Bài giảng sinh hóa miễn dịch

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG
TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA
KHOA HÓA









SINH HÓA MIỄN DỊCH







Biên soạn : Nguyễn Thị Minh Xuân
Đơn vị công tác : Bộ môn Công nghệ sinh học-khoa
Hóa-ĐHBK-ĐHĐN

Đà Nẵng, 2012



MỤC LỤC
PHẦN I: ĐẠI CƢƠNG VỀ MIỄN DỊCH HỌC 4
CHƢƠNG 1 4
GIỚI THIỆU CHUNG VỀ HỆ THỐNG MIỄN DỊCH CỦA CƠ THỂ 4
1.1 KHÁI NIỆM 4
1.2 PHÂN LOẠI MIỄN DỊCH 6
1.2.1 Miễn dịch bẩm sinh 6
1.2.2 Miễn dịch thu đƣợc 7
1.3 TÍNH CHẤT CỦA MIỄN DỊCH THU ĐƢỢC (miễn dịch đặc hiệu) 9
1.3.1. Tính đặc hiệu và đa dạng 9
1.3.2 Tính ghi nhớ 10
1.3.3. Chuyên môn hoá 11
1.3.4. Tự giới hạn 11
1.3.5. Không phản ứng với bản thân 11
1.4. CÁC GIAI ĐOẠN CỦA ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH THU ĐƢỢC 12
1.4.1. Nhận diện kháng nguyên 13
1.4.2. Hoạt hoá tế bào lympho 14
1.4.3. Pha thực hiện của đáp ứng miễn dịch: loại bỏ kháng nguyên 15
1.4.4. Cân bằng nội môi: giảm dần đáp ứng miễn dịch 15
1.4.5 Tạo trí nhớ miễn dịch 15
CHƢƠNG 2 17

CÁC CƠ QUAN VÀ TẾ BÀO THAM GIA VÀO HỆ THỐNG MIỄN DỊCH 17
2.1 CÁC CƠ QUAN THAM GIA VÀO ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH 17
2.1.1 Cơ quan gốc 17
2.1.2 Tuyến ức 17
2.1.3 Mạch bạch huyết 18
2.1.4 Hạch lympho và lá lách 18
2.1.5 Da và niêm mạc 19
2.2 CÁC TẾ BÀO THAM GIA ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH 20
2.2.1 Các tế bào tham gia vào quá trình đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu 20
2.2.2 Các tế bào tham gia vào quá trình đáp ứng miễn dịch đặc hiệu 27
CHƢƠNG 3 43
KHÁNG NGUYÊN VÀ KHÁNG THỂ 43
3.1 CHẤT SINH MIỄN DỊCH VÀ KHÁNG NGUYÊN 43
3.1.1 Khái niệm 43
3.1.2 Điều kiện của một chất sinh miễn dịch 43
3.1.3 Những tính chất của hệ thống sinh học ảnh hƣởng đến tính sinh miễn dịch
45
3.1.4 Quyết định kháng nguyên 48
3.1.5 Tính đặc hiệu của kháng nguyên 48
3.1.6 Phân loại kháng nguyên 49
3.1.7. Một số loại kháng nguyên 50
3.2 KHÁNG THỂ 54
3.2.1 Chức năng chung của các kháng thể miễn dịch 55
3.2.2 Cấu trúc cơ bản của kháng thể 55
3.2.3 Chức năng các thành phần cấu trúc của kháng thể 57
3.2.4 Các lớp kháng thể 59
3.3 SẢN XUẤT KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG 63
3.3.1 Định nghĩa kháng thể đơn dòng 63
3.3.2 Nguyên tắc sản xuất kháng thể đơn dòng 64
CHƢƠNG 4 67

BỔ THỂ, CYTOKINE VÀ SỰ ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH 67
4.1 BỔ THỂ 67
4.1.1 Định nghĩa 67
4.1.2 Các con đƣờng hoạt hóa bổ thể 69
4.1.3 Các sản phẩm có hoạt tính sinh học từ con đƣờng hoạt hóa bổ thể 72
4.2 CÁC CYTOKINE 73
4.2.1 Định nghĩa 73
4.2.2 Chức năng của cytokine 75
4.2.3 Thụ thể và tín hiệu cytokine 76
4.2.3 Các cytokin trung gian và điều hòa miễn dịch bẩm sinh 77
4.2.3. Các cytokin trung gian và điều hòa miễn dịch thu đƣợc 83
4.3 ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH 86
4.3.1 Điều hòa bằng kháng thể 87
4.3.2 Điều hòa bằng cytokine 88
4.3.3 Điều hòa bằng tế bào T điều hòa (Tregs) 89
4.3.4 Những nhân tố di truyền ảnh hƣởng đến điều hòa miễn dịch 90
PHẦN 2: MIỄN DỊCH HỌC ỨNG DỤNG 91
CHƢƠNG 5 91
CÁC PHẢN ỨNG KHÁNG NGUYÊN- KHÁNG THỂ VÀ ỨNG DỤNG 91
5.1 PHẢN ỨNG KHÁNG NGUYÊN-KHÁNG THỂ 91
5.1.1 Bản chất của các phản ứng kháng nguyên-kháng thể 91
5.1.2 Một vài định nghĩa 91
5.2 CÁC TEST KIỂM TRA DỰA VÀO PHẢN ỨNG KHÁNG NGUYÊN-
KHÁNG THỂ 92
5.2.1 Các nhân tố ảnh hƣớng đến phản ứng kháng nguyên-kháng thể 92
5.2.2 Các test ngƣng kết (Agglutination Tests) 93
5.2.3 Các test kết tủa (Precipitation Tests) 97
5.2.4 Phƣơng pháp ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) 98
5.2.5 Phƣơng pháp miễn dịch huỳnh quang (Immunoflourescence) 109
5.2.6 Cố định bổ thể 113

TÀI LIỆU THAM KHẢO 115




PHẦN I: ĐẠI CƢƠNG VỀ MIỄN DỊCH HỌC
CHƢƠNG 1
GIỚI THIỆU CHUNG VỀ HỆ THỐNG MIỄN DỊCH CỦA CƠ THỂ

1.1 KHÁI NIỆM
Miễn dịch (hay miễn nhiễm - immunity) là trạng thái bảo vệ đặc biệt của cơ
thể chống lại các yếu tố gây bệnh (các vi sinh vật, các độc tố của VSV, các phân tử
lạ ) khi chúng xâm nhập vào cơ thể.
Đáp ứng miễn dịch là phản ứng của cơ thể chống lại các yếu tố gây bệnh có
sự phối hợp của các tế bào và phân tử thành phần của hệ thống miễn dịch
Hệ thống miễn dịch (immune system) là tập hợp tất cả các cơ chế sinh học
giúp cho một cơ thể đa bào giữ đƣợc sự liên kết giữa các tế bào và các mô, đảm bảo
sự toàn vẹn của cơ thể bằng cách loại bỏ những thành phần bị hƣ hỏng cũng nhƣ các
chất và sinh vật xâm hại.
Miễn dịch học (immunology) nghiên cứu các tính chất, cơ chế và hậu quả
của các phản ứng miễn dịch, nhũng thay đổi đặc hiệu gây nên khi một chất lạ gọi là
kháng nguyên vào cơ thể.
Bảng 1.1 Tầm quan trọng của hệ thống miễn dịch
Vai trò của hệ thống miễn dịch
Ảnh hƣởng
Đề kháng với nhiễm trùng
Ngƣời bị suy giảm miễn dịch dễ bị các bệnh
nhiễm trùng (ví dụ bệnh nhân AIDS).
Vaccine có tác dụng tăng cƣờng khả năng
miễn dịch và chống nhiễm trùng.

