đánh giá kết quả điều trị rối loạn lo âu lan tỏa bằng mirtazapin bản này quan trọng hơn

1
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGÔ VĂN TUẤT
§¸nh gi¸ kÕt qu¶ ®iÒu trÞ rèi lo¹n lo ©u lan táa
b»ng Mirtazapin
CHUYÊN NGÀNH: TÂM THẦN
MÃ SỐ: CK 62.72.22.45
LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. NGUYỄN KIM VIỆT
HÀ NỘI - 2013
2
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGÔ VĂN TUẤT
§¸nh gi¸ kÕt qu¶ ®iÒu trÞ rèi lo¹n lo ©u lan táa
b»ng Mirtazapin
LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II
HÀ NỘI - 2013
3
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng uỷ, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau
Đại học và Bộ môn Tâm thần Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp
đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến Đảng uỷ, Ban Giám đốc Bệnh viện
Bạch Mai, Viện Sức khoẻ Tâm thần đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi
trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin đặc biệt bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Kim Việt,

Chủ nhiệm Bộ môn Tâm thần Trường Đại học Y Hà Nội, Viện trưởng Viện
Sức khoẻ Tâm thần Quốc gia là người thầy trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tôi
học tập và hoàn thành cuốn luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết tới:
PGS.TS Trần Hữu Bình, nguyên Phó chủ nhiệm Bộ môn Tâm thần
Trường Đại học Y Hà Nội, Nguyên Viện trưởng Viện sức khỏe Tâm thần
Quốc gia.
TS.BSCKII Đinh Đăng Hòe, nguyên giảng viên Bộ môn Tâm thần
Trường Đại học Y Hà Nội.
Là những người thầy đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và cho tôi
những ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thiện cuốn luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các đồng nghiệp, bạn bè và gia đình đã động
viên, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua.
Hà Nội, tháng 11 năm 2013
Ngô Văn Tuất
4
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả nghiên cứu nêu trong luận văn “Đánh giá kết quả điều trị rối
loạn lo lan tỏa bằng MIRTAZAPIN” là trung thực và chưa từng được đăng
tải trên bất cứ tài liệu khoa học nào.
Nếu sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Tác giả
Ngô Văn Tuất
5
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
APA: American Psychiatry Associaion
CGI: Clinical global impression scale

CSHQ: Chỉ số hiệu quả
CTC: Chống trầm cảm
DSM: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
FDA: Food and Drug Ad minis tration
HARS: Hamilton anxiety rating scale
ICD: International Classification of Diseases
MAO.I: Monoamino oxidase inhibitor
NaSSA: Noadrnaline – specific serotonin antidepressant
RLLALT: Rối loạn lo âu lan tỏa
SSRI: Selective serotonin reuptake inhibitor
TC: Trầm cảm
TCA: Tricylic antidepressants
TDKMM: Tác dụng không mong muốn
WHO: World Health Organization
6
7
ĐẶT VẤN ĐỀ
Rối loạn lo âu gặp phổ biến trong lâm sàng tâm thần học, chiếm tỷ lệ
30% các trường hợp điều trị nội trú, trong đó lo âu lan tỏa là rối loạn thường
gặp nhất chiếm 37% [1], [2]. Tổng hợp 27 nghiên cứu ở các quốc gia Châu
Âu, các tác giả nhận thấy tỷ lệ mắc rối loạn lo âu lan tỏa 12 tháng là 1,2-
1,9%; tỷ lệ mắc cả đời là 4,3-5,9% [3].
Rối loạn lo âu lan tỏa có xu hướng trở thành mạn tính, tiến triển nặng lên
nếu không được điều trị; người bệnh bị suy giảm khả năng lao động, tăng
nguy cơ mất việc làm, giảm chất lượng cuộc sống [4]. Chi phí xã hội đối với
rối loạn lo âu lan tỏa và các vấn đề cộng đồng kèm theo là rất đáng kể, đồng
thời bệnh nhân có xu hướng lạm dụng chất, nghiện chất. Năm 2004, chi phí
điều trị nội trú rối loạn lo âu lan tỏa ở Châu Âu dao động từ 2000-3000
EU/bệnh nhân/đợt điều trị [5].
Phương pháp điều trị rối loạn lo âu lan tỏa bao gồm liệu pháp hóa dược

