Nghiên cứu tình trạng kháng Insulin ở bệnh nhân xơ gan điều trị tại bệnh viện đa khoa Trung ương Thái Nguyên

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu



BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC - ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN







ĐINH THỊ ÁNH NGUYỆT






NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN
Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN
ĐA KHOA TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ








THÁI NGUYÊN - NĂM 2013


S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu



BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC - ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN






ĐINH THỊ ÁNH NGUYỆT

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN
Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN
ĐA KHOA TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN



Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: NT 62.72.20.50




LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ



NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS. TS. DƢƠNG HỒNG THÁI



THÁI NGUYÊN - NĂM 2013


S

ố hóa bởi Trung tâm Học liệu


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố
trong bất kỳ một công trình khoa học nào khác.


Thái Nguyên, tháng 11 năm 2013
Tác giả

Đinh Thị Ánh Nguyệt


S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

LỜI CẢM ƠN


Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này,
tôi đã nhận được sự giúp đỡ quý báu của các thầy cô, các anh chị, bạn bè
đồng nghiệp và gia đình. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin được
bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới:
Ban giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Dược
Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong quá trình học
tập và hoàn thành luận văn.
Ban giám đốc, Ban lãnh đạo cùng tập thể Khoa Tiêu hóa - Tiết niệu -

Huyết học lâm sàng Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên đã tạo điều
kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thiện luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô giáo trong Bộ môn Nội Trường
Đại học Y Dược Thái Nguyên đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và
hoàn thiện luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô trong Hội đồng bảo vệ đã đóng
góp nhiều ý kiến quý báu cho luận văn.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin chân thành cảm ơn
PGS. TS Dương Hồng Thái, người thầy đã trực tiếp dạy dỗ, hướng dẫn tôi
thực hiện luận văn này. Thầy luôn hết lòng giúp đỡ, động viên và tạo mọi
điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn bạn bè đồng nghiệp và đặc biệt ghi nhớ công
lao của bố, mẹ, gia đình đã luôn động viên và là chỗ dựa vững chắc về mọi
mặt cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.


Thái Nguyên, tháng 11 năm 2013
Tác giả


Đinh Thị Ánh Nguyệt

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADA
American Diabetes Association (Hội Đái tháo đường Mỹ)
ADP

Adenosine Diphosphate
Akt
Serine - threonin kinase
ALTMC
Áp lực tĩnh mạch cửa
AMP
Adenosine Monophosphat
Anti HCV
Antibodies against hepatitis C virus
(Kháng thể chống virus viêm gan C)
ATP
Adenosine Triphosphate
BMI
Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)
DNA
Acid Deoxyribo Nucleic
EDTA
Ethylen diamin tetra acetic
EHC
Euglycaemic hyperinsulinaemic clamp
(Kẹp đẳng glucose huyết - cường insulin)
G
0

Glucose máu lúc đói
GGT
Gamma Glutamyl Transferase
GLTU
Glucose Transporter (Chất vận chuyển glucose)
GMBT

Glucose máu bình thường
HBsAg
Hepatitis B surface antigen
(Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B)
HBV
Hepatitis B Virus (Virus viêm gan B)
HCV
Hepatitis C Virus (Virus viêm gan C)
HOMA
Homeostasis Model Assessment
(Đánh giá mẫu hằng định nội môi)
HOMA - IR
Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance
(Đánh giá kháng insulin theo mẫu hằng định nội môi)

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

I
0

Insulin máu lúc đói
IL
Interleukin
IR
Insulin Receptor (Thụ thể Insulin)
IRS
Insulin receptor substrate (C )
NAD
Nicotinamide adenine dinucleotide

OGTT
Oral glucose tolerance test
(Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống)
PI3K
Phosphatidylinositol - 3 kinase
QUICKI
Quantitative Insulin Sensitivity Check Index
(Chỉ số kiểm tra độ nhạy insulin định lượng)
RLDNG

