiều hình thái hoại tử tế
bào gan khác nhau:

. Hoại tử vùng rìa tiểu thùy (hoại tử mối gặm).
. Hoại tử vùng cạnh khoảng cửa.
. Hoại tử kiểu cầu nối.
. Hoại tử kiểu hoa hồng.
. Hoại tử khối: cả tiểu thùy hoặc phần lớn tiểu thùy bị hoại tử.
+ Tế bào gan còn loại bị thoái hóa: tế bào bị phù nề, mạng lưới nội sinh
chất nở to, có một số tế bào gan đặc bắt màu acid, có khi chuyển thành thể
coucimal, đó là đám các tế bào hoại tử bị kết lại.
+ Đường mật có thể bị tổn thương: hoại tử và tái sinh, trường hợp này
cần chẩn đoán với xơ gan mật tiên phát.
+ Cần phân biệt với viêm gan cấp: Viêm gan cấp thì hoại tử ở trung tâm
tiểu thùy, còn viêm gan mạn thì hoại tử ở vùng xung quanh tiểu thùy. Nếu
thời gian kéo dài quá 6 tháng mà tổn thương vẫn giống như viêm gan cấp thì
được xếp loại viêm gan mạn (và gọi là viêm gan mạn tiểu thùy).
9
+ Trong viêm gan mạn tiến triển, các tổn thương phá vỡ ranh giới của
tiểu thùy, xâm nhập vào trong tiểu thùy (khác với viêm gan mạn ổn định)
nhưng không làm đảo lộn cấu trúc của tiểu thùy, không có nhân tái sinh (khác
với xơ gan).
- Viêm gan mạn tính có 5 giai đoạn xơ hóa và 4 giai đoạn mức độ hoạt
động theo Metavir [17]
05 giai đoạn xơ hóa:
+ F0: Không có xơ hóa
+ F1: Xơ hóa khoảng cửa nhưng không có vách ngăn
+ F2: Xơ hóa khoảng cửa và có vài vách ngăn mở rộng đến tiểu thùy
+ F3: Xơ hóa khoảng cửa và có nhiều vách ngăn nhưng không có xơ gan.
+ F4: Xơ gan
04 mức độ hoạt động:
+ A0: Không có hoạt động mô học
Không có hoại tử

+ A1: Hoạt động nhẹ khi:
. hoặc hoại tử mối gặm không có, hoặc hoại tử tiểu thùy vừa.
. hoặc hoại tử mối gặm nhẹ, hoại tử tiểu thùy không có, nhẹ hoặc vừa.
+ A2: Hoạt động vừa khi:
. hoặc hoại tử mối gặm không có, hoại tử tiểu thùy nặng.
. hoặc hoại tử mối gặm nhẹ, hoại tử tiểu thùy nặng.
. hoặc hoại tử mối gặm vừa, hoại tử tiểu thùy không có, nhẹ hoặc vừa.
+ A3: Hoạt động nặng khi:
. hoặc hoại tử mối gặm vừa, hoại tử tiểu thùy nặng.
. hoặc hoại tử mối gặm nặng, hoại tử tiểu thùy không có, nhẹ, vừa,
hoặc nặng.
10
1.1.4. Tiến triển virus viêm gan C
- Viêm gan mạn được xác định bằng các phản ứng viêm xảy ra tại gan
kéo dài, với ALT cao trên 6 tháng. Nhiễm HCV đặc biệt nguy hại do tần suất
chuyển sang mạn tính rất cao 80-85%. Theo một nghiên cứu ở Nhật Bản
81,1% viêm gan cấp sẽ phát triển thành viêm gan mạn [43]. Nhiễm HCV kéo
dài hàng chục năm, men gan tăng giảm không phụ thuộc vào triệu chứng lâm
sàng, nồng độ HCV - ARN duy trì ổn định trong huyết thanh [35], [37].
- Khoảng 20-30% viêm gan mạn tiến triển sau một thời gian có thể phát
triển thành xơ gan, 30% những người viêm gan mạn có nguy cơ đưa đến ung
thư gan tiên phát sau 10-20 năm [7, 9, 10].
- Nhiễm HCV và ung thư gan: trên thế giới 52,3% số bệnh nhân ung
thư gan có liên quan với nhiễm HBV, 25% với HCV. Ở Việt Nam khoảng
81% có liên quan với HBV và khoảng 13,7-15,8% liên quan với HCV [24]. Ở
châu Âu khi ứng dụng PCR vào xét nghiệm để chẩn đoán người ta thấy HCV-
ARN dương tính ở 7% trong huyết thanh, 0,26% trong nhu mô gan ở bệnh
nhân ung thư biểu mô tế bào gan có anti HCV âm tính [25,44].
1.1.5 Điều trị và cách phòng bệnh
1.1.5.1 Điều trị:

Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân điều trị là bệnh nhân được chẩn đoán xác
định HCV (anti – HCV dương tính, HCV – ARN dương tính), tình trạng bệnh lý
gan cấp hoặc mạn tính (men gan ALT tăng), có xơ gan hay không [5,45,49].
Đánh giá hiệu quả điều trị: bệnh nhân phải được làm xét nghiệm ALT kiểm
tra hàng tháng, có hiệu quả khi các men này trở về bình thường, HCV – ARN âm
tính. Nên kiểm tra trước, sau 3 tháng, 12 tháng và 18 tháng sau điều trị.
1.1.5.2 Dự phòng viêm gan virus C
Hiều biết các con đường lây nhiễm HIV giúp ta phòng nhiễm bệnh
VGC tốt
11
- Các con đường lây nhiễm HCV
 Lây nhiễm theo đường máu: HCV chủ yếu lây qua đường máu, nhất là
sau truyền máu hoặc các phương tiện tiếp xúc với máu như kim bơm
tiêm, thẩm phân máu đặc biệt ở những bệnh nhân chạy thận nhân tạo
tỉ lệ nhiễm HCV cao 20%, tiêm chích ma túy 71,73%. Sâu lỗ tai, xăm
mình dùng dụng cụ không vô trùng tốt có thể lây truyền HCV, nguy cơ
lây truyền HCV khi phơi nhiễm bơm kim tiêm của bệnh nhân anti
HCV (+) khoảng 5-10% [2, 6].
 Lây truyền từ mẹ sang con: tỉ lệ là 3-5% trong số những bà mẹ có anti
HCV (+), theo OhtoH những bà mẹ có nồng độ HCV – ARN>10
6
bản
sao/ml tỉ lệ truyền HCV cho cao hơn bà mẹ có nồng độ HCV-ARN < 10
6
bản sao/ml, tỉ lệ truyền cho con tăng lên khi mẹ đồng nhiễm với HIV.
 Lây truyền qua đường tình dục: ít khoảng 5%, thấp hơn so HBV, tỉ lệ lây
nhiễm tăng ở bệnh nhân đồng tính luyến ái hay người có nhiều bạn tình
 Không rõ nguồn lây nhiễm: 20-30% [44].
- Không có biện pháp dự phòng đặc hiệu đối với HCV, khi phát hiện được
viêm gan C cấp, điều trị INF – anpha cũng là một biện pháp cần thiết dự