và liệu pháp tâm lý. Trong điều trị rối loạn lo âu lan toả bằng liệu pháp hoá
dược, thuốc giải lo âu được coi là lựa chọn hàng đầu. Tuy nhiên, nhóm này có
những nhược điểm như làm giảm trương lực cơ, đi lại loạng choạng gây ngã,
nhất là ở người cao tuổi đặc biệt là tình trạng lệ thuộc thuốc của người bệnh.
Trước kia các nhà nghiên cứu cho rằng rối loạn lo âu và rối loạn trầm
cảm có cơ chế bệnh sinh khác nhau, vì thế các phương pháp điều trị cũng
khác nhau. Thuốc giải lo âu và liệu pháp tâm lý là phương pháp điều trị chủ
yếu trong rối loạn lo âu lan tỏa; thuốc CTC có hiệu quả điều trị tốt trong rối
loạn trầm cảm. Nhờ những thành tựu sinh hóa não, các nhà nghiên cứu
nhận thấy rằng cả rối loạn lo âu lan tỏa và rối loạn trầm cảm đều có bất
thường trong điều hòa Norepinephrine (NE) và chất dẫn truyền thần kinh
serotonin (5HT). Các nhà nghiên cứu giả thiết rằng lo âu và trầm cảm nằm
8
trên cùng trục bệnh lý, chỉ khác nhau ở mức độ biểu hiện, do vậy thuốc
CTC hiệu quả trong điều trị trầm cảm có thể phát huy tác dụng tốt trong rối
loạn lo âu lan tỏa.
Hiện nay, trong thực hành lâm sàng, thuốc giải lo âu được sử dụng tương
đối rộng rãi, đôi khi lạm dụng, đặc biệt là trong điều trị rối loạn lo âu lan tỏa.
Nhằm giảm thiểu sự lệ thuộc và các tác dụng không mong muốn do thuốc giải
lo âu gây ra, trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu điều trị rối loạn lo âu lan tỏa
bằng thuốc chống trầm cảm, trong đó có Mirtazapin. Kết quả cho thấy thuốc
có tác dụng tốt trong điều trị rối loạn này.
Ở Việt Nam cho đến nay chưa có nghiên cứu nào tổng kết, đánh giá kết
quả điều trị rối loạn lo âu lan toả của Mirtazapin. Vì vậy chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị rối loạn lo âu lan tỏa bằng
Mirtazapin” với mục tiêu sau:
1. Đánh giá kết quả điều trị rối loạn lo âu lan tỏa bằng Mirtazapin
(Remeron).
2. Mô tả các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng ở bệnh nhân
được điều trị bằng Mirtazapin (Remeron).

9
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. KHÁI NIỆM VÀ LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU RỐI LOẠN LO ÂU
LAN TỎA
1.1.1. Một số khái niệm
* Lo âu bình thường: là hiện tượng phản ứng tự nhiên của con người trước
những khó khăn và các mối đe dọa của tự nhiên, xã hội mà con người phải tìm
cách vượt qua và tồn tại. Lo âu là một tín hiệu báo động, báo trước nguy hiểm
sắp đến, để cọn con người sử dụng mọi biện pháp đương đầu với sự đe dọa. Khi
mối đe dọa không còn thì lo âu cũng hết và thường không có hoặc có rất ít triệu
chứng cơ thể [4], [6], [7].
Lo âu trở thành bệnh lý khi lo âu quá mức, không phù hợp với các kích
thích, gây ảnh hưởng đến cuộc sống, học tập và công việc [8].
* Rối loạn lo âu lan tỏa:là một rối loạn được đặc trưng bởi tình trạng lo
âu quá mức không kiểm soát được, lo âu nhiều chủ đề, không phù hợp với
thực tế. Lo âu xuất hiện nhiều ngày, kéo dài trên 6 tháng, kèm theo các triệu
chứng cơ thể, bao gồm: căng cơ, bồn chồn kích thích, khó tập trung hoặc cảm
giác trống rỗng, dễ mệt mỏi, dễ bị kích thích, rối loại giấc ngủ [9], [10].
1.1.2. Lịch sử nghiên cứu
Lo âu được biết đến rất sớm từ thời Hy Lạp cổ đại. Người La Mã thuộc
thời Cicero dùng từ “anxietas” để biểu lộ sự sợ hãi, e ngại và kèm theo là cảm
giác đè ép ở ngực. Trong suốt thời gian này lo âu được nói nhiều nhưng chủ
yếu trong lĩnh vực tư tưởng, đạo đức, văn học; được xem là sự trói buộc của
tâm hồn, suy nghĩ của ma quỷ [1].
Năm 1621, Robert Burton đã viết cuốn sách The Anatomy of Melancholy,
10
ông tác giả đã gợi ý rằng có mối liên quan chặt chẽ giữa cảm giác lo lắng, sợ hãi
với các biểu hiện cơ thể như khó thở, mạch nhanh, đau tức ngực, chóng mặt
[11].

Năm 1671, Richard Younge cho rằng lo âu chính là trạng thái phiền muộn khổ sở
với mọi điều trong cuộc sống, lo âu là sự trạng thái không bình thường của tâm thần
[11].
Đầu thế kỷ 18, thuật ngữ lo âu được y học nhắc tới và được cho là rối
loạn tâm thần. Sách giáo khoa về tâm thần học đầu tiên ở Anh do tác giả
William Battie (1703-1776) viết, đã phân biệt được sự khác nhau giữa “điên
loạn” và “lo âu”.
Vào nửa sau của thế kỷ 19, các nhà tâm thần học Pháp và Đức bắt đầu
quan tâm đến yếu tố sinh học trong các rối loạn tâm thần. Khi nghiên cứu về
các biểu hiện của lo âu, Benedict Morel (1809 –1873) đã khẳng định rằng có
mối liên quan chặt chẽ giữa lo âu với các triệu chứng cơ thể và sự thay đổi ở
hệ thần kinh tự trị [1].
Năm 1871 Jacob DaCosta là người đầu tiên mô tả các triệu chứng tim
mạch mạn tính mà không có tổn thương thực thể và có liên quan đến những
than phiền về mệt mỏi, lo lắng và buồn phiền [12].
Sự kiện có sức thuyết phục nhất trong lịch sử nghiên cứu về lo âu đó là
học thuyết của Freud (1894) về chứng suy nhược thần kinh. Lần đầu tiên khái
niệm lo âu được tiếp cận và được làm sáng tỏ về mặt bản chất. Từ suy nhược
thần kinh Freud đã tách ra 1 hội chứng riêng biệt gọi là “tâm căn lo âu”
(anxiety neurosis). Theo quan điểm của Freud, trong “tâm căn lo âu” bao gồm
hoảng sợ, lo lắng quá mức, các triệu chứng cơ thể. Từ đây, thuật ngữ “lo âu
tràn ngậplơ lửng” (free floating anxiety), được hình thành với những đặc điểm
nổi bật như: lo âu quá mức, bồn chồn, dễ bị kích thích, lo sợ mạn tính [1].
11
Theo thời gian, cùng với tiến bộ của khoa học, thuật ngữ “Rối loạn lo âu
lan tỏa” dần được hình thành. Điều này được thể hiện rõ qua các ấn bản của
Sách thống kê và Chẩn đoán các rối loạn Tâm thần (Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders - DSM) của Hiệp hội Tâm thần học Mỹ
(American Psychiatric Association - APA).
DSM-I (APA,1952) chịu ảnh hưởng lớn từ quan niệm của Freud, theo đó