SGOT
Aspartate aminotransferase
SGPT
Alanin aminotransferase
TGF - β
Transforming growth factor - β
(Nhân tố tăng trưởng chuyển hóa β)
TIPS

TNF - α
Tumour necrosis factor - alpha (Yếu tố hoại tử u)
UI
International Unit (Đơn vị Quốc tế)
WHO
World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)



S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

MỤC LỤC

Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Danh mục các chữ viết tắt
Mục lục
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN …… 3
1.1. Đại cương về xơ gan 3
1.2. Insulin 8
1.3. Kháng insulin 10
1.4. Chuyển hóa glucose ở bệnh gan mạn tính - xơ gan 20
1.5. Các phương pháp xác định sự kháng insulin 21
1.6. Nghiên cứu về kháng insulin và rối loạn dung nạp glucose ở bệnh
nhân xơ gan tại Việt Nam và trên thế giới 25
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29
2.1. Đối tượng nghiên cứu 29
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 29
2.3. Phương pháp nghiên cứu 29
2.4. Chỉ tiêu nghiên cứu 30
2.5. Phương pháp thu thập số liệu 30
2.6. Phương pháp xử lý số liệu 37
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu 37
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39

S

ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 39
3.2. Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng
nghiên cứu với RLDNG và kháng insulin 43
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 51
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 51
4.2. Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng
nghiên cứu với RLDNG 60
4.3. Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng
nghiên cứu với tình trạng kháng insulin theo chỉ số HOMA - IR 67
KẾT LUẬN 74
KHUYẾN NGHỊ 76
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH SÁCH BỆNH NHÂN

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

DANH MỤC CÁC BẢNG


Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi của đối tượng nghiên cứu 39
Bảng 3.2. Đặc điểm về thời gian phát hiện bệnh của đối tượng nghiên cứu 40
3.3. 40
3.4.
41
Bảng 3.5. Nguyên nhân xơ gan của đối tượng nghiên cứu 41
Bảng 3.6. Mức độ xơ gan theo Child - Pugh của đối tượng nghiên cứu 42
Bảng 3.7. - 43
Bảng 3.8. Liên quan giữa nhóm tuổi với rối loạn dung nạp glucose 43
Bảng 3.9. Liên quan rối loạn dung nạp glucose theo giới 44
Bảng 3.10. Liên quan giữa thời gian phát hiện bệnh với rối loạn dung nạp glucose 44
Bảng 3.11. Liên quan nguyên nhân xơ gan với rối loạn dung nạp glucose 45
Bảng 3.12. Liên quan giữa mức độ xơ gan theo Child - Pugh với rối loạn
dung nạp glucose 45
Bảng 3.13. 46
3.14. 46
3.15. Liên quan giữa nhóm tuổi và kháng insulin 47
3.16. 47
Bảng 3.17. 48
Bảng 3.18. 48
Bảng 3.19. -
insulin 49
Bảng 3.20. 49
Bảng 3.21. Tương quan giữa các xét nghiệm sinh hóa với chỉ số kháng

insulin ở đối tượng nghiên cứu 50
4.1. 66

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ


Biểu đồ 3.1. Đặc điểm về giới của đối tượng nghiên cứu 39
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose của đối tượng nghiên cứu 42
Biểu đồ 3.3. Biểu đồ tương quan giữa HOMA - IR với insulin máu lúc đói 50



S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

1
ĐẶT VẤN ĐỀ


a lipid,
[57], [70], [73].
Xơ gan là bệnh phổ biến ở Việt Nam và trên thế giới, bệnh có xu hướng
phát triển nhanh, song cho đến nay vẫn chưa có con số thống kê chính xác
trên phạm vi toàn cầu. Bệnh do nhiều nguyên nhân gây nên, trong đó nguyên
nhân thường gặp là do rượu và do nhiễm virus viêm gan B, C. Đây là bệnh có
nhiều biến chứng nguy hiểm, tiên lượng nặng, đặc biệt khi xơ gan ở giai đoạn
muộn thì tỷ lệ tử vong rất cao dù đã được điều trị tích cực.