Hệ thống miễn dịch nhận diện và đáp
ứng chống lại các mảnh ghép và các
protein lạ đƣợc đƣa vào cơ thể.
Các đáp ứng miễn dịch là những rào cản quan
trọng đối với ghép tế bào, mô, và cơ quan
cũng nhƣ trị liệu gene.
Chống ung thƣ
Tiềm năng ứng dụng miễn dịch trị liệu cho
ung thƣ
Các kháng thể là các chất thử có tính
đặc hiệu cao dùng để xác định các
loại phân tử khác nhau.
Các phƣơng pháp miễn dịch đƣợc dùng rộng
rãi trong xét nghiệm y học cũng nhƣ các
ngành khoa học khác.

Chìa khóa của hệ thống miễn dịch khỏe mạnh là khả năng đánh dấu để phân
biệt giữa những thành phần của chính cơ thể đó và những chất lạ - không phải của
chính nó. Hệ thống bảo vệ cơ thể bình thƣờng tồn tại một cách hòa bình với những
tế bào mang những dấu hiệu phân tử (“self” marker molecules) của chính nó.
Nhƣng khi hệ thống miễn dịch gặp các tế bào hoặc sinh vật mang dấu hiệu phân tử
lạ (nonself marker molecules), nó sẽ nhanh chóng tấn công vào các tác nhân này.
Bất kỳ một tác nhân nào kích thích tạo ra một đáp ứng miễn dịch thì đƣợc gọi
là kháng nguyên (antigen). Một kháng nguyên có thể là vi sinh vật nhƣ virus hoặc
một phần của vi sinh vật. Mô hoặc tế bào từ các cá nhân khác nhau (ngoại trừ sinh
đôi cùng trứng) có thể mang những dấu hiệu phân tử “lạ” khi đƣợc cấy ghép với
một cơ thể khác và trở thành một kháng nguyên. Điều này giải thích tại sao các mô
khi cấy ghép lại xảy ra hiện tƣợng đào thải.
Trong một số bệnh, hệ thống miễn dịch có thể bị mắc lỗi không nhận ra các tế
bào và mô của chính nó và sẽ tấn công vào các mô và tế bào này. Đây là hiện tƣợng

của bệnh tự miễn. Trong một vài dạng của bệnh tiểu đƣờng và viêm khớp là bệnh tự
miễn. Một vài trƣờng hợp khác, hệ thống miễn dịch phản ứng đối với những chất lạ
vô hại nhƣ phấn hoa và gây ra dị ứng. Những kháng nguyên gây dị ứng gọi là chất
gây dị ứng (allergen).

Hình 1.1a: Các kháng nguyên mang những dấu hiệu lạ mà được các kháng thể nhận biết
như những chất không phải là của nó.
Nguồn: 2003, Miễn dịch học phân tử, Đại học Huế

1.2 PHÂN LOẠI MIỄN DỊCH

Hình 1.1b Phân loại miễn dịch
1.2.1 Miễn dịch bẩm sinh
Miễn dịch bẩm sinh (innate immunity) còn có các tên gọi khác nhƣ miễn dịch
không đặc hiệu (nonspecific immunity) hay miễn dịch tự nhiên (natural immunity).
Miễn dịch không đặc hiệu hay miễn dịch tự nhiên là khả năng tự bảo vệ sẵn
có và mang tính di truyền. Đó là khả năng tự bảo vệ của một cá thể có ngay từ lúc
mới sinh, không đòi hỏi phải có sự tiếp xúc trƣớc của cơ thể với các vật lạ.
Có các kiểu miễn dịch tự nhiên sau đây
- Hàng rào lý học: nhờ da và niêm mạc của cơ thể. Chúng ngăn cản sự xâm
nhập của vi sinh vật (vsv) ban đầu.
- Hàng rào hóa học: nhờ cơ thể tiết ra các chất hóa học tiêu diệt vsv hay ức
chế sự sinh trƣởng của chúng. Đó là các chất nhƣ: lysozyme, interferron, các chất
kháng sinh
- Hàng rào sinh vật: nhờ hệ vsv bình thƣờng trên da và niêm mạc, chúng sinh
sống một cách hòa bình trên da, niêm mạc mà không gây độc hại đến cơ thể. Vsv đó
chiếm chỗ của các vsv gây hại hay cạnh tranh nguồn thức ăn của chúng, tiết ra các
chất ức chế sự sinh trƣởng của các vsv gây hại.
- Hiện tƣợng thực bào: kháng nguyên đi vào cơ thể sẽ bị các đại thực bào,
bạch cầu tự do trong máu tóm bắt. Thực bào có rất nhiều lysosome chứa enzyme

thủy phân. Các kháng nguyên bị giết hoặc bị tiêu hóa theo nhiều cơ chế khác nhau.
- Sốt: là sự tăng nhiệt, là cơ chế bảo vệ tự nhiên của cơ thể. Sốt làm tăng tốc
độ phản ứng enzyme phân hủy vi sinh vật, làm tăng hoạt động của interferon và làm
giảm nồng độ sắt tự do trong máu (sắt cần cho sinh trƣởng của vi sinh vật).
Miễn dịch
Miễn dịch bẩm sinh
(MD không đặc hiệu)
Miễn dịch thu đƣợc
(MD đặc hiệu)
Miễn dịch thu đƣợc
chủ động
Miễn dịch thu đƣợc
thụ động

Miễn dịch thu đƣợc
chủ động tự nhiên
Miễn dịch thu đƣợc
chủ động nhân tạo
Miễn dịch thu đƣợc
thụ động tự nhiên
Miễn dịch thu đƣợc
thụ động nhân tạo
- Viêm cấp: gồm 4 tính chất đỏ, sƣng, đau, nóng là do giãn mạch, tăng dòng
máu, tăng cƣờng các tế bào lympho vào ổ viêm.
1.2.2 Miễn dịch thu đƣợc
Miễn dịch thu đƣợc (aquired immunity) hay còn gọi miễn dịch đặc hiệu
(specific immunity) miễn dịch xuất hiện khi cơ thể tiếp xúc với kháng nguyên, có
các kháng thể đặc hiệu để chống lại kháng nguyên.
Miễn dịch thu đƣợc thụ động là miễn dịch có đƣợc do truyền kháng thể
hoặc các tế bào lympho đặc hiệu chống lại tác nhân gây bệnh đƣợc tạo ra từ cơ thể

khác. Có hai loại là:
Miễn dịch thu đƣợc thụ động tự nhiên: là trạng thái miễn dịch thu đƣợc do
kháng thể ghép hoặc truyền từ sữa mẹ.
Miễn dịch thu đƣợc thụ động nhân tạo: là miễn dịch nhờ kháng thể chuyển từ
bên ngoài do truyền kháng huyết thanh.
Miễn dịch thu đƣợc chủ động cơ thể ngƣời bệnh tự hình thành các cơ chế
đáp ứng miễn dịch đặc hiệu để chống lại kháng nguyên.
Miễn dịch thu đƣợc chủ động tự nhiên: là miễn dịch có đƣợc do kháng
nguyên từ môi trƣờng xâm nhập vào cơ thể và cơ thể tạo ra kháng thể đặc hiệu để
chống lại nó.
Miễn dịch thu đƣợc chủ động nhân tạo: kháng nguyên (vaccine) đƣợc đƣa
vào cơ thể một cách chủ động nhằm tạo ra các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu.
Miễn dịch thu đƣợc thụ động rất hữu ích trong việc nhanh chóng tạo ra trạng
thái miễn dịch ngay cả trƣớc khi cá thể đó hình thành đƣợc đáp ứng miễn dịch chủ
động. Tuy nhiên miễn dịch thụ động không tạo ra đƣợc sức đề kháng lâu bền chống
lại nhiễm trùng, vì các kháng thể và tế bào lympho chỉ tồn tại một thời gian rất ngắn.
Khi các tế bào này không còn nữa thì cơ thể cũng mất tính miễn dịch. Một ví dụ đặc
trƣng của miễn dịch thụ động đó là trạng thái miễn dịch của trẻ sơ sinh. Hệ thống
miễn dịch của trẻ sơ sinh chƣa đủ hoàn thiện để có thể chống lại nhiều loại tác nhân
gây bệnh song trẻ vẫn đƣợc bảo vệ khỏi nhiễm trùng nhờ có các kháng thể đƣợc
chuyển từ ngƣời mẹ sang cho trẻ qua nhau thai và qua sữa mẹ.