phòng viêm gan C trở thành mạn tính.
- Dự phòng không đặc hiệu như biện pháp phòng nhiễm HBV và HIV
+ Sàng lọc anti HCV ở những người cho máu và đối tượng có nguy cơ cao
+ Hạn chế truyền máu tới mức cần thiết, tốt nhất dùng máu tự thân
+ Thực hiện tốt các biện pháp khử trùng, tiệt trùng, trong y tế
+ Chống tệ nạn ma túy, mại dâm, giáo dục người nghiện dùng bơm kim
tiêm dùng một lần.
1.2 FIBROSCAN
1.2.1 Lịch sử phát triển Fibroscan
Nghiên cứu Fibroscan được thực hiện ở Pháp bắt đầu từ năm 1998, đến
năm 2001 công ty Echosens chính thức hoàn thiện sáng chế máy Fibroscan
12
ứng dụng trong y học để đánh giá mức độ xơ hóa gan. Máy này được nghiên
cứu thí nghiệm ở Pháp trước khi tiến hành ở quy mô lớn trong khoảng thời
gian năm 2001-2002. Năm 2002, Fibroscan được đưa vào thử nghiệm tại các
viện nghiên cứu đa trung tâm ở Pháp. Đến năm 2003 máy Fibroscan chính
thức được cấp giấy chứng nhận CE (Conformity European) của 25 nước
thuộc khối liên minh Châu Âu. Đến năm 2005-2006 máy Fibroscan được đưa
vào thử nghiệm tại các viện nghiên cứu đa trung tâm của Mỹ và hiện tại
Fibroscan đang trong thời gian chờ cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm
Mỹ (FDA) phê chuẩn để đưa vào sử dụng rộng rãi. Từ khi ra đời đến tháng
5/2007 có tổng số 254 máy Fibroscan được đưa vào sử dụng trên toàn thế
giới, trong đó Châu Âu có 175 máy, Bắc Mỹ 10 máy, Trung Đông 4 máy,
Nga 3 máy và Châu Á có 63 máy. Việt Nam hiện tại có hai máy Fibroscan
đang được sử dụng ở Trung tâm Medic thành phố Hồ Chí Minh và bệnh viện
Bạch Mai.
1.2.2 Cấu tạo và nguyên lý hoạt động của Fibroscan
Fibroscan là thiết bị không xâm nhập đầu tiên dùng trong chẩn đoán và
theo dõi xơ gan [24,27,29]. Thiết bị này được chế tạo bởi công ty Echosens
13

(France), nó được cấu tạo bởi 3 phần: một đầu dò chuyên dụng, một hệ thống
siêu âm được gắn với hệ thống đo đàn hồi trong máy Fibroscan và một
chương trình phần mềm đặc biệt mà có khả năng mô tả những thông tin thu
được khi thực hiện đặt đầu dò thăm khám.
Đây là biện pháp thăm khám mới đem đến lợi ích cho tất cả những bệnh nhân
mắc bệnh gan mạn tính đặc biệt những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu và
những bệnh nhân từ chối sinh thiết gan [30, 32].
Hoạt động của Fibroscan dựa trên nguyên lý đàn hồi tạm thời (tránient
elastography) một chiều, một kỹ thuật sử dụng cả sóng siêu âm (5-9MHz) và
sóng đàn hồi tần số thấp (50Hz) [40], sự truyền vận tốc của các sóng này liên
quan trực tiếp tới tính đàn hồi [45,59].
Fibroscan là một kĩ thuật không xâm nhập, bệnh nhân không đau, thực hiện
nhanh chóng và khách quan để định lượng xơ hóa gan. Đánh giá độ đàn hồi
đạt được nhờ vận tốc sóng đàn hồi tần số thấp ở vùng quan tâm (region
interest) được xác định từ 2,5cm đến 6,5 cm bên dưới bề mặt da [43].
Vùng quan tâm này được chọn tránh mô dưới da và bao xơ của gan ở
đa số các bệnh nhân và đảm bảo rằng các chỉ số nhiễu của siêu âm cho phép
đánh giá tốt các biến dạng của mô. Sóng đàn hồi tần số thấp chủ yếu là sóng
dịch chuyển theo chiều dọc, bình thường sự lan truyền sóng này với vận tốc
14
1,1m/s, trong khi đó sóng siêu âm rất nhanh (khoảng 1500m/s) [54, 55]. Nếu
gan càng xơ hóa tức là nhu mô gan càng cứng thì vận tốc sóng đàn hồi càng
nhanh do đó chỉ số Fibroscan càng cao.
Việc chẩn đoán tương tự như siêu âm, đầu dò của máy (ultrasonic
transducer) được đặt ở kẽ hai xương sườn trên thành ngực tương ứng với thùy
phải và/hoặc thùy trái của gan, thời gian đo trong vòng vài phút (≤ 5 phút). Về
kết quả, máy sẽ hiển thị bằng một con số đơn vị KPa (KiloPascal). Kết quảg
này chính là giá trị trung vị của khoảng tứ phân vị (IQR) được tính như sau.
[43,48,56,57].
Đơn vị này nói lên độ cứng của gan tương ứng với số tế bào xơ hóa.