. Theo một số nghiên cứu gần đây hầu hết bệnh nhân xơ gan có kháng
insulin ở các mức độ khác nhau. 60 - 80% có rối loạn dung nạp g
insulin được xem là giai đoạn sớm trong quá trình tiến triển của
bệnh, do
[36], [49].

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

2
Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về kháng insulin và
bệnh gan mạn tính, xơ gan bằng các phương pháp như kẹp insulin, HOMA 1,
HOMA 2 [22], [38] Tuy nhiên, ở Việt Nam còn rất ít nghiên cứu về kháng
insulin ở bệnh nhân xơ gan dựa vào phương pháp HOMA 1. Chính vì vậy
chúng tôi tiến hành đề tài "Nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở bệnh
nhân xơ gan điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Trung ƣơng Thái Nguyên"
nhằm hai mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tình trạng rối loạn dung
nạp glucose và kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan.
2. Xác định mối liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
của bệnh nhân xơ gan với rối loạn dung nạp glucose và kháng insulin.

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

3
CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN

1.1. Đại cƣơng về xơ gan
Xơ gan được xác định như một quá trình xơ hóa lan tỏa và sự hình
thành các khối tăng sinh (nodules) với cấu trúc bất thường. Đây được gọi là
kết quả cuối cùng của quá trình tăng sinh xơ xuất hiện cùng với tổn thương
gan mạn tính [12].
1.1.1. Dịch tễ học của xơ gan

Từ năm 1819 Laennec đã mô tả xơ gan là bệnh mạn tính tiến triển với
dấu hiệu suy chức năng gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
Bệnh xơ gan khá phổ biến trên thế giới, tỷ lệ mắc bệnh giữa các nước
rất khác nhau. Ở các nước phương Tây như Anh, Pháp, Đức, Mỹ có thói
quen uống nhiều rượu mạnh và kéo dài 5 - 10 năm thì có 10 - 15% người bị
xơ gan.
Ở Mỹ mỗi năm có 26.000 - 35.000 trường hợp tử vong do viêm gan
mạn tính và xơ gan, trong đó xơ gan là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ 9
chiếm 1,2%. Thống kê cũng cho thấy nhiều bệnh nhân xơ gan chết ở tuổi
50, 60 và nguyên nhân hàng đầu là do rượu [18].
Ở các nước Đông Nam Á, nam Châu Phi viêm gan virus B, C là nguyên
nhân chủ yếu đưa đến xơ gan. Khoảng 15% dân số nhiễm virus viêm gan B và
khoảng 1/4 số người này bị chuyển thành viêm gan mạn tính và xơ gan. Cứ
100.000 người bị nhiễm virus viêm gan B có 10.000 dẫn đến viêm gan mạn
và 4.000 người xơ gan.


S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

4
khoa
[19]. Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do xơ gan gia tăng một cách nhanh
chóng.
Những năm gần đây và dự báo trong thời gian tới, bệnh có khuynh
hướng tăng lên do tình trạng sử dụng bia, rượu tăng ở nhiều khu vực của các
châu lục. Ước tính mỗi năm trên thế giới có khoảng 800.000 trường hợp chết
vì xơ gan [12].
1.1.2. Phân loại xơ gan theo nguyên nhân [12]
Xơ gan do nhiều nguyên nhân gây nên, trong đó nguyên nhân thường

gặp là do rượu và do nhiễm virus viêm gan B, C. Đây là những nguyên nhân
chính chiếm trên 90% các trường hợp xơ gan. Ngoài ra có thể gặp một số
nguyên nhân khác như:
- Nhiễm khuẩn: sán máng, giang mai, HIV gây viêm đường mật xơ hóa.
- Các bệnh chuyển hóa, bệnh di truyền: bệnh Wilson, bệnh gan ứ đọng
glycogen, bệnh gan xơ hóa dạng nang, tăng tyrosin, tăng galactose máu, thiếu
hụt alpha 1 - antitripsin
- Do bệnh đường mật: tắc mật trong và ngoài gan.
- Do bệnh tự miễn: viêm gan tự miễn, xơ gan mật tiên phát, viêm
đường mật xơ hóa tiên phát.
- Bệnh mạch máu: hội chứng Budd - Chiari, suy tim.
- Do thuốc và nhiễm độc: Isoniazide, Diclofenac, Aflatoxin, Halouracil,
Methotrexate.
- Các nguyên nhân khác: suy dinh dưỡng, thiếu máu, sarcoidosis.