Hình 1.2 Các giai đoạn của quá trình đáp ứng miễn dịch
Nguồn: www.Benhhoc.com
Chỉ có miễn dịch thu đƣợc chủ động là gây ra các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu
và có “tính ghi nhớ”, tạo ra sức đề kháng lâu dài cho cơ thể. Có hai cơ chế miễn
dịch thu đƣợc chủ động, bao gồm:
- Miễn dịch dịch thể (humoral immunity): đƣợc thực hiện bởi
các protein

đƣợc gọi là các kháng thể (antibody) do các tế bào lympho B tạo ra. Các kháng thể
đƣợc chế tiết vào hệ thống tuần hoàn và vào các dịch tiết của các màng nhầy. Các
kháng thể có vai trò trung hoà và loại bỏ các vi sinh vật cùng các độc tố do chúng
tạo ra xuất hiện trong máu và trong các lumen của các cơ quan có màng nhầy che
phủ nhƣ đƣờng tiêu hoá và đƣờng hô hấp. Một trong số những chức năng quan
trọng nhất
của kháng
thể đó là ngăn chặn các vi sinh vật xuất hiện ở các màng
nhầy cũng nhƣ khi chúng còn đang ở trong máu, không cho chúng xâm nhập vào
các tế bào và mô liên kết. Bằng cách đó các kháng thể có thể
ngăn ngừa
đƣợc
nhiễm trùng ngay ở giai đoạn rất sớm không cho chúng xuất hiện. Tuy nhiên các
kháng thể lại không có khả năng tiếp cận đƣợc các vi sinh vật sống và nhân lên
bên trong các tế bào của chủ bị nhiễm chúng.
- Và miễn dịch qua trung gian tế bào (cell-mediated immunity): Dạng đáp
ứng đề kháng chống lại các vi sinh vật nội bào đƣợc gọi là miễn dịch qua trung
gian tế bào vì đáp ứng này đƣợc thực hiện bởi các tế bào có tên gọi là các tế bào
lympho T. Một số tế bào lympho T có tác dụng hoạt hoá các tế bào làm nhiệm vụ
thực bào tiêu huỷ các vi sinh vật mà chúng đã nuốt vào rồi chứa trong các bọng
thực bào, đƣợc gọi là tế bào T trợ giúp. Các tế bào lympho khác thì lại có vai trò
giết chết bất kỳ tế bào nào của túc chủ có chứa các vi sinh vật trong bào tƣơng của
chúng, gọi là tế bào T độc.

Hình 1.3 Các cơ chế của miễn dịch thu được chủ động
Lƣu ý: từ những chƣơng sau, khi nói tới miễn dịch là nói tới miễn dịch đặc hiệu (miễn dịch
thu đƣợc)
1.3 TÍNH CHẤT CỦA MIỄN DỊCH THU ĐƢỢC (miễn dịch đặc hiệu)
1.3.1. Tính đặc hiệu và đa dạng
Kháng nguyên nào thì kháng thể nấy. Mỗi kháng nguyên chỉ có thể kết hợp

vừa khớp với một loại kháng thể đặc hiệu do chính nó kích thích tạo thành. Nó khớp
với nhau nhƣ khóa với chìa. Tính đặc hiệu này do cấu trúc bề mặt các phân tử
kháng nguyên và kháng thể quyết định.
Toàn bộ quần thể các tế bào lympho có chứa rất nhiều các clone tế bào khác
nhau (mỗi clone là một tập hợp của các tế bào giống hệt nhau đƣợc tạo thành từ
cùng một tế bào tiền thân). Mỗi clone biểu lộ một thụ thể dành cho kháng nguyên
khác với các thụ thể dành cho kháng nguyên mà các clone tế bào khác biểu lộ. Giả
thuyết lựa chọn clone (clonal selection hypothesis) của Burnet (giải Nobel y học
1960) đƣợc đƣa ra từ những năm 1950 đã tiên đoán một cách chính xác rằng các
clone của các tế bào lympho đặc hiệu với các kháng nguyên khác nhau đƣợc hình
thành trƣớc khi chúng tiếp xúc với các kháng nguyên ấy, và mỗi kháng nguyên tạo
ra một đáp ứng miễn dịch bằng cách lựa chọn và hoạt hoá các tế bào lympho của
một clone đặc hiệu với nó (Hình 1.4).

Hình 1.4 Thuyết chọn lọc clone
Nguồn: Miễn dịch học thủy sản, Đại học Nha Trang.
1.3.2 Tính ghi nhớ
Hệ thống miễn dịch tạo ra các đáp ứng miễn dịch mạnh hơn và hiệu quả hơn
khi đƣợc tiếp xúc lặp đi lặp lại với cùng một kháng nguyên. Đáp ứng với lần tiếp
xúc đầu tiên đƣợc gọi là đáp ứng kỳ đầu (primary response) do các tế bào lympho
“trinh nữ” (naive lymphocyte) lần đầu tiên tiếp xúc với kháng nguyên thực hiện.
Thuật ngữ tế bào lympho “trinh nữ” nhằm mô tả các tế bào này về phƣơng diện
miễn dịch hãy còn non nớt, trƣớc đó chúng chƣa hề tiếp xúc hoặc đáp ứng với các
kháng nguyên. Những lần sau khi cơ thể tiếp xúc với cùng kháng nguyên đó sẽ tạo
ra đƣợc đáp ứng đƣợc gọi là đáp ứng kỳ sau (kỳ hai - secondary response, kỳ ba -
tertiary response, v.v.), đáp ứng này thƣờng xuất hiện nhanh hơn, với cƣờng độ
mạnh hơn và hiệu quả hơn so với đáp ứng kỳ đầu.
Đáp ứng kỳ sau là kết quả của sự hoạt hoá các tế bào lympho mang trí nhớ
miễn dịch (memory lymphocyte) đƣợc biệt hóa từ tế bào lymphoB đƣợc gọi là các tế
bào plasma. Tế bào plasma là các tế bào đƣợc tạo ra trong đáp ứng kỳ đầu và có đời