Điểm từ 1 – 75,5 Kpa được chia thành 5 giai đoạn theo mức độ xơ hóa theo
phân loại METAVIR.
Kỹ thuật Fibroscan áp dụng tốtn nhất trong chẩn đoán xơ gan và các
bệnh lý viêm gan do virus đặc biệt là viêm gan virus C, B, viêm gan do rượu,
do ngộ độc thuốc, gan nhiễm mỡ, cũng như theo dõi diễn biến phục hồi của
bệnh lý gan khi điều trị nhằm xác định mức độ xơ hóa gan, điều này rất hữu
ích cho các nhà lâm sàng trong chẩn đoán và điều trị. Ngoài ra, Fibroscan còn
được chỉ định rộng rãi cho các trường hợp kiểm tra sức khỏe theo yêu cầu hay
chỉ định thăm khám cho các đối tượng có nguy cơ cao như: người uống nhiều
15
rượu, điều trị thuốc lao lâu dài, bệnh gan bẩm sinh cũng như thep dõi diễn
tiến trước và sau ghép gan [57,59].
Quá trình thăm khám bệnh nhân bằng kĩ thuật Fibroscan rất thuận lợi: không
cần chuẩn bị bệnh nhân trước, thời gian khám và xác định kết quả ngắn
(khoảng 5 phút). Kết quả khách quả không phụ thuộc vào ý kiến chủ quan của
các bác sĩ như trong thăm khám siêu âm, nó thể hiện bằng con số định lượng
là (Kilo Pascal) [56, 57].
1.2.3 Ý nghĩa các thông tin trên kết quả siêu âm Fibroscan
Trên phiếu kết quả siêu âm Fibroscan có một số thông tin trong đó có
kết quả quan trọng nhất là độ cứng của gan. Độ cứng của gan nằm trong ô
Sttifness, đơn vị đo là kilopascal. Tùy theo giai đoạn xơ hóa và nguyên nhân
mà độ cứng của gan có các giá trị khác nhau [27, 30].
- Một số thông tin khác:
• Tỷ lệ thành công: nằm trong ô success rate, tỉ lệ thành công từ 60% trở
lên thì kết quả đo độ cứng của gan mới được chấp thuận
• IQR (kPa) Interquartile range: khoảng tứ phân vị, khoảng tứ phân vị
nhỏ hơn hoặc bằng 20% so với độ cứng của gan thì kết quả đo độ cứng
của gan mới được chấp nhận
16
• CS (kPa) Current Stiffness: độ cứng của gan hiện tại, một con số trong

