tổng hợp hydroxyalkyl β cyclodextrin ứng dụng làm tá dược tăng độ tan trong bào chế thuốc phu luc luan an truyen

PL.i

DANH MỤC PHỤ LỤC

Trang
Phụ lục 1. Dụng cụ, hóa chất dùng cho tổng hợp PL.1
Phụ lục 2. Phổ NMR và MS của beta cyclodextrin PL.2
Phụ lục 3. Phổ IR, NMR và MS của hydroxypropyl-β-cyclodextrin thương mại PL.6
Phụ lục 4. Phổ IR, NMR, MS sắc ký đồ và số liệu tối ưu hóa qui trình tổng hợp
hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) PL.12
Phụ lục 5. Phổ IR, NMR, MS, sắc ký đồ và số liệu tối ưu hóa qui trình tổng hợp
hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBβCD) PL.21
Phụ lục 6. Phổ UV, IR, DSC và
1
H-NMR của rutin và phức rutin-hydroxypropyl-β-
cyclodextrin (R-HPβCD) PL.30
Phụ lục 7. Thẩm định qui trình định lượng rutin trong phức rutin hydroxybutyl-β-
cyclodextrin (R-HBβCD) PL.34
Phụ lục 8. Phổ IR, DSC VÀ
1
H-NMR của rutin và phức rutin-hydroxybutyl-β-
cyclodextrin (R-HBβCD) PL.36
Phụ lục 9. Thẩm định qui trình định lượng itraconazol trong phức itraconazol-
hydroxypropyl-β-cyclodextrin (itz-HPβCD) PL.38
Phụ lục 10. Phổ IR, DSC và
1
H-NMR của itraconazol và phức itraconazol-
hydroxypropyl-β-cyclodextrin (itz-HPβCD) PL.40
Phụ lục 11. Thẩm định qui trình định lượng itraconazol trong phức itraconazol-
hydroxybutyl-β-cyclodextrin (itz-HBβCD) PL.43
Phụ lục 12. Phổ IR, DSC VÀ

1
H-NMR của itraconazol và phức itraconazol-
hydroxybutyl-β-cyclodextrin (itz-HBβCD) PL.44
Phụ lục 13. Thẩm định qui trình định lượng meloxicam trong phức meloxicam -
hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ME-HPβCD) PL.46
Phụ lục 14. Phổ IR, DSC và
1
H-NMR của meloxicam và phức meloxicam-
hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ME-HPβCD) PL.48
PL.ii

Phụ lục 15. Tiêu chuẩn cơ sở 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin PL.51
Phụ lục 16. Tiêu chuẩn cơ sở 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin PL.55
Phụ lục 17. Tiêu chuẩn cơ sở phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin PL.59
Phụ lục 18. Tiêu chuẩn cơ sở phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin PL.64
Phụ lục 19. Tiêu chuẩn cơ sở phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin PL.69
Phụ lục 20. Tiêu chuẩn cơ sở phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin PL.74
Phụ lục 21. Tiêu chuẩn cơ sở phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin PL.79
Phụ lục 22. Qui trình tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin PL.84
Phụ lục 23. Qui trình tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin PL.87
Phụ lục 24. Qui trình điều chế phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin PL.90
Phụ lục 25. Qui trình điều chế phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin PL.93
Phụ lục 26. Qui trình điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin PL.96
Phụ lục 27. Qui trình điều chế phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin PL.99
Phụ lục 28. Qui trình điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin PL.102
Phụ lục 29. Phiếu kiểm nghiệm của HPβCD, HBβCD tổng hợp, phức: R-HPβCD,
R-HBβCD, itz-HPβCD, itz-HBβCD, ME-HPβCD PL.105

PL.1

Phụ lục 1: DỤNG CỤ, HÓA CHẤT DÙNG CHO TỔNG HỢP

(a) (b)
Hình PL.1.1. Dụng cụ dùng cho tổng hợp cỡ lô kg (a) và dụng cụ cô cách thủy
cỡ lô kg (b).