sống rất dài nên chúng tồn tại cho đến những lần đáp ứng sau. Trí nhớ miễn dịch
giúp tối ƣu hoá khả năng của hệ thống miễn dịch chống lại các nhiễm trùng kéo dài
và tái phát vì mỗi lần tiếp xúc với một vi sinh vật lại tạo ra nhiều tế bào mang trí
nhớ miễn dịch hơn đồng thời lại hoạt hoá các tế bào mang trí nhớ miễn dịch đã
đƣợc tạo ra trƣớc đó. Trí nhớ miễn dịch cũng là một trong những nguyên nhân tại
sao vaccine có thể tạo ra đƣợc khả năng bảo vệ chống nhiễm trùng lâu bền.
Các đáp ứng miễn dịch còn có những đặc điểm quan trọng khác về chức
năng. Các đáp ứng miễn dịch có tính chuyên biệt, tức là các đáp ứng khác nhau
đƣợc tạo ra để chống lại một cách tốt nhất đối với các loại vi sinh vật khác nhau.
Hệ thống miễn dịch có khả năng chống lại rất nhiều loại vi sinh vật khác nhau
cũng nhƣ các kháng nguyên ngoại lai khác nhƣng thƣờng thì lại không phản ứng
với những chất có tính kháng nguyên tiềm tàng của cơ thể còn gọi là các kháng
nguyên của bản thân hay kháng nguyên tự thân (self antigen). Tất cả các đáp ứng
miễn dịch đều đƣợc tự giới hạn và sau đó thoái trào khi nhiễm trùng đã đƣợc loại
bỏ, cho phép hệ thống miễn dịch trở về trạng thái nghỉ để chuẩn bị cho đáp ứng
chống lại những nhiễm trùng khác. Rất nhiều nghiên cứu trong lĩnh vực miễn dịch
học đã đƣợc dành cho việc tìm hiểu các cơ chế tạo nên những đặc điểm trên của
các đáp ứng miễn dịch tiếp thu chủ động.
1.3.3. Chuyên môn hoá
Hệ thống miễn dịch đáp ứng một cách đặc biệt và khác nhau đối với từng vi
sinh vật sao cho có thể tạo hiệu quả tối đa cho cơ chế đề kháng. Nhƣ vậy, miễn dịch
dịch thể và miễn dịch tế bào đƣợc hình thành một cách khác nhau dƣới sự kích thích
của những loại vi sinh vật khác nhau hoặc các giai đoạn nhiễm trùng khác nhau
(ngoại bào và nội bào) của một vi sinh vật để bảo vệ cơ thể chủ chống lại loại vi sinh
vật đó vào giai đoạn nhiễm trùng đó. Và ngay trong từng kiểu miễn dịch dịch thể hay
tế bào thì bản chất của kháng thể hay tế bào T đƣợc tạo ra cũng khác nhau tuìy loại vi
sinh vật kích thích.
1.3.4. Tự giới hạn
Tất cả đáp ứng miễn dịch bình thƣờng sẽ phai nhạt dần theo thời gian để trả lại
hệ miễn dịch ở trạng thái nghỉ ban đầu, tình trạng này gọi là hằng định nội môi

(homeostasis). Tình trạng cân bằng dịch thể đƣợc duy trì chủ yếu là vì đáp ứng miễn
dịch đƣợc khởi động bởi kháng nguyên và nhắm đến loại trừ kháng nguyên, và nhƣ
vậy tức là loại trừ nguyên nhân gây hoạt hoá tế bào lympho. Ngoài ra, kháng nguyên
và đáp ứng miễn dịch còn kích thích cơ chế điều hoà nhằm ức chế chính đáp ứng này.
1.3.5. Không phản ứng với bản thân
Một trong những tính chất quan trọng của hệ miễn dịch của ngƣời bình thƣờng
là khả năng nhận biết, đáp ứng và loại bỏ kháng nguyên lạ (không phải của bản thân)
và không phản ứng lại để gây hại cho cơ thể (bản thân). Tính chất không đáp ứng
miễn dịch này còn đƣợc gọi là dung nạp. Dung nạp đối với kháng nguyên bản thân,
tức tự dung nạp, đƣợc duy trì bởi nhiều cơ chế. Những cơ chế này bao gồm loại bỏ tế
bào lympho có mang thụ thể đặc hiệu cho kháng nguyên bản thân và cho phép tế bào
lympho tiêu diệt các kháng nguyên tự thân có khả năng tạo ra phản ứng chống lại bản
thân. Những bất thƣờng về khả năng tự dung nạp có thể dẫn đến đáp ứng miễn dịch
đối với kháng nguyên bản thân (tự kháng nguyên) và hình thành các bệnh tự miễn.
Các tính chất trên đây của miễn dịch thu đƣợc rất cần thiết để duy trì chức
năng đề kháng bình thƣờng của cơ thể chủ.
Bảng: Các đặc điểm của miễn dịch đặc hiệu
Đặc điểm
Ý nghĩa chức năng
Đặc hiệu
Đảm bảo các kháng nguyên khác nhau tạo ra
đáp ứng đặc hiệu riêng cho chúng
Đa dạng
Cho phép hệ thống miễn dịch đáp ứng đƣợc
nhiều loại kháng nguyên
Nhớ
Dẫn đến đáp ứng mạnh hơn đối với kháng
nguyên đã từng tiếp xúc
Chuyên môn hoá
Tạo ra đáp ứng tối ƣu chống lại nhiều loại vi

sinh vật khác nhau
Tự giới hạn
Cho phép hệ thống miễn dịch đáp ứng đƣợc
với các kháng nguyên mới xâm nhập
Không phản ứng với
bản thân
Ngăn ngừa các tổn thƣơng đối với cơ thể chủ
trong suốt quá trình phản ứng với kháng
nguyên lạ

1.4. CÁC GIAI ĐOẠN CỦA ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH THU ĐƢỢC
Quá trình đáp ứng miễn dịch thu đƣợc có thể chia thành nhiều giai đoạn khác
nhau: nhận diện kháng nguyên, hoạt hoá tế bào lympho, và giai đoạn hiệu quả (loại
trừ kháng nguyên). Sau đó là sự trở lại hằng định nội môi và duy trì tính nhớ miễn
dịch (Hình). Tất cả đáp ứng miễn dịch đều đƣợc khởi đầu bằng nhận diện kháng
nguyên đặc hiệu. Sự nhận diện này dẫn đến hoạt hoá tế bào lympho và sau đó là
hình thành các cơ chế hiệu quả để làm chức năng loại bỏ kháng nguyên. Sau khi
kháng nguyên đƣợc loại bỏ, đáp ứng miễn dịch dịu đi và trở lại tình trạng hằng định
nội môi.
Ba giai đoạn đầu có tên là nhận diện kháng nguyên, hoạt hoá tế bào lympho
và hiệu quả (loại bỏ kháng nguyên). Đáp ứng tắt dần và các tế bào lympho đƣợc
kháng nguyên kích thích sẽ chết dần do hiện tƣợng chết lập trình (apoptosis), những
tế bào đặc hiệu kháng nguyên còn lại là tế bào nhớ. Thời gian của mỗi giai đoạn
thay đổi tuỳ theo bối cảnh đáp ứng. Trục y tƣợng trƣng cho cƣờng độ của đáp ứng.
Mô hình này áp dụng cho cả miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào.

Hình 1.5 Các pha của đáp ứng miễn dịch tiếp thu chủ động
Nguồn: Miễn dịch học thủy sản, Đại học Nha Trang
1.4.1. Nhận diện kháng nguyên
Mỗi cá thể sở hữu một lƣợng tế bào lympho với rất nhiều clone khác nhau.