những bệnh nhân có rối loạn lo âu lan tỏa được chẩn đoán là “phản ứng lo âu”
(anxiety reaction). Tiếp đó, DSM-II (APA,1968) phân loại thành “tâm căn lo âu”
(anxiety neurosis) [2]. DSM-III (APA,1980) đã đồng thuận với quan điểm của
Klein (tách tâm căn lo âu thành rối loạn hoảng sợ và rối loạn lo âu lan tỏa) và
sắp xếp phân loại các rối loạn này một cách hệ thống. DSM-III là tài liệu đầu
tiên nghiên cứu về rối loạn lo âu lan tỏa - sự kiện này đánh dấu một mốc quan
trọng trong hiểu biết của chúng ta về lo âu trong tâm thần học. Tiếp theo đó là
DSM-III-R (APA, 1987), DSM-IV (APA,1994) và DSM-IV-TR (APA,
2000), rối loạn lo âu lan tỏa được bổ xung với mức độ đầy đủ và khoa học
hơn về bố cục sắp xếp, tiêu chuẩn chẩn đoán, bản chất, cơ chế, dịch tễ học,
các rối loạn phối hợp [13].
Năm 1992, Bảng Phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10 (ICD 10) được Tổ
chức Y tế Thế giới (WHO) công bố và áp dụng chính thức trên toàn thế giới.
Trong Bảng Phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10 (ICD 10), các rối loạn lo âu được
mô tả ở chương F4: “Các rối loạn tâm căn có liên quan đến stress và dạng cơ
thể”. Trong đó tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn lo âu lan tỏa thuộc mục F41.1 [14].
Năm 1

2005

994

, Wittchen và cộng sự cũng

tiến hành nghiên cứu dựa
trên tiêu chuẩn chẩn đoán của DSM III đã tìm thấy tỷ lệ mắc bệnh, các
bệnh phối hợp, bản chất mạn tính của các triệu chứng [2

3

]. Năm 2001,
Hettema và cộng sự nghiên cứu so sánh về rối loạn lo âu lan tỏa trên 2 giới
12
nam và nữ [15]. Năm 2009, Michael và cộng sự nghiên cứu về đánh giá
triệu chứng và điều trị rối loạn lo âu lan tỏa [26]

. Năm 2010, Bruce và cộng
sự nghiên cứu về tác dụng điều trị rối loạn lo âu lan tỏa của pregabalin và
diazepam [16], và nhiều nghiên cứu khác nữa.
1.2. BỆNH NGUYÊN- BỆNH SINH
Rối loạn lo âu lan tỏa biểu hiện đa dạng, là sự kết hợp giữa các triệu
chứng tâm thần và các triệu chứng cơ thể. Nguyên nhân và cơ chế sinh bệnh
rối loạn lo âu cũng rất phức tạp, kết hợp giữa các yếu tố di truyền, sinh lý,
sinh hóa và các yếu tố tâm lý xã hội [1]. Rối loạn lo âu lan tỏa được xếp vào
chương các rối loạn liên quan stress trong Bảng Phân loại bệnh Quốc tế lần
thứ 10. Giả thuyết bệnh sinh của rối loạn lo âu được giải thích dựa trên 2 giả
thuyết chính là giả thuyết tâm lý học và giả thuyết sinh học.
1.2.1. Giả thuyết tâm lý học
Về tâm lý học có 2 giả thuyết cơ bản là giả thuyết phân tâm của Freud
và giả thuyết hành vi.
* Thuyết phân tâm: Học thuyết phân tâm của S.Freud (Sigmund Freud
1856-1939): Theo Freud lo âu chính là trạng thái căng thẳng nội tâm cũng
như xung lực bản năng bị dồn nén. Thuyết phân tâm cho rằng lo âu là hậu quả
của sự dồn nén giữa bản năng, dục vọng cá nhân với sự kiềm chế của đạo
đức, xã hội, luật lệ Chính trạng thái căng thẳng này tạo thành động cơ ứng
xử cho chủ thể. Đáp ứng tích cực sẽ trở thành lo âu bình thường, còn sự ức
chế sẽ tạo ra lo âu bệnh lý. Các biểu hiện đa dạng về cơ thể và tâm thần tạo
nên bệnh cảnh rối loạn lo âu lan tỏa [17].
*Thuyết hành vi : là đáp ứng có điều kiện đối với các kích thích, đặc
biệt là các kích thích từ môi truờng. Lý thuyết về nhận thức của Beck (Beck’s