10 lần đo
• 10 con số ứng với 10 lần đo. Từ 10 con số này sẽ tính ra độ cứng của
gan [27].
Tuy nhiên cũng giống như các thiết bị chẩn đoán khác, Fibroscan sẽ
đưa ra những sai số nều thực hiện ở người béo phì hoặc lớp mỡ dưới da quá
dày hoặc người có nhiều dịch cổ trướng và ở những người có khoang liên
sườn quá hẹp.
1.2.4 Fibroscan và viêm gan C mạn tính
1.2.4.1 Cách thực hiện Fibroscan
- Chuẩn bị máy và bệnh nhân: Thiết bị được sử dụng để đo độ cứng của
gan là máy siêu âm Fibroscan do hãng Echosens của Pháp chế tạo.
- Bệnh nhân không cần chuẩn bị gì trước
- Tư thế bệnh nhân: bệnh nhân nằm ngửa với cánh tay phải dạng tối đa
1.2.4.2 Kỹ thuật siêu âm Fibroscan
Siêu âm Fibroscan được thực hiện trên thùy phải của gan, sóng siêu âm
và sóng đàn hồi xuyên qua khoảng trống giữa các xương sườn để tạo nên độ
cứng của gan.
1.2.4.3 Các bước siêu âm Fibroscan
- Bệnh nhân nằm ngửa với cánh tay phải dạng tối đa và bộc lộ vùng gan.
- Xác định vị trí đặt đầu dò thường là khoang liên sườn VIII, IX đường
nách trước bên phải.
- Bôi gel
- Đặt đầu dò đúng vị trí vừa bôi gel
- Bấm nút, này sẽ tự động phát và thu sóng, và sẽ hiện thị kết quả lần đo
thứ nhất (kPa)
-Thực hiện 10 lần như vậy máy hiển thị tất cả 10 con số và tự động tính
ra độ cứng của gan kPa
17
1.2.4.4 Giá trị độ cứng của gan ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính
- Độ cứng của gan ở người bình thường là 4,5kPa [45]

- Độ cứng của gan ở bệnh nhân viêm gan mạn tính tăng dần theo giai
đoạn xơ hóa, giai đoạn xơ hóa càng cao thì độ cứng của gan càng tăng. Giai
đoạn xơ hóa của viêm gan mạn tính được đánh giá theo hệ thống thang điểm
Metavir từ F0 đến F4, tương ứng với mỗi giai đoạn xơ hóa có các ngưỡng
tương ứng độ cứng của gan. Ngưỡng này thay đổi tùy vùng lãnh thổ, trong
cùng một lãnh thổ thì thay đổi tùy theo nguyên nhân gây ra viêm gan mạn
tính
- Trong nghiên cứu của Ogawa E và đồng nghiệp, ở những bệnh nhân
viêm gan virus C mạn tính, giá trị ngưỡng ứng với từng giai đoạn xơ hóa là
6,3 kPa với Fo, 6,7kPa với F1, 9,1kPa với F2 và 13,7kPa với F3.
- Trong nghiên cứu của Fraquelli M và đồng nghiệp ở bệnh nhân viêm
gan mạn tính, (77,5 % là virus viêm gan C mạn tính, 8% do virus viêm gan B
mạn tính) thì giá trị ngưỡng tương ứng với từng giai đoạn xơ hóa là 7,9kPa
với F2, và 10,3 kPa với F3.
- Trong nghiên cứu của Lusor M và đồng nghiệp [41] ở những bệnh
nhân viêm gan C mạn tính thì ngưỡng tương ứng với từng giai đoạn xơ hóa là
4,9 kPa với F1, 7,4kPa với F2, và 9,1 kPa với F3.
- Trong nghiên cứu của Castera l và đồng nghiệp [21] ở những bệnh
nhân viêm gan virus C mạn thì ngưỡng đối với từng giai đoạn xơ hóa là: 7,1
kPa với F2 và 9,5 kPa với F3.
- Trong nghiên cứu của Serejo F và đồng nghiệp [48] thì ngưỡng tương
ứng với từng giai đoạn xơ hóa là 5,4kPa với F2 và 8,2kPa với F3.
1.3 Fibro Test
1.3.1 Vài nét về FibroTest
18
Fibro Test là một trong các xét nghiệm sinh hóa có giá trị đo đạc mức
độ xơ hóa của gan. Fibro Test được xác định ban đầu ở những bệnh nhân
viêm gan C mạn tính sau đó đến các nguyên nhân gây xơ gan phổ biến khác
như: viêm gan B, viêm gan do rượu và viêm gan không do rượu [20,33].
FibroTest gồm có 5 chỉ số sinh hóa