(a) (b)
Hình 1.2. 1.2-propylen oxid (a) và 1,2-epoxybutan (1,2-butylen oxid) (b) dùng cho tổng
hợp.
PL.2

Phụ lục 2. PHỔ NMR VÀ MS CỦA BETA CYCLODEXTRIN (βCD)


Hình PL.2.1. Phổ
1
H-NMR của beta cyclodextrin đo trong D
2
O

Hình PL.2.2. Phổ
13
C-NMR của beta cyclodextrin đo trong D
2
O
PL.3


Hình PL.2.3. Phổ

13
C-NMR và DEPT của beta cyclodextrin đo trong D
2
O

Hình PL.2.4. Phổ HSQC của beta cyclodextrin đo trong D
2
O
PL.4


Hình PL.2.5. Phổ HMBC của beta cyclodextrin đo trong D
2
O





PL.5



Hình PL.2.6. Phổ khối của beta cyclodextrin đo trong MeOH từ 100 – 2000
và từ 500 – 1900 m/z ở 2 độ phân giải.
PL.6

Phụ lục 3. PHỔ IR, NMR VÀ MS CỦA HYDROXYPROPYL-β-CYCLODEXTRIN
(HPβCD) THƢƠNG MẠI

Hình PL.3.1. Phổ IR của HPβCD thương mại

Hình PL.3.2. Phổ
1
H-NMR của HPβCD thương mại đo trong D
2
O
PL.7


Hình PL.3.3. Phổ
13
C-NMR của HPβCD thương mại đo trong D
2
O


Hình PL.3.4. Phổ
13
C-NMR và DEPT của HPβCD thương mại đo trong D
2
O.
PL.8



Hình PL.3.5. Phổ COSY của HPβCD thương mại đo trong D
2
O
PL.9

Hình PL.3.6. Phổ HSQC của HPβCD thương mại đo trong D
2
O.
PL.10


Hình PL.3.7. Phổ HMBC của HPβCD thương mại đo trong D
2
O.

PL.11


Hình PL.3.8. Phổ khối của HPβCD thương mại đo trong MeOH từ 0 – 2000 m/z.

PL.12

 Phụ lục 4. PHỔ IR, NMR, MS, SẮC KÝ ĐỒ VÀ SỐ LIỆU TỐI ƢU HÓA
QUY TRÌNH TỔNG HỢP HYDROXYPROPYL-β-CYCLODEXTRIN
(HPβCD)

Hình PL.4.1. Phổ IR của HPβCD tổng hợp.

Hình PL.4.2. Phổ
1
H-NMR của HPβCD tổng hợp đo trong D
2
O

PL.13


Hình PL.4.3. Phổ
13
C-NMR của HPβCD tổng hợp đo trong D
2
O


Hình PL.4.4. Phổ
13
C-NMR và DEPT của HPβCD tổng hợp đo trong D
2
O.
PL.14



Hình PL.4.5. Phổ COSY của HPβCD tổng hợp đo trong D
2
O
PL.15



Hình PL.4.6. Phổ HSQC của HPβCD tổng hợp đo trong D
2
O
PL.16

Hình PL.4.7. Phổ HMBC của HPβCD tổng hợp đo trong D
2
O


PL.17



Hình PL.4.8. Phổ khối của HPβCD tổng hợp đo trong MeOH từ 100-2000
và từ 1000-2000 m/z.
PL.18


(a) (b)
Hình PL.4.9. Mối tương quan giữa các yếu tố khảo sát đến hiệu suất (a) và DS (b) của
phản ứng tổng hợp HPβCD.

Bảng PL.4.1. Các hệ số của phương trình bề mặt đáp ứng theo y
1
(hiệu suất của phản ứng
tổng hợp HPβCD).

PL.19

Bảng PL.4.2. Thứ tự ảnh hưởng của các yếu tố khảo sát đến y
1
(hiệu suất của phản ứng
tổng hợp HPβCD).


Bảng PL.4.3. Các hệ số của phương trình bề mặt đáp ứng theo y
2
(DS của phản ứng tổng
hợp HPβCD).



PL.20

Bảng PL.4.4. Thứ tự ảnh hưởng của các yếu tố khảo sát đến y
2
(DS của phản ứng tổng
hợp HPβCD).




Hình PL.4.10. Sắc ký đồ xác định độ tinh khiết của HPβCD tổng hợp.
PL.21

Phụ lục 5. PHỔ IR, NMR, MS, SẮC KÝ ĐỒ VÀ SỐ LIỆU TỐI ƢU HÓA QUY
TRÌNH TỔNG HỢP HYDROXYBUTYL-β-CYCLODEXTRIN (HBβCD)

Hình PL.5.1. Phổ IR của HBβCD tổng hợp.


Hình PL.5.2. Phổ
1
H-NMR của HBβCD tổng hợp đo trong D
2
O
PL.22


Hình PL.5.3. Phổ
13
C-NMR của HBβCD tổng hợp đo trong D
2
O


Hình PL.5.4. Phổ
13
C-NMR và DEPT của HBβCD tổng hợp đo trong D
2
O
PL.23



Hình PL.5.5. Phổ COSY của HBβCD tổng hợp đo trong D
2

O