Model): Căn cứ vào kết quả nghiên cứu của các thử nghiệm lâm sàng kéo dài
13
nhiều thập kỷ, Beck cho rằng lo âu bệnh lý xuất phát từ sự sai lệch trong nhận
thức về các mối nguy hiểm. Những bệnh nhân rối loạn lo âu lan tỏa thường
nhận thấy thế giới quanh họ là nơi nguy hiểm, Họ luôn tìm cách trốn tránh
hoặc lập kế hoạch đối phó khi có nguy hiểm xảy ra, Họ luôn cảm thấy bị ép
buộc phải đối mặt với nguy hiểm. Lý thuyết này được áp dụng làm cơ sở cho
liệu pháp nhận thức, nhằm thay đổi niềm tin về bản thân, thế giới và những
người xung quanh của bệnh nhân [1].
* Vai trò của sang chấn tâm lý:
Stress gồm hai trạng thái: một trạng thái là yếu tố kích thích (sang chấn
tâm lý) và một trạng thái là phản ứng với stress (thường là các cảm xúc mạnh,
phần lớn là các cảm xúc tiêu cực như lo lắng, buồn rầu, tức giận, ghen tuông,
thất vọng ).
* Đặc điểm gây bệnh của stress:
- Stress gây bệnh thường là những stress mạnh và cấp diễn. Tuy nhiên
cũng có những stress tuy không mạnh và cấp diễn nhưng lặp đi lặp lại nhiều
lần gây căng thẳng nội tâm vẫn có khả năng gây bệnh.
- Những stress liên quan đến những hoàn cảnh xung đột (xung đột nội
tâm làm cho cá nhân không tìm được lối thoát), những vấn đề không giải
quyết được, những mối quan hệ phức tạp giữa người với người hoặc đôi khi là
các nhu cầu tâm lý không được đáp ứng có thể gây ra các rối loạn lo âu [18].
* Các nhà nghiên cứu nhận thấy rối loạn lo âu lan tỏa sẽ khởi phát khi có
tác động của sang chấn tâm lý và chủ thể không tìm ra phương pháp giải
quyết được các sang chấn tâm lý này. Ngoài ra, sang chấn tâm lý còn làm
nặng thêm tiến triển của rối loạn lo âu lan tỏa. Những bệnh nhân rối loạn lo âu
lan tỏa thường có ngưỡng đáp ứng thấp hơn đối với sang chấn tâm lý và họ dễ
dàng bị bệnh khi có tác động của những sự kiện gây sang chấn nhỏ [19], [20].
14
* Vai trò của các yếu tố tâm lý xã hội

Tình trạng hôn nhân và hoàn cảnh gia đình
Theo nghiên cứu của Corcoran & Walsh (2006) [21], rối loạn lo âu lan
tỏa thường gặp ở những đối tượng đã kết hôn hơn là những đối tượng chưa
kết hôn, thêm vào đó tình trạng ly thân, ly hôn, góa bụa, mất việc làm là
những yếu tố làm tăng nguy cơ bị bệnh này. Hôn nhân không hạnh phúc,
con cái không ngoan, thất bại trong học tập, công việc, cô đơn, bạo hành
trong gia đình…có thể là các sang chấn tâm lý gây khởi phát rối loạn lo âu.
Các sang chấn tâm lý thường gặp ở bệnh nhân rối loạn lo âu là các sang
chấn tấm lý kéo dài, những sang chấn trong cuộc sống nhưng bệnh nhân
chưa tìm ra cách giải quyết.
* Tình trạng kinh tế:
Kinh tế xã hội cũng có ảnh hưởng lớn. Rối loạn lo âu lan tỏa thường gặp
ở những đối tượng có mức thu nhập thấp hoặc trung bình. Những người có
học vấn, nghề nghiệp ổn định ít bị rối loạn lo âu lan tỏa do cách ứng phó với
sang chấn tâm lý và khả năng tiếp cận điều trị của họ [11], [22].
* Vai trò của khí chất (nhân cách):
Những kiểu khí chất nhút nhát, e thẹn, hay sợ hãi hoặc cẩn thận, đề
phòng lúc nhỏ sẽ có xu hướng mắc rối loạn lo âu lan tỏa sau này [23].
Theo cách khảo sát của Eysenck, kiểu khí chất hướng nội không ổn định,
đặc biệt là khí chất dễ phiền muộn, sợ hãi, bi quan có nguy cơ rất cao dẫn
đến rối loạn lo âu lan tỏa [24]. Rối loạn nhân cách ảnh hưởng đến 10% dân
số, 50% trong số đó bị rối loạn lo âu lan tỏa [11], [24].

Một nghiên cứu
khác cho thấy 60% bệnh nhân rối loạn lo âu lan tỏa có rối loạn nhân cách,
bao gồm nhân cách phụ thuộc, nhân cách tránh né, nhân cách ám ảnh
cưỡng bức, trong đó nhân cách lo âu tránh né chiếm tỷ lệ 22% [25].
15
* Lý thuyết về cảm xúc của Barlow (David H Barlow): Theo quan điểm
của Barlow, những người có đặc điểm tâm lý dễ xúc cảm, dễ bị tổn thương