Mỗi clone mang sẵn những yếu tố để nhận diện và đáp ứng với một quyết định
kháng nguyên nhất định. Khi kháng nguyên xâm nhập cơ thể nó tìm đến clone
lympho tƣơng ứng và hoạt hoá nó. Quan niệm cơ bản này đƣợc gọi là thuyết chọn
clone (clonal selection hypothesis), lần đầu tiên đƣợc Niels Jerne đƣa ra vào năm
1955 và đƣợc Macfarlane Burnet làm sáng tỏ vào năm 1957. Đây là giả thuyết giải
thích tại sao hệ thống miễn dịch lại có thể đáp ứng với một số lƣợng rất lớn các loại
kháng nguyên khác nhau. Theo giả thuyết này, các clone lympho đặc hiệu kháng
nguyên đã có sẵn trong cơ thể trƣớc khi tiếp xúc với kháng nguyên. Những tế bào
trong cùng clone mang thụ thể kháng nguyên giống hệt nhau và khác với tế bào của
clone khác. Mặc dù rất khó để xác định giới hạn trên của số lƣợng quyết định kháng
nguyên mà hệ miễn dịch của một cá thể động vật có vú có thể nhận diện đƣợc,
nhƣng ngƣời ta thƣờng cho rằng con số này là vào khoảng từ 10
7
đến 10
9
. Đây là
con số ƣớc lƣợng hợp lý đối với số lƣợng protein thụ thể kháng nguyên đƣợc sản
xuất và do đó ngƣời ta cho rằng số lƣợng clone tế bào lympho hiện diện trong cơ
thể cũng nhƣ thế. Kháng nguyên lạ sẽ tƣơng tác với clone tế bào lympho đặc hiệu
cho kháng nguyên đó tồn tại sẵn trong mô lympho để tạo ra đáp ứng miễn dịch.
Mỗi kháng nguyên (x hoặc y) chọn một clone lympho đặc hiệu đã có sẵn và
kích thích sự tăng sinh, biệt hoá của clone đó. Sơ đồ này chỉ trình bày quá trình
lympho B phát triển thành tế bào hiệu quả và tiết ra kháng thể, nhƣng nguyên lý
này cũng áp dụng cho cả tế bào T.
Những nguyên lý cơ bản của thuyết chọn clone đã dần đƣợc chứng minh một
cách thuyết phục qua nhiều thí nghiệm và tạo nên nền tảng cho quan niệm hiện nay
về sự nhận diện kháng nguyên của tế bào lympho đặc hiệu.
1.4.2. Hoạt hoá tế bào lympho
Sự hoạt hoá tế bào lympho đòi hỏi 2 tín hiệu khác nhau: tín hiệu thứ nhất là
kháng nguyên và tín hiệu thứ hai là các sản phẩm vi sinh vật hoặc là các thành phần

của đáp ứng miễn dịch bẩm sinh đối với vi sinh vật (Hình 1.8). Ý tƣởng này đƣợc
gọi là thuyết hai tín hiệu đối với sự hoạt hoá lympho bào. Yêu cầu về kháng nguyên
(tức tín hiệu 1) nhằm đảm bảo tính đặc hiệu của đáp ứng miễn dịch. Còn yêu cầu về
kích thích phụ do sản phẩm vi khuẩn hoặc của đáp ứng bẩm sinh đối với vi khuẩn
nhằm đảm bảo phản ứng chỉ đƣợc tạo ra khi cần thiết (tức để chống vi khuẩn hoặc
chất có hại khác) chứ không chống lại các chất vô hại bao gồm kháng nguyên bản
thân.

Hình 1.6 Yêu cầu hai tín hiệu đối với hoạt hoá lympho bào
Nguồn: Miễn dịch học thủy sản, Đại học Nha Trang
Sự nhận diện kháng nguyên của lympho bào cung cấp tín hiệu 1 cho sự hoạt
hoá, và các thành phần của vi sinh vật hoặc các chất tạo ra trong quá trình đáp ứng
miễn dịch bẩm sinh cung cấp tín hiệu 2. Trong hình này, tế bào lympho là tế bào B,
nhƣng đối với tế bào T cũng có nguyên lý nhƣ vậy.
Đáp ứng của lympho bào đối với kháng nguyên và tín hiệu thứ hai bao gồm
sự tổng hợp các protein mới, tăng sinh tế bào, và biệt hoá thành tế bào hiệu quả và
tế bào nhớ.
1.4.3. Pha thực hiện của đáp ứng miễn dịch: loại bỏ kháng nguyên
Trong suốt giai đoạn hiệu quả của đáp ứng miễn dịch, các lympho bào đã
đƣợc kháng nguyên hoạt hoá sẽ tạo ra những chức năng hiệu quả để tiến đến việc
loại bỏ kháng nguyên. Kháng thể đƣợc tạo ra từ các tế bào lympho B loại bỏ kháng
nguyên ngoại bào và tế bào T loại bỏ kháng nguyên nội bào. Chức năng này của
kháng thể và tế bào T thƣờng yêu cầu sự tham gia của các tế bào hiệu quả khác
không thuộc hệ lympho và cả cơ chế đề kháng của miễn dịch bẩm sinh. Nhƣ vậy,
cũng những cơ chế miễn dịch bẩm sinh đó hoạt động nhƣ phòng tuyến đầu tiên
nhƣng về sau lại còn tham gia vào phòng tuyến thứ hai của miễn dịch thu đƣợc để
loại bỏ kháng nguyên ra khỏi cơ thể. Thật ra, nhƣ đã nói ở trên, một chức năng quan
trọng của đáp ứng miễn dịch thu đƣợc là nhằm tăng cƣờng cơ chế hiệu quả của
miễn dịch bẩm sinh và hƣớng những cơ chế hiệu quả này vào các mô hoặc tế bào
chứa kháng nguyên lạ.

1.4.4. Cân bằng nội môi: giảm dần đáp ứng miễn dịch
Một khi nhiễm trùng đã đƣợc loại bỏ, yếu tố kích thích hoạt hoá tế bào
lympho cũng đƣợc loại bỏ. Kết quả là hầu hết các tế bào đã đƣợc hoạt hoá bởi các
kháng nguyên sẽ chết theo một qui trình chết tế bào có kiểm soát hay còn gọi là
chết tế bào theo chƣơng trình (programmed cell death hay apoptosis). Chết theo
chƣơng trình là một dạng chết sinh lý đƣợc chuẩn bị trƣớc, trong đó nhân tế bào bị
đặc lại và vỡ ra từng mảnh, màng bào tƣơng nổi bọt, không còn sự tách biệt của lớp
lipid màng và tế bào chết nhanh chóng bị thực bào mà các chất nội bào không cần
bị giải phóng ra ngoài vì vậy không gây ra một phản ứng nguy hại nào (quá trình
chết này ngƣợc với kiểu chết hoại tử, trong đó nhân và màng bào tƣơng bị phân giải
và các chất nội bào bị vỡ ra ngoài tạo ra một phản ứng viêm tại chỗ). Một lƣợng lớn
tế bào lympho đã bị kháng nguyên kích thích sẽ chết đi theo kiểu lập trình. Giải
thích điều này, ngƣời ta cho rằng có lẽ do sự tồn tại của lympho bào phụ thuộc vào
kháng nguyên và các yếu tố phát triển do kháng nguyên khởi động nên khi đáp ứng
miễn dịch loại bỏ hết kháng nguyên thì tế bào lympho không còn nhận đƣợc những
kích thích cần thiết cho sự sống.
1.4.5 Tạo trí nhớ miễn dịch
Sau khi đáp ứng miễn dịch đã thoái trào thì các tế bào còn lại sau đáp ứng đó
là các tế bào lympho mang trí nhớ miễn dịch. Các tế bào này có thể tồn tại ở trạng
thái nghỉ ngơi trong thời gian hàng tháng thậm chí hàng năm và chúng có khả năng
phản ứng nhanh chóng trƣớc sự tái xuất hiện của vi sinh vật.

CHƢƠNG 2
CÁC CƠ QUAN VÀ TẾ BÀO THAM GIA VÀO HỆ THỐNG MIỄN DỊCH
2.1 CÁC CƠ QUAN THAM GIA VÀO ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH
Hệ thống miễn dịch gồm nhiều cơ quan và nhiều loại tế bào nằm rãi rác khắp
cơ thể, tác động qua lại nhau để dẫn đến đáp ứng miễn dịch cuối cùng.
Ngay cả trƣớc khi khái niệm miễn dịch đƣợc hình thành, nhiều thầy thuốc cổ
đại đã mô tả những cơ quan mà về sau ngƣời ta chứng minh đƣợc là thuộc hệ miễn
dịch. Các cơ quan chính của hệ miễn dịch gồm tủy xƣơng, tuyến ức, lách, các mạch

lympho, hạch lympho và các mô lympho thứ cấp (nhƣ các hạch amiđan …).