- Alpha2-macroglobulin (g/l)
- Haptoglobin (g/l)
- Apolipoprotein A1 (g/l)
- GGT (gamma glutamyl transpeptidase) (IU/l)
- Bilirubin toàn phần (micromol/l)
Một trong những vấn đề lâm sàng quan trọng là làm thế nào để đánh
giá tốt nhất và quản lý một số lượng ngày càng tăng của những bệnh nhân bị
nhiễm virus viêm gan C. Sinh thiết gan được đề nghị trong hầu hết các bệnh
nhân viêm gan C. Tuy nhiên nhiều nghiên cứu đã đề nghị rằng sinh thiết gan
có nhiều hạn chế và rủi ro, đồng thời nhằm mục đích cải thiện tính chính xác
chẩn đoán của các xét nghiệm sinh hóa, sinh thiết gan không còn được coi là
chỉ định bắt buộc. Trong lựa chọn thay thế không xâm lấn cho sinh thiết gan,
một số nghiên cứu đã chứng minh giá trị tiên đoán FibroTest - xét nghiệm
sinh hóa huyết thanh trong đánh giá mức độ xơ hóa của gan ở bệnh nhân
nhiễm HCV (FT; Biopredictive, Paris, France; HCV - Fibrosure, Labcorp,
Burlington,USA), kết quả tương tự không thu được đối với các xét nghiệm
khác [23, 36, 37].
Từ tháng 9 năm 2002 đến tháng 4 năm 2007, rất nhiều nghiên cứu đã
được tiến hành và đưa đến hai kết luận chính:
- FT được nghiên cứu chủ yếu trong bệnh viêm gan C mạn tính.
19
- FT có giá trị thấp hơn cho giai đoạn xơ hóa trung gian (có bắc cầu hay
không bắc cầu) so với giá trị trong phân độ giai đoạn có xơ gan hay không có
xơ gan, điều này tương tự như sinh thiết gan [50, 52].
Từ năm 2002, FibroTest đã được sử dụng ở một số nước như là một xét
nghiệm thay thế cho sinh thiết gan. Trong một nghiên cứu gần đây, FibroTest
đã được chỉ ra rằng là xét nghiệm sinh hóa huyết thanh có thể có giá trị lớn
nhất trong dự đoán mức độ xơ hóa của gan hay xơ gan [38, 47].
1.3.2 Cách lấy máu:
Khi được bác sĩ chỉ định, bệnh nhân đến phòng xét nghiệm lấy 1ml

máu huyết thanh, không cần chất chống đông và không cần phải nhịn đói,
mẫu huyết thanh của bệnh nhân sẽ được gửi đến trung tâm xét nghiệm và có
kết quả ngay trong vòng 4 giờ.
Huyết thanh có thể được lưu giữ không quá 72 giờ ở nhiệt độ +2°C/
+8°C và tránh ánh nắng mặt trời (tránh bilirubin không bị phân hủy)
Nếu các thông số không thể đo trong khoảng thời gian cần thiết, huyết
thanh phải được ngay lập tức đông lạnh ở - 80 ° C trong tối đa 5 ngày, mẫu
đông lạnh không được rã đông nhiều lần. Sau khi rã đông, ở nhiệt độ phòng
thí nghiệm huyết thanh phải được li tâm 1500 vòng/ 10 phút và hiển thị các
kết quả [37, 38, 47].
Điểm số Fibro Test tính và đánh giá mức độ xơ hóa của gan ở bệnh
nhân viêm gan C theo thang điểm Metavir:
20
Giá trị chẩn đoán của FibroTest không có khác biệt cho các mức kế cận
nhau cũng như cho các mức cực điểm.[50]
Lợi ích của FibroTest đã được chứng minh trong việc chẩn đoán ban
đầu mức độ xơ gan cũng như trong việc theo dõi bệnh nhân (điều trị hay
không điều trị) [53, 54].
Vào năm 2006, Cơ Quan Y Tế Tối Cao của Pháp (HAS) đã có khuyến cáo sử
dụng FibroTest như xét nghiệm đầu tay để đánh giá mức độ xơ hóa gan trong
trường hợp viêm gan siêu vi C mạn chưa điều trị [52].
1.3.3. Đọc kết quả
Kết quả FibroTest dao động trong khoảng từ 0 đến 1, tỷ lệ với mức độ
xơ hóa của gan được quy chiếu theo hệ thống METAVIR (từ F0 đến F4).
Nhằm đơn giản hóa việc diễn giải kết quả khi nhìn, kết quả luôn kèm theo
một hình vẽ màu có ba mức độ tùy theo độ nặng:
• Màu xanh lá cây (không có hoặc không đáng kể)
• Màu cam (mức độ trung bình)
• Màu đỏ (đáng kể)
FibroTest được quy đổi thành các mức theo ba mức phân lọai mô học