thường hay mắc các rối loạn lo âu. Những đối tượng này thường dễ mất kiểm
soát cảm xúc, tăng sự cảnh giác đối phó, mất khả năng dự đoán các tình
huống gây nguy hiểm, từ đó dẫn đến những ứng xử không thích hợp, quá
trình này kéo dài sẽ tạo ra lo âu bệnh lý trên lâm sàng [1].
1.2.2. Giả thuyết sinh học
Giả thuyết này được đề ra dựa trên việc nghiên cứu mô hình lo âu trên
động vật thực nghiệm và sự đáp ứng điều trị của các bệnh nhân rối loạn lo âu lan
tỏa trước tiên với thuốc giải lo âu Benzodiazepine và tiếp theo là các thuốc
chống trầm cảm. Trong rối loạn lo âu lan tỏa các nhà nghiên cứu sinh hóa
thần kinh nhấn mạnh vai trò của GABA (giảm hoạt tính), Norepinephrine
(Tăng hoạt tính) và Serotonine (Tăng hoạt tính).
* Các chất dẫn truyền thần kinh:
1) Gama Aminobutiric Acide (GABA): GABA là một aminoacide có
chức năng ức chế dẫn truyền thần kinh. GABA được tổng hợp từ glutamate
bởi men decarboxylase với sự tham gia của piridoxin, bị chuyển hóa bởi men
GABA-transaminase [9]. Các thụ thể của GABA có ở hầu hết các phần của
não nhưng tập trung nhiều ở những vùng não có liên quan đến cảm xúc sợ
hãi, lo âu như thùy trán, hồi hải mã, hạnh nhân. Các thụ thể GABA bao gồm
GABAa, GABAb,GABAc…Thực nghiệm trên động vật cho thấy sự rối loạn
chức năng hệ GABA gây ra triệu chứng của rối loạn lo âu lan tỏa. Khi GABA
gắn vào thụ thể của hệ GABAa sẽ làm tăng quá trình khử cực màng tế bào
thần kinh thông qua việc mở kênh clo, kết quả làm giảm và ức chế hoàn toàn
các xung động thần kinh [9], [26]. Trong rối loạn lo âu thấy giảm hoạt tính
GABA tại các thụ thể GABA
2) Norepinephrine (NE): Norepinephrin là chất dẫn truyền thần kinh có
liên quan đến cơ chế bệnh sinh của các rối loạn lo âu. Norepinephrine gặp chủ
16
yếu ở vùng cầu não, phóng chiếu qua bó trước giữa tới vỏ não, hệ viền, đồi thị,
dưới đồi (những vùng có đáp ứng với stress và tạo ra cảm xúc sợ hãi, lo âu) [27].
Các nhà khoa học nhận thấy có sự bất thường chức năng NE (Tăng hoạt tính)

trong các rối loạn lo âu, đặc biệt là rối loạn hoảng sợ và tình trạng lo âu mạn tính.
Sản phẩm chuyển hóa của Norepinephrine là 3-ethoxy-4-hydroxyphenethylene
glycol (MHPG). Có sự tăng quá mức nồng độ NE và MGPG, đồng thời có sự
giảm hoạt động của các thụ thể α
2
-adrenegic ở bệnh nhân rối loạn lo âu lan
tỏa. Các nghiên cứu về điều trị bằng các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin và
norepinepherin có chọn lọc (SNRI), NaSSA đã chứng minh vai trò của
norepinephrine trong rối loạn lo âu lan tỏa [2], [27].
3) Serotonin: Chất dẫn truyền thần kinh serotonin (5-HT) được công
nhận là có vai trò quan trọng trong rối loạn lo âu lan tỏa. Đường dẫn truyền
của hệ serotonegic bắt nguồn từ nhân raphe phóng chiếu đi các vùng của
não có vai trò điều chỉnh cảm xúc lo âu như: hồi hải mã, tuyến hạnh nhân
[27]. Tăng hoạt động hệ serotonegic đều dẫn đến rối loạn lo âu lan tỏa [1].
Các nghiên cứu gần đây cho thấy có nồng độ 5-hydroxyindoleacetic acid
(chất chuyển hóa của 5HT) trong nước tiểu báo hiệu những triệu chứng nặng nề
của lo âu như căng thẳng, các biểu hiện ở đường tiết niệu, các triệu chứng cơ thể
[28]. Các nhà nghiên cứu nhận thấy sự xuất hiện của m-chlorophenylpiperazine
(mCPP) - chất chủ vận của 5HT1và 5HT2 liên quan đến tăng biểu hiện lo âu và
sự tức giận trên bệnh nhân rối loạn lo âu lan tỏa.
4) Cholecystokinin: Cholecystokinin (CCK) là một chất dẫn truyền thần
kinh loại peptit, các thụ thể của CCK tập trung nhiều ở vùng hồi hải mã và
thân não, CCK tác dụng gián tiếp lên lo âu thông qua hệ GABA và hệ
noradrenergic.
* Hệ thống dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận:
17
Trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận là một hệ thống thần kinh
nội tiết có liên quan đến quá trình điều chỉnh cảm xúc lo âu. Các thông tin về
sự sợ hãi và lo âu lan truyền từ hệ viền đến vùng dưới đồi làm sản xuất ra
corticotropin-releasing (CRF), CRF kích thích tuyến yên sản xuất ACTH,