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

5
1.1.3. Chẩn đoán xác định xơ gan: dựa vào các dấu hiệu lâm sàng và cận
lâm sàng [12].
1.1.3.1. Lâm sàng
* Xơ gan còn bù
- Cơ năng:
+ Mệt mỏi, giảm cân, chán ăn, đau hạ sườn phải.
+ Có thể có các đợt chảy máu mũi hay các đám bầm tím dưới da.
+ Khả năng làm việc cũng như hoạt động tình dục kém.
- Thực thể:
+ Có thể có vàng da hoặc sạm da.
+ Giãn mao mạch dưới da - thường thấy ở cổ, mặt, lưng, ngực dưới

dạng tĩnh mạch chân chim hoặc sao mạch.
+ Gan có thể to, mật độ chắc hoặc cứng, bờ sắc, lách mấp mé bờ sườn.
* Xơ gan mất bù
- Hội chứng suy tế bào gan:
+ Sức khỏe sa sút, ăn kém.
+ Xuất huyết dưới da.
+ Chảy máu mũi, chảy máu chân răng.
+ Vàng da từ nhẹ đến nặng.
+ Phù hai chi: phù mềm, ấn lõm.
+ Rối loạn tiêu hóa: đầy bụng, chướng hơi, ăn uống kém.
+ Có thể có sốt nhẹ kéo dài do tổn thương gan tiến triển.
+ Gan nếu sờ thấy - mật độ cứng.
- Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa:
+ Cổ trướng ở các mức độ.
+ Lách to: với các mức độ khác nhau - phần lớn giới hạn ở độ 1 và 2.
+ Tuần hoàn bàng hệ cửa - chủ, chủ - chủ.

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

6
+ Giãn tĩnh mạch thực quản với các mức độ khác nhau (thường phát
hiện qua nội soi hoặc khi bệnh nhân nôn nhiều máu).
+ Có thể có các rối loạn về thần kinh và tâm thần: run tay, chậm chạp,
mất ngủ.
1.1.3.2. Cận lâm sàng
- SGOT/AST và SGPT/ALT: có thể bình thường hoặc cao vừa phải.
- GGT: thường cao trong xơ gan, nhất là những trường hợp nghiện rượu
hoặc vàng da.
- Albumin thấp, gamaglobulin tăng, IgG, IgM tăng.

- Tỷ lệ prothrombin giảm.
- Công thức máu: thường có thiếu máu nhược sắc, tiểu cầu giảm.
- Siêu âm:
+ Bờ gan không đều, gan to hay teo nhỏ, phần thùy dưới to.
+ Tĩnh mạch cửa giãn rộng, đường kính > 1,2 cm. Tĩnh mạch lách, tĩnh
mạc mạc treo tràng trên bị giãn.
+ Lách tăng kích thước, có thể có cổ trướng.
+ Tràn dịch màng phổi.
- Nội soi thực quản - dạ dày: giãn tĩnh mạch thực quản từ độ 1 đến độ 3.
Giãn tĩnh mạch tâm vị và phình vị (thường ít gặp). Bệnh lý dạ dày do tăng áp
lực tĩnh mạch cửa, có vằn đỏ trên niêm mạc dạ dày.
- Chụp cắt lớp vi tính: vừa có giá trị chẩn đoán vừa giúp phát hiện ung
thư gan.
- Sinh thiết gan: thường được dùng với các trường hợp xơ gan giai đoạn
sớm để chẩn đoán xác định hoặc để phân biệt với các khối tăng sinh trong xơ
gan với ung thư gan.

