Dược động dược lực trong sử dụng thuốc

4/19/14
1
Áp dụng PK/PD trong lựa chọn
kháng sinh trong điều trị
TS. Đặng Nguyễn Đoan Trang
PK: Pharmacokinetics (dược động học)
PD: Pharmacodynamics (dược lực học)
CĂN CỨ LỰA CHỌN KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ
! Theo bệnh
! Theo tác nhân gây bệnh
! Theo tình hình đề kháng KS
! Theo tình trạng bệnh nhân (suy gan, suy thận,…)
Phác
đồ
BV
CÁC THÔNG SỐ GIÚP ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG
KHÁNG SINH
Thông số dược lực (PD parameter):
MIC (Minimum inhibitory concentration) :
Cho biết hiệu lực của kháng sinh nhưng kg cho biết
về thời gian tác dụng của KS
4/19/14
2
CÁC THÔNG SỐ GIÚP ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG
KHÁNG SINH
Thông số dược động (PK parameter):
Cmax (Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương)
Cmin (Nồng độ thuốc ngay trước khi dùng liều kế tiếp)
AUC (Diện tích dưới đường cong nồng đô-thời gian)
Cho biết thời gian tác dụng của KS nhưng kg cho biết khả
năng diệt khuẩn của KS

CÁC THÔNG SỐ GIÚP ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG
KHÁNG SINH
Thông số dược lực/dược động (PD/PK parameter):
Peak/MIC (hay Cmax/MIC)
T/MIC
24h-AUC /MIC
PHÂN LOẠI KHÁNG SINH THEO HIỆU LỰC DIỆT KHUẨN
- Hiệu lực diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ
- Hiệu lực diệt khuẩn phụ thuộc thời gian
- Hiệu lực diệt khuẩn kéo dài
(PAE: post-antibiotic effect)
4/19/14
3
Pattern of Activity Antibiotics Goal of Therapy
PK/PD
Parameter
Type I
Concentration-dependent
killing and
Prolonged persistent effects
Aminoglycosides
Daptomycin
Fluoroquinolones
Ketolides
Maximize
concentrations
24h-AUC/MIC
Peak/MIC
Type II
Time-dependent killing and

Minimal persistent effects
Carbapenems
Cephalosporins
Erythromycin
Linezolid
Penicillins
Maximize duration of
exposure
T>MIC
Type III
Time-dependent killing and
Moderate to prolonged
persistent effects.
Azithromycin
Clindamycin
Oxazolidinones
Tetracyclines
Vancomycin
Maximize amount
of drug
24h-AUC/MIC
ÁP DỤNG CÁC THÔNG SỐ PD/PK TRONG SỬ DỤNG
KHÁNG SINH
- KS type 1:
Aminoglycosides: Peak/MIC ≥ 8-10 " tránh đề kháng
Fluoroquinolones:
VK gram (-): 24h-AUC/MIC tối ưu ≈ 125
VK gram (+): 24h-AUC/MIC tối ưu ≈ 40
24h-AUC/MIC lý tưởng của các FQ thay đổi tùy theo từng KS
MỘT SỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Aminoglycoside Pharmacodynamics in Vivo
Initial serum
peak level
Died Survived
< 5mcg/ml 21% 79%
>= 5mcg/ml 2% 98%
Moore et al, J Infect Dis 149: 443, 1984
4/19/14
4
Aminoglycoside Pharmacodynamics in Vivo
Moore et al, J Infect Dis 155: 93, 1987
ÁP DỤNG CÁC THÔNG SỐ PD/PK TRONG SỬ DỤNG
KHÁNG SINH
ÁP DỤNG CÁC THÔNG SỐ PD/PK TRONG SỬ DỤNG
KHÁNG SINH
Aminoglycosides:
Cần tính toán liều dùng để đạt đỉnh (peak) mong muốn
- Peak tối thiểu = MIC * 8
- Liều dùng = Peak * Vd (thể tích phân bố)
ÁP DỤNG CÁC THÔNG SỐ PD/PK TRONG SỬ DỤNG
KHÁNG SINH
Aminoglycosides:
Vd: MIC = 1 mg/L " Liều : 3mg/kg
MIC = 2 mg/L " Liều : 6mg/kg (Liều tối đa của Genta., Tobra.)
MIC = 4 mg/L " Liều : 15 mg/kg (Liều tối đa của Amikacin)
" Không lựa chọn Gentamicin, Tobramycin cho những VK có MIC > 2
" Không lựa chọn Amikacin cho những VK có MIC > 4
MỘT SỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Fluoroquinolone Pharmacodynamics vs S. pneumoniae
24h-AUC/MIC ratio

Microbiological
Response
< 33.7 (64%)
> 33.7 (100%)
Ambrose et al, Antimicrob Agents Chemo 10: 2793, 2001
4/19/14
5
Các chủng vi khuẩn khác nhau cần các mục
tiêu PDI khác nhau đối với fluoroquinolones
3 10 30 100 300 1000

24 hr AUC/MIC
0
20
40
60
80
100
Percent mortality
P aeruginosa
Emax at
125
5 10 25 50
24 Hr AUC/MIC
Mortality (%)
1 2.5 100
0
20
40
60

80
100
S. pneumoniae
Emax at
I
30

ÁP DỤNG CÁC THÔNG SỐ PD/PK TRONG SỬ DỤNG
KHÁNG SINH
- KS type 2:
Beta lactam, Erythromycin : T/MIC nên ≥ 70% khoảng liều
(đối với beta-lactam, T/MIC nên ≥ 50% khoảng liều)
Craig et al, Ped Infect Dis 15: 255, 1996
Pharmacodynamics of Beta-Lactams and Macrolides in Otitis Media
4/19/14
6
ÁP DỤNG CÁC THÔNG SỐ PD/PK TRONG SỬ DỤNG
KHÁNG SINH
Beta-lactams:
- Tăng số lần dùng thuốc để đạt T>MIC, tiêm truyền kéo dài hay liên
tục



- Nồng độ đỉnh cao có thể kg cần thiết và gây ra độc tính
- Nồng độ β-lactam trong máu nên ≥ 8 µg/mL trên khoảng 2/3
khoảng liều
(PK/PD breakpoint for β-lactams = 8 µg/mL )
10
20

30
40
50
60
70
80
90
100
0.001 0.01 0.1 1 10 100
MIC (mcg/mL)
Target Attainment (%)
500mg q8h 30min IV 500mg q6h 30min IV 1000mg q8h 30min IV
500mg q8h 3hr IV 500mg q6h 3hr IV 1000mg q8h 3hr IV
Tiêm truyền meropenem 30 phút (gián đoạn) so với 3 giờ
(kéo dài), dữ liệu từ các đo lường dược động học
Lee et al, DMID Oct 2010
ÁP DỤNG CÁC THÔNG SỐ PD/PK TRONG SỬ DỤNG
KHÁNG SINH
- KS type 3:
Vancomycin : 24h-AUC/MIC nên ≥ 125 (1 số nghiên
cứu đề nghị ≥ 400)
4/19/14
7
Vancomycin Outcome vs 24h-AUC/MIC ratio
24h-AUC/MIC
ratio
Satisfactory Unsatisfactory
< 125 4 (50%) 4
> 125 71 (97%) 2
Hyatt et al, Clin Pharmacokinet 28: 143, 1995

ÁP DỤNG CÁC THÔNG SỐ PD/PK TRONG SỬ DỤNG
KHÁNG SINH
Xin chân thành cám ơn!!!