chất này kích thích tuyến thượng thận giải phóng cortisol, đây là hormon duy
trì sự cân bằng và chuẩn bị cho sự đối mặt với nguy hiểm, đe dọa. Có sự tăng
cao nồng độ cortisol trên bệnh nhân rối loạn lo âu lan tỏa, từ đó gián tiếp làm
tăng quá trình vận chuyển serotonin [25]. Một số nghiên cứu khác nhấn mạnh:
việc tăng nồng độ cortisol sẽ dẫn đến những đáp ứng quá mức với stress [20].
18
* Yếu tố di truyền:
Các nhà nghiên cứu nhận thấy những gen liên quan đến lo âu và rối loạn cảm
xúc có thể có liên hệ với nhau. Có 85,4% bệnh nhân rối loạn lo âu lan toả bị trầm
cảm và 10,5% trong số đó có rối loạn cảm xúc lưỡng cực (Wittchen, 2002) [29].
1.2.3. Mối liên quan giữa cơ chế bệnh sinh của trầm cảm và rối loạn lo âu
lan tỏa [30]
Những giả thuyết hiện nay liên quan đến cơ chế nằm bên dưới của trầm
cảm và lo âu còn chưa được đánh giá, giải thích đầy đủ, toàn diện sự trùng gối
đáng ghi nhận của mối quan hệ qua lại giữa hai rối loạn này. Sự tương tác
giữa các triệu chứng có thể gợi ý sự liên quan bệnh học phổ biến của trầm
cảm và lo âu. Cả trầm cảm và lo âu được cho rằng bị gây ra bởi sự suy giảm
của rất nhiều hệ thống các chất dẫn truyền TK và sự phức tạp của các mối
quan hệ qua lại và sự tương tác.
Rất nhiều nhà nghiên cứu cho rằng, lo âu và trầm cảm nằm trên cùng
trục bệnh lý, chỉ khác nhau ở mức độ biểu hiện. Dưới ảnh hưởng của các sang
chấn tâm lý, khi không tìm được cách giải quyết có thể gây ra lo âu. Sự dai
dẳng mạn tính của rối loạn lo âu, thời gian điều trị kéo dài, người bệnh buồn
phiền chán nản về bệnh tật dẫn đến biểu hiện rối loạn hỗn hợp lo âu trầm cảm.
Mức độ cuối cùng của thang bệnh lý là trầm cảm (căn nguyên tâm lý). Thực
tế lâm sàng nhận thấy trong lo âu có trầm cảm, ngược lại có tỷ lệ khá cao
bệnh nhân trầm cảm có lo âu, nhất là ở phụ nữ và người cao tuổi.
Hệ Noradrenergic và seroroninergic được nhấn mạnh trong cả sự phát
triển của rối loạn trầm cảm và rối loạn lo âu. Cả rối loạn trầm cảm và rối loạn
lo âu có thể có rối loạn điều hòa hệ noradrenergic và serotoninergic. Phức hợp

GABA/benzodiazepine được nhấn mạnh trong bệnh học của rối loạn lo âu, cụ
thể là rối loạn lo âu lan tỏa, do vai trò của GABA như là chất ức chế dẫn
truyền TK chính trong não. Rất nhiều cơ chế TK sinh học cũng có liên quan
19
tới sinh lý bệnh của rối loạn lo âu và trầm cảm, bao gồm hệ dopaminergic,
glutamate và trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận, có thể là yếu tố đóng
vai trò chủ yếu trong trầm cảm lo âu và rối loạn lo âu lan tỏa. Rất nhiều
nghiên cứu gợi ý rằng trầm cảm không điển hình có thể là kết quả từ việc
giảm tiết Corticotropin – Releasing - Hormone (CRH) được gây ra bởi sự rối
loạn điều hòa của trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận (Antonijevic 2006,
Quitkin và Davies 2004). Như vậy cơ chế bệnh sinh trầm cảm và rối loạn lo
âu lan tỏa có mối liên hệ với nhau cho nên có một số triệu chứng của rối loạn
lo âu lan tỏa cũng có ở rối loạn trầm cảm như rối loạn giấc ngủ, mệt mỏi, khó
tập trung và một số triệu chứng cơ thể khác.
1.3. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN CỦA
RỐI LOẠN LO ÂU LAN TỎA
1.3.1. Đặc điểm lâm sàng
Biểu hiện của rối loạn lo âu lan tỏa thường dao động, thay đổi. Không
phải tất cả các bệnh nhân mắc rối loạn lo âu lan tỏa đều có các biểu hiện
giống hệt nhau, nhưng hầu hết những bệnh nhân này đều có sự pha trộn giữa
các triệu chứng cơ thể và triệu chứng tâm thần.
Nhóm các triệu chứng cơ thể [25]
Biểu hiện về cơ: Căng cơ, đau cơ vùng cổ và gáy.
Biểu hiện về tim mạch:
+ Hồi hộp trống ngực.
+ Mạch nhanh.
+ Đau ngực.
Biểu hiện về tiêu hóa
+ Khó chịu vùng thường vị, chướng hơi, ợ nóng.
+ Buồn nôn.

20
+ Khô miệng.
+ Đau bụng.
+ Tiêu chảy.
+ Táo bón.
Các biểu hiện cơ thể khác
+ Dễ mệt mỏi.
+ Hay ra mồ hôi.
+ Tiểu tiện nhiều lần.
+ Đau căng đầu.
+ Chóng mặt choáng váng.
+ Run
Các than phiền về triệu chứng cơ thể trong rối loạn lo âu lan tỏa rất
thường gặp và có xu hướng dai dẳng, di chuyển. Dễ mệt mỏi 26%, đau đầu
29%, các khó chịu ở dạ dày 29% (Portman – 2009) [1], đau bụng 31%, đau
ngực chiếm 33%, mất ngủ 38% … [2], [23].
Có một số sự khác biệt giữa rối loạn lo âu lan tỏa ở nam giới và phụ nữ.
Ở phụ nữ biểu hiện cảm xúc thường là lơ đãng và chậm chạp vận động, còn ở
nam giới ngược lại, thường là trạng thái kích thích bồn chồn và thái độ thù
nghịch. Các yếu tố tâm lý xã hội, đặc biệt là căng thẳng, mâu thuẫn, xung đột
có nguy cơ gây rối loạn lo âu lan tỏa ở phụ nữ hơn so với nam giới [11].
Các triệu chứng cơ thể trong rối loạn lo âu lan tỏa thường gặp ở các cơ
quan như hệ tim mạch, hệ tiêu hóa, hệ hô hấp, hệ thần kinh. Chính vì vậy các
triệu chứng này thường được khám và điều trị ở các chuyên khoa khác, chỉ
28% các trường hợp rối loạn lo âu lan tỏa được chẩn đoán đúng ở chuyên
khoa tâm thần. Nhiều trường hợp được chẩn đoán đúng sau 5-10 năm khởi
phát bệnh [1], [29].
21
Mặc dù lo âu là biểu hiện trung tâm cốt lõi của rối loạn lo âu lan tỏa,
nhưng các triệu chứng cơ thể lại thường là lý do để các bệnh nhân đến khám