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

7
1.1.4. Chẩn đoán giai đoạn xơ gan: Theo bảng điểm Child - Pugh [3]
Tiêu chuẩn để đánh giá
1 điểm
2 điểm
3 điểm
Bilirubin huyết thanh (µmol/l)
< 35
35 - 50
> 50

Albumin huyết thanh (g/l)
> 35
28 - 35
< 28
Prothrombin (%)
> 60
40 - 60
< 40
Hội chứng não gan
Không có
Tiền hôn mê
Hôn mê
Cổ trướng
Không có
Ít
Nhiều
Child - Pugh A: 5 - 6 điểm, xơ gan còn bù
Child - Pugh B: 7 - 9 điểm, xơ gan mất bù
Child - Pugh C: 10 - 15 điểm, xơ gan mất bù, tiên lư .
1.1.5. Các biến chứng của xơ gan [12]
- Xuất huyết tiêu hóa do tăng áp lực tĩnh mạch cửa: thường gặp nhất là
do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, tĩnh mạch phình vị. Đây là một biến chứng
nặng, có tỷ lệ tử vong cao. Tỷ lệ xuất huyết và tử vong phụ thuộc vào mức độ
xơ gan.
- Bệnh lý não gan: đây cũng là biến chứng thường gặp, ảnh hưởng
nhiều đến chất lượng cuộc sống cũng như khả năng sống thêm của người
bệnh. Có nhiều yếu tố gây nên bệnh lý này, trong đó quan trong nhất là vai trò
của amoniac máu.
- Nhiễm trùng dịch cổ trướng: là biến chứng thường gặp ở bệnh nhân
xơ gan. Phần lớn là tự phát, không phát hiện được đường vào. Chẩn đoán xác

định khi bạch cầu đa nhân trong dịch cổ trướng > 250/mm
3
.
- Hội chứng gan - thận: là tình trạng suy thận xuất hiện ở bệnh nhân xơ
gan cổ trướng xét nghiệm creatinin > 133 mmol/l và không có bệnh lý thận
phát hiện trước đó.
- Ung thư biểu mô tế bào gan: xơ gan được coi là yếu tố hàng đầu gây

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

8
ung thư gan nguyên phát. Có khoảng > 80% các trường hợp ung thư gan xuất
hiện trên nền gan xơ.
- Huyết khối tĩnh mạch cửa: có khoảng gần 40% bệnh nhân xơ gan có
nguy cơ gặp biến chứng này, trong khi chảy máu tiêu hóa chỉ khoảng 10%.
- Rối loạn glucose máu: Tăng glucose máu nhẹ thường gặp trong xơ
gan do tăng kháng thứ phát ở ngoại biên với insulin. Điều trị tăng glucose
máu này khó, chống chỉ định dùng sulfamid hạ glucose máu và biguanid vì có
nguy cơ hạ glucose máu và nhiễm toan acid lactic. Trên thực tế chỉ thực hiện
chế độ ăn bệnh lý và tiêm insulin.
1.2. Insulin
1.2.1. Sinh tổ
Insulin
.
-
-
.
Ở người, gen điều hòa bài tiết insulin nằm trên nhánh ngắn của nhiễm
sắc thể 11. Quá trình sinh tổng hợp insulin có thể tóm tắt qua các bước sau:

- Đầu tiên ở ribosom tổng hợp chất preproinsulin, một polypeptid có
đoạn gồm 23 acid amin ở đầu N - tận, có trọng lượng phân tử khoảng 11.500.
Chuỗi này có tác dụng như một chuỗi tín hiệu, giúp protein được tổng hợp bởi
Polyribosom.
- Chất preproinsulin được chuyển đến lưới nội nguyên sinh và chuyển
thành proinsulin có trọng lượng phân tử khoảng 9.000.
- Tiếp đó, phần lớn các proinsulin được chuyển đến bộ Golgi, ở đó xảy
ra quá trình cắt chuỗi peptid nối gồm 31 acid amin, tức C - peptid. Sự tạo