Hình 2.1 Các cơ quan tham gia hệ thống miễn dịch
Nguồn: 2010, Understanding basic immnunal system
2.1.1 Cơ quan gốc
Tủy xƣơng là mô mềm nằm ở giữa các ống rỗng của tất cả các xƣơng trong
cơ thể. Tủy xƣơng gồm có 2 loại đƣợc phân chia dựa vào màu sắc và chức năng của
chúng: tủy đỏ bao gồm các mô tạo máu, và tủy vàng tạo nên các tế bào mỡ. Thành
phần của tủy xƣơng thay đổi theo độ tuổi, ở giai đoạn đầu hầu hết là tủy đỏ, nhƣng
đến giai đoạn trƣởng thành tủy đỏ chỉ chiếm một nữa. Tủy xƣơng là cơ quan gốc
của hệ thống tạo huyết nhƣ hồng cầu và cũng là nơi sản xuất ra các tế bào gốc (tế
bào mầm) của hệ thống miễn dịch nhƣ bạch cầu. Bạch cầu đƣợc tạo ra từ tủy xƣơng
bao gồm hai loại: tế bào lympho và đại thực bào. Ngoài ra tủy xƣơng còn là cƣ trú
của tế bào lymho B (tế bào tạo kháng thể chống lại các kháng nguyên gây bệnh) cho
đến khi nó trƣởng thành.
2.1.2 Tuyến ức
Tuyến ức nằm ở gần phía trên của phổi và đằng sau xƣơng ức. Nó đóng vai
trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch. Tuyến ức là nơi trƣởng thành của tế bào
lympho T (tế bào điều hòa hệ thống miễn dịch cũng nhƣ tiêu diệt các tác nhân gây
bệnh) sau khi đƣợc sinh ra từ tủy xƣơng. Tuyến ức là một cơ quan có hai thùy nằm
ở trung thất trƣớc. Tuyến ức hoạt động nhƣ một nơi phân phối các tế bào lympho
vào hệ bạch huyết để đến nơi bị nhiễm khuẩn.
Ở loài chim còn có một cơ quan đặc biệt là túi Fabricius là cơ quan lympho-
biểu mô nằm ở mặt trong của lỗ huyệt. Nếu cắt bỏ túi này trong giai đoạn phôi trƣớc
khi trứng nở, sẽ làm rối loạn miễn dịch thể dịch, làm giảm nặng hàm lƣợng -
glubolin và sinh vật sẽ không sản xuất đƣợc kháng thể khi bị nhiễm mầm bệnh.

Hình 2.2: Túi Fabricius ở gà
Nguồn: Miễn dịch học thủy sản, Đại học Nha Trang
2.1.3 Mạch bạch huyết

Mạch bạch huyết bao gồm các mạch vận chuyển bạch cầu đi khắp cơ thể. Các
mạch bạch huyết gần nhƣ song song với các tĩnh mạch và động mạch máu của cơ
thể. Bạch cầu có thể vận chuyển theo máu nhƣng mạch bạch huyết thực hiện việc
vận chuyến bạch cầu cũng nhƣ các chất thải mà bạch cầu thu dọn là nhanh hơn. Các
mạch bạch huyết sẽ tập trung tại cổ và thải các chất thải vào trong máu. Các chất
thải này sẽ đƣợc xử lý ở thận và loại bỏ khỏi cơ thể qua đƣờng tiểu.
2.1.4 Hạch lympho và lá lách
Các hạch lypho khá nhỏ, có hình dạng nhƣ hạt đậu, nằm rải rác ở khắp cơ thể.
Nó là điểm dừng của các mạch bạch huyết. Các tế bào bạch cầu tập hợp tại đây cho
đến khi chúng đƣợc huy động để chống lại các tác nhân gây bệnh. Các khối mô
lympho đƣợc tìm thấy ở tất cả các phần của cơ thể, đặc biệt ở những nơi mà tác
nhân gây bệnh có thể dễ dàng xâm nhập vào cơ thể nhƣ ống tiêu hóa, đƣờng hô hấp,
và phổi. Những mô lympho này bao gồm amidan (tonsils), mô bạch huyết phía sau
lƣỡi gà (adenoids), và ruột thừa (appendix), đƣờng ruột (Peyer’s patch).

Hình 2.3 : Cấu tạo hạch lympho. Hạch lympho chứa một lượng lớn các cấu trúc đã được
biệt hóa. Tế bào lympho T tập trung là paracortex. Tế bào lympho B tập trung là Germinal
center và plasma cells trong medulla.
Nguồn: 2010, Understanding basic immunal system.
Lá lách là một cơ quan mỏng ở phía trên bên trái của ổ bụng. Giống nhƣ các
hạch lympho, lá lách cũng chứa những thành phần đặc biệt tạo môi trƣờng trú ngụ
và làm việc cho các tế bào lympho. Tuy nhiên không có mạch bạch huyết tới cơ
quan này. Lá lách giữ vai trò quan trọng trong việc thanh lọc máu và sự đề kháng
của cơ thể. Ví dụ: ở những đứa trẻ bị cắt bỏ lá lách thì sự nhiễm khuẩn máu do các
vi khuẩn Gram âm gây ra xảy ra rất nặng. “Cần viết lại”
2.1.5 Da và niêm mạc
Da là hàng rào vật lý ngăn cách nội với ngoại môi và cũng là bề mặt dễ bị tấn
công vật lý, hóa học hay sinh học. Ở biểu bì sâu của da có đầy đủ các loại tế bào
tham gia vào đáp ứng miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu. Khi có tác nhân gây
bệnh xâm nhập vào lớp biểu bì, các tế bào lympho T, tế Langerhans, tế bào dạng

biểu bì sẽ di chuyển tới đây do tác dụng của cytokin và hình thành nên ổ thâm
nhiễm. Khi quá trình viêm đã giải quyết các yếu tố xâm nhập, da có sự điều chỉnh
để trở về trạng thái bình thƣờng.
Niêm mạc với diện tích rộng và cấu trúc tƣơng đối mảnh giúp cho niêm mạc
trở thành nơi tiếp xúc với nhiều loại kháng nguyên nhất mà chủ yếu là qua đƣờng
tiêu hóa và hô hấp. Vì vậy hệ thống miễn dịch dƣới niêm mạc đóng vai trò quan
trọng trong việc loại bỏ các yếu tố gây bệnh. Mô lympho miễn dịch dƣới da có thể
chia ra làm hai loại: mô lympho niêm mạc có tổ chức và mô lympho niêm mạc rải
rác.
Mô lympho niêm mạc có tổ chức (organised mucosa associate lymphoid
tissue; O-MALT) tạo thành nang tế bào dƣới niêm mạc và thấy nhiều ở ruột, phế
quản, hốc mũi, miệng và đƣờng sinh dục. Thƣờng thì chúng tập trung riêng lẽ thành
từng đám nhƣng đôi khi cũng tập trung thành khối nhƣ hạch amidan, mảng peyer…
Cấu trúc của mỗi nang là gồm chủ yếu các tế bào tua có khả năng trình diện kháng
nguyên và tế bào lympho B có IgA, nhƣng không thấy tƣơng bào tiết kháng thể ấy.
Tế bào lympho T độc và đại thực bào nằm rải rác bên trong và xung quanh nhƣng
nhiều nhất là bên trên đỉnh về phía giáp với niêm mạc.
Mô lympho niêm mạc rải rác (diffuse mucosa associate lymphoid tissue; D-
MALT) gồm các tế bào lympho B, tế bào lympho T và tƣơng bào tiết IgA nằm rải
rác trong gian bào của toàn bộ niêm mạc. Đây là nơi tiết ra IgA mạnh nhất và nhiều
nhất.
Hệ bạch huyết gồm hàng trăm loại mạch và hạch bạch huyết. Nó đóng vai trò
quan trọng trong việc đào thải các chất thải của tế bào ra khỏi cơ thể. Các tế bào
chết, một phần chính của các chất thải, đƣợc thu thập đến hạch lympho, rồi đổ vào
dòng máu để đến phổi, thận, ruột già, và da để loại ra khỏi cơ thể. Cùng với nhau,
tất cả các cơ quan tạo nên hệ bạch huyết bảo vệ chúng ta khỏi bệnh tật và đau ốm.
2.2 CÁC TẾ BÀO THAM GIA ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH
Hệ thống miễn dịch chỉ lƣu giữ một vài loại tế bào khác nhau để nhận biết và
chống lại hàng tỉ loại tác nhân gây bệnh khác nhau. Nhiều tế bào thuộc hệ miễn dịch
không liên kết với một cơ quan đặc biệt nào, mà chỉ tập trung hoặc lƣu chuyển giữa