và điều trị, đặc biệt ở hệ thống chăm sóc sức khỏe ban đầu.
Nhóm các triệu chứng tâm thần
- Kích thích, cáu kỉnh. - Bồn chồn không thể thư giãn.
- Cảm giác sợ hãi. - Khó tập trung chú ý.
- Mất khả năng kiểm soát lo âu. - Lo sợ bị chết.
Lo âu dai dẳng, kéo dài và không kiểm soát được. Lo âu về nhiều lĩnh vực
trong cuộc sống như bệnh tật, tài chính, công việc, sức khỏe, gia đình…nhưng
không khu trú vào bất kỳ hoàn cảnh cụ thể nào. Bệnh nhân lo sợ bản thân hoặc
người thân sẽ mắc bệnh hiểm nghèo hoặc bị tai nạn, lo sợ một tương lai bất
hạnh đói kém, cô đơn mà không hề có căn cứ thực tế. Kèm theo với lo âu là các
triệu chứng về nhận thức khác như căng thẳng, giảm tập trung chú ý, do dự
thiếu quyết đoán. Theo Heimberg (2004), lo về bệnh tật chiếm tỷ lệ 31%, lo về
gia đình 79%, lo về tài chính 50%, lo về học tập hoặc công việc 30% [2]. Dễ
giật mình 68%, giảm tập trung chú ý 61%, rối loạn giấc ngủ 38% và bồn chồn
kích thích chiếm tỷ lệ 74% [1].
Tự sát trong lo âu: Đã có nhiều nghiên cứu trước đây gợi ý rằng các rối
loạn lo âu có liên quan đến tự sát. Theo nghiên cứu dịch tễ học cộng đồng của
Josh Nepon (2010), tỷ lệ mắc các rối loạn lo âu trong cuộc đời là 29,5% và
3,4% trong số này có ý tưởng hoặc hành vi tự sát [31]. Theo Joan Arehart-
Treichel (2009), trầm cảm nặng có nguy cơ lớn nhất dẫn đến ý tưởng tự sát
(nguy cơ cao gấp đôi so với người không có rối loạn này), nhưng những bệnh
nhân trầm cảm thường có ý tưởng tự sát mà tỉ lệ lập kế hoạch tự sát hoặc toan
tự sát ít hơn; Thay vào đó thì những đối tượng có các rối loạn lo âu, các rối
loạn kiểm soát xung động lại có một tỷ lệ cao hơn lập kế hoạch tự sát hoặc
toan tự sát. Các bệnh nhân có biểu hiện lo âu, kích thích bồn chồn hoặc sự
22
thiếu kiểm soát xung động có xu hướng rõ rệt dẫn đến lập kế hoạch tự sát
hoặc toan tự sát [32].
Trong số các rối loạn lo âu, rối loạn hoảng sợ và rối loạn lo âu lan tỏa có
mối liên quan lớn nhất đến tự sát [33]. Có rất nhiều lý do để giải thích mối

liên quan này. Đó là do mức độ nặng nề của bệnh, do có thêm bệnh phối hợp.
Thêm vào đó, sự thiếu quan tâm, nâng đỡ, trợ giúp của xã hội đối với người
bệnh cũng liên quan đến ý tưởng, hành vi tự sát trong các rối loạn lo âu.
1.3.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán
 Chẩn đoán xác định: Theo tiêu chuẩn chẩn đoán RLLALT của ICD 10 -1992 [14]
A. Phải có một khoảng thời gian ít nhất 6 tháng với sự căng thẳng nổi
bật, lo lắng và cảm giác lo sợ về các sự kiện, các rắc rối hàng ngày.
B. Ít nhất 4 trong số các triệu chứng được liệt kê dưới đây phải có mặt, ít
nhất 1 trong số 4 triệu chứng đó phải nằm trong mục từ (1) đến (4):
* Các triệu chứng kích thích thần kinh thực vật.
1. Hồi hộp, tim đập mạnh, hoặc nhịp tim nhanh.
2. Vã mồ hôi.
3. Run.
4. Khô miệng (không do thuốc hoặc mất nước).
* Các triệu chứng liên quan đến vùng ngực và bụng:
5. Khó thở.
6. Cảm giác nghẹn.
7. Đau hoặc khó chịu ở ngực.
8. Buồn nôn hoặc khó chịu ở bụng (ví dụ: sôi bụng)
23
* Các triệu chứng liên quan đến trạng thái tâm thần:
9. Chóng mặt, không vững, ngất xỉu hoặc choáng váng.
10. Cảm giác mọi đồ vật không thật (tri giác sai thực tại) hoặc bản
thân ở rất xa hoặc "không thực sự ở đây" (giải thể nhân cách).
11. Sợ mất kiềm chế, "hoá điên" hoặc ngất xỉu.
12. Sợ bị chết.
* Các triệu chứng toàn thân:
13. Có các cơn nóng bừng hoặc ớn lạnh.
14. Cảm giác tê cóng hoặc kim châm.
* Các triệu chứng căng thẳng:

15. Căng cơ hoặc đau đớn.
16. Bồn chồn hoặc không thể thư giãn.
17. Có cảm giác tù túng, đang bên bờ vực, hoặc căng thẳng tâm thần
18. Có cảm giác có khối trong họng, hoặc khó nuốt.
* Các triệu chứng không đặc hiệu khác:
19. Đáp ứng quá mức với một sự ngạc nhiên nhỏ hoặc bị giật mình.
20. Khó tập trung hoặc đầu óc "trở nên trống rỗng" vì lo lắng hoặc lo âu.
21. Cáu kỉnh dai dẳng.
22. Khó ngủ vì lo lắng.
C. Rối loạn này không đáp ứng tiêu chuẩn của rối loạn hoảng sợ (F41.0)
của rối loạn lo âu ám ảnh sợ (F40 ), rối loạn ám ảnh nghi thức (F42 ) hoặc
rối loạn nghi bệnh (F45.2).
D. Những chẩn đoán loại trừ hay gặp nhất: rối loạn lo âu này không phải
do một rối loạn cơ thể như cường giáp, không phải do một rối loạn tâm thần
24
thực tổn (F00-F09) hoặc rối loạn có liên quan đến chất tác động tâm thần
(F10-F19) như là sự sử dụng quá mức các chất giống amphetamin hoặc hội
chứng cai benzodiazepin.
 Các trắc nghiệm tâm lý hỗ trợ chẩn đoán
Các trắc nghiệm tâm lý sử dụng trong nghiên cứu bao gồm:
* Thang đánh giá lo âu Hamilton. (Hamilton anxiety rating scale - HARS)
HARS bao gồm 14 nhóm câu hỏi cho các triệu chứng, trong đó các
triệu chứng tâm thần từ câu 1 đến câu 6 và câu 14, các triệu chứng cơ thể từ
câu 7 đến câu 13. HARS là công cụ được các nhà nghiên cứu và các nhà lâm
sàng sử dụng rộng rãi để lượng giá các triệu chứng lo âu, đặc biệt trong rối
loạn lo âu lan tỏa. Bộ công cụ này có rất nhiều câu hỏi để đánh giá các triệu
chứng cơ thể, vì vậy nó tương đối chi tiết.
Điểm tổng cộng: dưới 7 điểm là không có lo âu; từ 8-14 điểm: lo âu mức độ
nhẹ; từ 15-19 điểm: lo âu mức độ trung bình; trên 20 điểm: lo âu mức độ nặng.

Cần có từ 15-20 phút để tiến hành, HARS rất thuận tiện và hữu ích
trong chẩn đoán và điều trị.
(Ở Viện Sức khỏe Tâm thần hiện nay thường sử dụng Test Zung để
đánh giá lo âu, test này chỉ có tính chất định tính “có” hoặc “không” có lo âu,
không đánh giá được hiệu quả điều trị theo thời gian, do đó chúng tôi không
sử dụng test này trong nghiên cứu).
* Thang đánh giá chung về lâm sàng (CGI)
Thang đánh giá chung về lâm sàng (CGI) được các nhà lâm sàng sử
dụng khi nghiên cứu đánh gía giá hiệu quả điều trị của các thuốc an thần kinh
và các thuốc CTC. Cấu trúc thang CGI gồm ba phần: mức độ bệnh tật, sự cải
thiện chung và chỉ số hiệu quả.
+ Phần 1 (mức độ bệnh tật) đánh giá mức độ nặng của bệnh tại thời
điểm khám. Cách đánh giá như sau: không đánh giá được (0 điểm), bình
25
thng (1 im), trng thỏi ranh gii (2 im), bnh mc nh (3 im),
bnh mc trung bỡnh (4 im), bnh rừ rt (5 im), bnh mc nng (6
im), bnh mc rt nng (7 im).
+ Phn 2 (s ci thin chung) ỏnh giỏ s ci thin ca bnh ti thi im
khỏm (trong nghiờn cu ny chỳng tụi ỏnh giỏ hiu qu iu tr ca Remeron
bnh nhõn ri lon lo õu lan ta. Cỏch ỏnh giỏ nh sau: khụng ỏnh giỏ c (0
im), ci thin rt nhiu (1 im), ci thin rừ rt (2 im), ci thin ớt (3 im),
khụng thay i (4 im), bnh nng thờm mt chỳt (5 im), bnh nng lờn
nhiu (6 im), bnh tin trin rt trm trng (7 im).

+ Phn 3 (ch s hiu qu) ỏnh giỏ hiu qu iu tr v TDKMM ca
thuc, cú xột n s tng quan gia hiu qu iu tr v TDKMM, cỏch
ỏnh giỏ chỳng tụi trỡnh by bng sau:
Thang ỏnh giỏ chung v lõm sng (CGI)
1. Mức độ nặng của bệnh
tại thời điểm khám

Điểm 2. Sự cải thiện chung Điểm
Không đánh giá đợc 0 Không đánh giá đợc 0
Bình thờng 1 Cải thiện rất nhiều 1
Trạng thái ranh giới 2 Cải thiện rõ rệt 2
Bệnh mức độ nhẹ 3 Cải thiện ít 3
Bệnh mức độ trung bình 4 Không thay đổi 4
Bệnh mức độ rõ rệt 5 Bệnh nặng thêm một chút 5
Bệnh mức độ nặng 6 Bệnh nặng lên nhiều 6
Bệnh mức độ rất nặng (bệnh
nhân nặng nhất)
7 Bệnh tiến triển rất trầm trọng 7