thường được sử dụng nhất (METAVIR, Knodell và Ishak) trong bảng sau:
21
- FibroTest đã được lượng giá so sánh với sinh thiết gan trên
một số lượng rất lớn bệnh nhân nhiễm viêm gan siêu vi C
(n=4.600) và đã được tiến hành trên hơn 350.000 bệnh nhân
(2008) [35, 47]
- Giá trị chẩn đóan của FibroTest không có khác biệt giữa các
chủng tộc, giới tính, genotype, lượng virus, nồng độ men gan,
các yếu tố bệnh lý đi kèm [50].
Bảng 1.1: Mức độ xơ hóa gan được ước lượng theo các tác giả
FibroTest METAVIR Knodell Ishak
0.75-1.00 F4 F4 F6
0.73-0.74 F3-F4 F3-F4 F5
0.59-0.72 F3 F3 F4
0.49-0.58 F2 F1-F3 F3
0.32-0.48 F1-F2 F1-F3 F2-F3
0.28-0.31 F1 F1 F2
0.22-0.27 F0-F1 F0-F1 F1
FibroTest có thể áp dụng được trong 95 đến 99% trường hợp. Xét
nghiệm này đã được nghiên cứu trong các bệnh lý sau đây :
• Viêm gan mạn do siêu vi C
• Viêm gan mạn do siêu vi B
• Viêm gan mạn do siêu vi C hoặc B và HIV
• Bệnh gan do rượu (gan nhiễm mỡ và viêm gan nhiễm mỡ)
• Gan nhiễm mỡ và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (tiểu đường, thừa
cân, tăng triglyceride, bất thường cholesterol, cao huyết áp)
Xét nghiệm rất hiệu quả và đã được chứng minh, trên các đối tượng
nghiên cứu chuyên biệt sau:
• Đối tượng trên 65 tuổi
• Trẻ em

• Bệnh nhân suy thận và ghép thận
• Bệnh ưa chảy máu
• Bệnh nhân có các bệnh viêm mạn tính
• Dân số trong cộng đồng
22
Các xét nghiệm không thể áp dụng được chỉ chiếm khoảng 1 đến 5%
trường hợp:
• Viêm gan cấp (ví dụ viêm gan cấp do virus viêm gan A, B, C, D, E;
viêm gan cấp do thuốc)
• Ứ mật ngoài gan (ví dụ: ung thư tụy, sỏi ở đường mật chính )
• Thiếu máu tan máu nặng
• Hội chứng Gilbert cùng với tăng mạnh bilirubine gián tiếp trong máu
• Hội chứng viêm cấp (chỉ cần dời lại việc thử máu)
1.3.4. Ưu nhược điểm của FT
Sinh thiết gan FibroTest
Tỉ lệ biến chứng là 0,6%, tử vong 0,03% Nguy cơ bằng 0
Bệnh nhân phải nhập viện Một mẫu máu đơn giản, phòng thí
nghiệm gần nhất
Sai lầm do chọn mẫu bệnh phẩm
Độ dài của các mẫu sinh thiết gan khi
lấy khác nhau: từ 5 đến 30mm
Độ chính xác cao của một định lượng
hóa học (hệ số dao động < 5%)
Dao động do các lần đo khác nhau của
cùng một người thực hiện hoặc giữa
nhiều người thực hiện khác nhau
Khả năng lặp lại xuất sắc bởi cùng
một phòng xét nghiệm hay bởi các
phòng xét nghiệm khác nhau
- Tiêu chuẩn vàng không hoàn hảo:

nguy cơ dương tính giả hoặc âm tính giả
nhất là khi mẫu sinh thiết quá bé
- Giá trị chẩn đoán và giá trị tiên
lượng tương đương với mẫu sinh thiết
gan dài 25mm
- Khó lặp lại - Dễ dàng lặp lại nhiều lần
- Không áp dụng được bằng đường gian
sườn khi có rối loạn đông máu hoặc có
dịch cổ trướng
- Chống chỉ định khi có suy hô hấp nặng
- Không áp dụng được trong trường
hợp viêm gan cấp, ứ mật ngòai gan,
huyết tán nặng, hội chứng Gilbert
kèm theo tăng mạnh Bilirubine gián
tiếp (trong trường hợp có hiện tượng
viêm cấp, chỉ cần dời chỉ định xét
nghiệm máu lại một thời gian)
23
- Rất bất lợi khi xét trên mối tương quan
lợi và hại
- Mối tương quan xuất sắc giữa lợi và
hại
- Cho phép chẩn đoán các tổn thương
liên quan đến xơ hóa gan như họat động
viêm hoại tử, gan nhiễm mỡ, gan ứ sắt,
granulome và các tổn thương khác hiếm
gặp hơn
- Phối hợp các xét nghiệm không xâm
lấn khác của BioPredictive cho phép
chẩn đoán các thương tổn thường

phối hợp với xơ hóa gan: họat động
viêm và họai tử (ActiTest) và gan
nhiễm mỡ (SteatoTest).
Tóm lại, FibroTest có giá trị chẩn đoán tương đương với mẫu sinh thiết
gan dài 25 mm, với lợi thế là xét nghiệm không xâm lấn và việc diễn giải kết
quả rất dễ dàng.
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
… bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan virus C mạn tính điều trị nội trú
hoặc ngoại trú khoa tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai từ tháng đến tháng
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
 Bệnh nhân được chẩn đoán Viêm gan virus C mạn tính theo tiêu
chuẩn Lok A và Gounaratnam N, T, 1997 [42].
- Anti – HCV (+) kéo dài trên 6 tháng
- HCV – RNA (+)
- Sinh thiết gan có tổn thương xơ hóa ≥ F1 theo phân loại Metavir
- ALT có thể bình thường hoặc tăng
 Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân được chẩn đoán Viêm gan virus C mạn tính loại ra khỏi
nghiên cứu nếu có một trong các triệu chứng sau:
24
- Đồng nhiễm virus B và/ hoặc HIV
- Có biến chứng xơ gan mất bù: cổ trướng, xuất huyết tiêu hóa,
nhiễm trùng dịch cổ trướng
- Bệnh nhân nghiện rượu (nam uống 30g ethanol/ngày, nữ uống 20g
ethanol/ ngày trong 5 năm trở lại).
- Bệnh nhân làm siêu âm 2D có khối trong gan
- Phụ nữ có thai

- Mảnh sinh thiết gan không đủ để chẩn đoán mô bệnh học
- Kết quả Fibroscan không được chấp nhận
2.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang
Thu thập thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất.
2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu
Cỡ mẫu thuận tiện lấy tất cả các bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn nghiên
cứu điều trị nội trú và ngoại trú khoa tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai từ tháng…
đến tháng …
2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu
- Tất cả các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu sẽ được hỏi bệnh, thăm
khám tỉ mỉ và làm các xét nghiệm máu:
 Đông máu cơ bản: PT %
 Tế bào máu ngoại vi: Tiểu cầu, hồng cầu và bạch cầu
 Sinh hóa máu
Glucose máu, chức năng thận (ure, creatinin, điện giải đồ), các xét nghiệm
đánh giá chức năng gan: Protein toàn phần, Albumin, tỉ lệ A/G, mỡ máu,
GOT, GPT, GGT, bilirubin toàn phần và bilirubin trực tiếp
25