nhiều mô trong khắp cơ thể. Trong hệ thống miễn dịch có 2 loại tế bào chính là: Các
tế bào lympho (T độc, T trợ giúp, B) và các đại thực bào. Tế bào chủ chốt tham gia
vào đáp ứng miễn dịch là tế bào lympho, tổ chức có chứa tế bào lympho. Khi một
tác nhân xuất hiện, các tế bào này sẽ tập trung lại nhƣ một đội quân hùng mạnh. Sau
khi tác nhân bị tiêu diệt, các tế bào này tản đi, chỉ để lại một vài loại tế bào làm
nhiệm vụ canh gác cho các cuộc tấn công tiếp theo.
Tất cả các tế bào miễn dịch có nguồn gốc từ các tế bào nguồn, còn gọi là tế
bào gốc - chƣa biệt hóa - ở tuỷ xƣơng. Các tế bào gốc này đáp ứng với các loại
cytokin khác nhau và những tín hiệu khác để đƣợc biệt hóa rồi sau đó trải qua một
quá trình thành thục hay chín khi kết hợp với các tổ chức chuyên hóa. Vì các tế bào
gốc chƣa đƣợc biệt hóa thành các tế bào cụ thể, nó mở ra khả năng sử dụng các tế
bào gốc này để tái tạo lại các đáp ứng miễn dịch đã bị phá hủy nhƣ trong bệnh tự
miễn hay bệnh suy giảm miễn dịch.
2.2.1 Các tế bào tham gia vào quá trình đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu
Nhƣ đã trình bày ở trên, hệ thống miễn dịch bao gồm một hệ thống các hàng
rào nhằm ngăn cản tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể nhƣ hàng rào vật lý, hóa
học, vi sinh vật Một khi đi vào máu, các tác nhân này bị một loạt các tế bào tấn
công tiêu diệt hoặc xử lý, chế biến trình diện kháng nguyên cho các tế bào lympho.
Các tế bào này không đƣợc tạo ra bởi các khàng nguyên chuyên biệt mà luôn tồn tại
trong máu. Chúng bao gồm: đại thực bào, bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan,
bạch cầu ái kiềm và tế bào mast, tiểu cầu, tế bào diệt tự nhiên (natural killer, NK),
tế bào nội mô và hồng cầu. Tuy nhiên trong giới hạn của bài giảng, chúng tôi chỉ
trình bày 2 loại tế bào đƣợc quan tâm nhiều hiện nay do vai trò to lớn của chúng
trong cả 2 quá trình đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu và đặc hiệu.
2.2.1.1 Đại thực bào
Đại thực bào (macrophage) là các tế bào có kích thƣớc lớn có khả năng bắt
giữ, nuốt và phá hủy kháng nguyên. Đại thực bào đƣợc tạo từ quá trình biệt hóa của
các tế bào bạch cầu đơn nhân (monocyte) có nguồn gốc từ tủy xƣơng ở trong các
mô. Đại thực bào của ngƣời có kích thƣớc lên đến 21µm. Đại thực bào và bạch cầu
đơn nhân đƣợc gọi chung là thực bào (phagocyte). Đại thực bào có thể lƣu hành tự

do trong máu hay cố định tại các cơ quan, tại đây chúng có tên gọi khác nhau. Đại
thực bào có nhiều trong cơ quan nhƣ phổi, thận, não và gan là những nơi dễ xảy ra
các tác nhân gây bệnh nhƣ bụi, còn monocyte có nhiều trong máu và bạch huyết.
Dƣới đây là tên gọi của đại thực bào ở trong một vài cơ quan khác nhau:
• Phổi: Đại thực bào phế nang (alveolar macrophage) hay còn gọi là các tế
bào bụi (dust cell).
• Tổ chức liên kết: Mô bào (histiocyte).
• Gan: Tế bào Kuffer.
• Thần kinh: Tế bào đệm nhỏ (microglia).
• Xƣơng: Hủy cốt bào (osteoclasts).
• Lách: Tế bào lót xoang.
• Dƣới da: Tế bào Langerhans
Các bạch cầu đa nhân trung tính là những thực bào tập trung sớm nhất đến
vị trí nhiễm trùng. Tuy nhiên các tế bào này có đời sống khá ngắn ngủi chỉ trong vài
ngày. Trong khi đó các đại thực bào có đời sống kéo dài hàng tháng, thậm chí hàng
năm. Một điểm đặc biệt cần lƣu ý là các đại thực bào không có khả năng phân chia
mà chỉ là dạng trƣởng thành của các monocyte có nguồn gốc từ tủy xƣơng.

Hình 2.4: Đại thực bào bắt các tác nhân xâm nhiễm
Chức năng của đại thực bào
Vai trò trong miễn dịch không đặc hiệu
Hiện tượng thực bào
Một trong những vai trò quan trọng nhất của đại thực bào là loại bỏ các
thành phần hoại tử và bụi trong phổi. Loại bỏ các tế bào chết đóng vai trò rất quan
trọng trong hiện tƣợng viêm. Trong giai đoạn sớm của viêm, thành phần tế bào
viêm chủ yếu là các tế bào hạt trung tính (bạch cầu đa nhân trung tính). Các tế bào
này sau khi thực hiện nhiệm vụ thực bào hoặc sẽ bị chết hoặc già đi và trở thành tế
bào mủ. Đại thực bào có nhiệm vụ thực bào các tế bào già cỗi và tổn thƣơng này để
làm sạch tổ chức.
Việc loại bỏ bụi cũng nhƣ các tổ chức hoại tử đƣợc thực hiện một cách hiệu

quả nhờ các đại thực bào cố định ở tổ chức. Chúng cƣ trú tại các vị trí chiến lƣợc
nhƣ phổi, gan, thần kinh, xƣơng, lách và tổ chức liên kết nhờ đó chúng có thể nhanh
chóng bắt giữ các vật lạ nhƣ bụi và các tác nhân gây bệnh đồng thời cũng có thể kịp
thời phát tín hiệu kêu gọi sự hỗ trợ của các đại thực bào di động khác.
Một khi các đại thực bào bắt giữ các tác nhân gây bệnh, các tác nhân này sẽ
nằm trong các không bào. Không bào này sau đó sẽ hòa màng với tiêu thể
(lysosome). Bên trong các tiêu thể, các enzyme nhƣ proteinase, nuclease, lipase và
lysozim cũng nhƣ các gốc ôxy tự do độc sẽ tiêu hủy tác nhân xâm nhập này. Tuy
nhiên, một số vi khuẩn nhƣ trực khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis có khả năng
đề kháng với sự tiêu hóa trong tiêu thể. Trong trƣờng hợp này, chính đại thực bào
lại trở thành nơi trú ẩn của vi khuẩn gây bệnh.

Hình 2.5: Đại thực bào bắt, giữ và tiêu diệt kháng nguyên nhờ vào cơ chế thực bào
(phagocytosis)
Nguồn: Đại học South Carolina, American
Cùng với các tế bào giết tự nhiên (natural killer cell) và các tế bào T hay độc
tế bào, đại thực bào đóng vai trò quan trọng trong miễn dịch qua trung gian tế bào.
Các sản phẩm tiết
Một khi đại thực bào đƣợc hoạt hóa bởi sự hiện diện của các tác nhân gây
bệnh, nó sẽ phóng thích một loạt các monokine. Các phân tử này phát huy tác dụng
trên nhiều loại tế bào miễn dịch khác nhau. Đây là cơ sở của đáp ứng miễn dịch tự
nhiên của cơ thể đối với nhiễm trùng. Các monokine chính đƣợc phóng thích bởi
đại thực bào gồm:
• Interleukin-1 (IL)
IL-1 có tác dụng hoạt hóa tế bào nội mô mạch máu, hoạt hóa các tế bào lympho,
gây tổn thƣơng tổ chức tại chỗ tạo điều kiện cho các tế bào thực hiện miễn dịch đi
vào các vùng này. IL-1 cũng có tác dụng gây sốt và sản xuất IL-6.
• Yếu tố họai tử khối u α (Tumor Necrosis Factor α: TNF α)
Hoạt hóa tế bào nội mô mạch máu và tăng tính thấm thành mạch. Hiệu ứng này làm
tăng các IgG, bổ thể và các tế bào đi vào tổ chức gây viêm cục bộ. TNF α còn có tác

dụng toàn thân nhƣ gây sốt, huy động các chất chuyển hóa và gây sốc.
• Interleukin-6
Hoạt hóa các tế bào lympho, tăng sản xuất kháng thể. Tác dụng toàn thân quan
trọng của IL-6 là gây sốt và đặc biệt nhất là kích thích sản xuất các protein của đáp
ứng pha cấp.
• Interleukin-8
Là một yếu tố hóa ứng động hấp dẫn các bạch cầu trung tính, bạch cầu ƣa kiềm và
tế bào T đến ổ nhiễm trùng.
• Interleukin-12
Hoạt hóa các tế bào NK, kích thích quá trình biệt hóa của các tế bào CD4 thành các
tế bào T hỗ trợ (helper T cell)
Vai trò trong miễn dịch đặc hiệu
Đại thực bào là một trong các tế bào trình diện kháng nguyên (antigen
presenting cells-APC). Sau khi bắt giữ và tiêu hóa tác nhân gây bệnh, xử lý chúng
thành các peptide có kích thƣớc nhỏ, đại thực bào sẽ trình diện kháng nguyên là các
peptide của các tác nhân này cho các tế bào T hỗ trợ (helper T cell) tƣơng ứng hoặc
tế bào B thông qua phức hợp tƣơng thích mô chính lớp II (major histocompatibility
complex class II: MHC II). Nhờ phức hợp này mà các tế bào T hỗ trợ có thể tiếp
cận với đại thực bào, nhận diện đƣợc các kháng nguyên trên bề mặt đại thực bào.
Đây là bƣớc khởi đầu quan trọng trong đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. Tuy nhiên các
kháng nguyên đƣợc nhận diện bởi tế bào T và tế bào B đa phần đều có bản chất là
protein. Trong các nghiên cứu mới đây đã chỉ ra rằng các kháng nguyên có bản chất
là lipid đƣợc nhận diện bởi tế bào giết tự nhiên (natural killer).
Kết quả của quá trình trình diện kháng nguyên này là sự sản xuất các kháng
thể đặc hiệu. Các kháng thể đặc hiệu này sẽ gắn với các kháng nguyên tƣơng ứng
của tác nhân gây bệnh tạo điều kiện thuận lợi cho các đại thực bào cũng nhƣ các tế
bào thẩm quyền miễn dịch khác tiếp cận và tiêu diệt tác nhân gây bệnh. Hiện tƣợng
này còn đƣợc gọi là opsonin hóa. Hiện tƣợng opsonin hóa có thể tạo nên phức hợp
tấn công màng gây ly giải tế bào vi khuẩn và tạo điều kiện áp sát và bắt giữ các tác
nhân gây bệnh này bởi đại thực bào, tế bào T độc tế bào.

Động tác trình diện kháng nguyên của đại thực bào đóng vai trò rất quan
trọng trong sản xuất kháng thể, bởi vì một số lớn kháng nguyên chỉ có thể kích thích
các tế bào lympho thông qua đại thực bào. Tuy nhiên, khác với tế bào B và tế bào T,
đại thực bào và các thể đơn nhân không có khả năng phân biệt kháng nguyên, do đó
không mang tính đặc hiệu. Chúng bắt giữ và nuốt bất cứ vật lạ nào mà chúng gặp
bất kể có tính kháng nguyên hay không.

Hình 2.6: Vai trò của đại thực bào trong đáp ứng miễn dịch đặc hiệu
Nguồn: Miễn dịch học phân tử, Đại học Huế
2.2.1.2 Tế bào giết tự nhiên
Những tế bào diệt tự nhiên (Natural killer-NK) là những tế bào có nguồn gốc
chƣa rõ ràng, chúng đƣợc biết nhƣ là một tế bào loại khác của tế bào bạch cầu hay
tế bào lympho to nhƣng trên bề mặt của chúng lại không có các phân tử kháng thể
bề mặt để nhận diện kháng nguyên nhƣ các tế bào lympho B và cũng không có các
thụ thể dành cho kháng nguyên cũng để nhận diện kháng nguyên nhƣ các tế bào
lympho T. Do đó chúng có khả năng tấn công nhiều loại tế bào lạ khác nhau. Chúng
chiếm khoảng 4-10% tổng số những tế bào lympho trong máu.
Tế bào NK hoạt động khi tiếp xúc với các tế bào không có hoặc không biểu lộ
phân tử MHC lớp I trên bề mặt, ví dụ nhƣ tế bào bị nhiễm vi-rút. Đó là do trên bề
mặt của chúng có một loại thụ thể đƣợc gọi là KIR (killer cell inhibitory receptor).
Bình thƣờng khi tiếp xúc với tế bào của cơ thể có phân tử MHC lớp I thì hoạt động
của chúng bị ức chế. Một khi các tế bào này bị nhiễm virus và bị ức chế hiểu hiện
phân tử MHC lớp I tiếp xúc với các thụ thể KAR (killer activated receptor) có trên
bề mặt của tế bào NK sẽ hoạt hóa tế bào NT.

Hình 2.7: Cơ chế ức chế và hoạt hóa tế bào NK
Nguồn: Miễn dịch học phân tử, Đại học Huế
Các tế bào NK đƣợc hoạt hóa sẽ tiết các hạt bao (exocytic vesicles) chứa
perforin và granzyme B. Perforin có khả năng tạo ra các lỗ thủng trên màng nguyên
sinh chất của tế bào bị nhiễm, và các granzyme B có khả năng chui vào trong tế bào

bị nhiễm để hoạt hóa cái chết theo chƣơng trình của tế bào (programmed cell death-
còn gọi là apoptosis). Kết quả là tế bào NK giết chết các tế bào của túc chủ đã bị
nhiễm vi sinh vật. Bằng cách này tế bào NK đã loại bỏ các ổ nhiễm trùng tiềm ẩn