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

9
thành insulin từ proinsulin tiếp tục ở nang bài tiết. Dưới tác dụng của ion
Ca
++
, các nang bài tiết được chuyển đến sát màng tế bào, những nang này sẽ
giải phóng insulin và C - peptid bởi hiện tượng ngoại thực bào. Như vậy
preproinsulin và proinsulin không hoạt động và là những tiền thân của insulin
hoạt động. Có khoảng 1/6 sản phẩm được bài tiết dưới dạng proinsulin. Ở
trong máu insulin chủ yếu ở dưới dạng tự do, phần nhỏ ở dạng kết hợp với
protein kiềm, dạng tự do là dạng hoạt động còn dạng kết hợp và proinsulin là
dạng không hoạt động. Do đó một số trường hợp dạng kết hợp của insulin có
nồng độ bình thường, nhưng dạng insulin tự do giảm vẫn gây nên bệnh đái
tháo đường [1], [2].
- Cơ chế kích thích tổng hợp insulin
Nhiều kích thích tham gia vào sự tổng hợp insulin, quá trình tổng hợp
insulin chậm hơn so với quá trình đẩy những hạt bài tiết insulin ra ngoài tế
bào. Glucagon từ tế bào alpha của tiểu đảo Langerhans kết hợp với những thụ
thể màng của tế bào bêta, những thụ thể này (sau khi kết hợp với hormon)

hoạt hóa protein G, protein G được hoạt hóa, hoạt hóa hệ thống adenylat -
cyclase (AC), tạo ra AMP vòng (AMPc). Những yếu tố peptid khác bà
-
tăng lên bởi sự tiêu hóa. Cholecystokinin tạo thành bởi tế bào tá tràng hoạt
hóa sự tổng hợp và bài tiết insulin.
Những yếu tố trên (Glucagon, Cholecystokinin) hoạt hóa adenylat -
cyclase và hoạt hóa protein - kinase A của tế bào bêta. Nhiều protein được
phosphoryl hóa bởi kinase trên có thể một số yếu tố phiên mã như HNF - 1
(Hepatic nuclear factor - 1) được phosphoryl hóa, tới nhân, ở đó yếu tố phiên
mã kết hợp với những trình tự đặc hiệu của DNA, có thể hoạt hóa sự phiên
mã của gen insulin [1].

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

10
1.2.2. Tiết insulin
Tuyến tụy của người bình thường bài tiết khoảng 30 đơn vị
insulin/ngày. Nồng độ insulin cơ bản trong máu ở người khi đói trung bình là
10 UI/mL (0,4 ng/mL hoặc 61 pmol/L). Ở nhóm chứng khỏe mạnh, nồng độ
insulin hiếm khi tăng vượt quá 100 UI/mL (610 pmol/L) sau một bữa ăn
chuẩn. Nồng độ insulin ở ngoại vi tăng lên sau ăn 8 - 10 phút và đạt đỉnh sau
30 - 45 phút. Kéo theo đó là sự giảm nhanh chóng của nồng độ glucose sau ăn
và trở về giá trị cơ bản bình thường sau 90 - 120 phút [17].
1.3. Kháng Insulin (Insulin resistance)

Kháng insulin là sự suy giảm hiệu quả tác dụng sinh học của insulin
trên tế bào đích, biểu hiện thông thường bằng gia tăng nồng độ insulin trong
máu. Có thể nói cách khác kháng insulin xảy ra khi tế bào của mô đích không
đáp ứng hoặc bản thân các tế bào chống lại sự tăng insulin máu. Một trong

những tác dụng chính của insulin là giúp chuyển hóa glucose, vì thế bất thường
về tác dụng của insulin sẽ đưa đến một số biểu hiện bệnh lý lâm sàng. Insulin từ
tế bào bêta lưu hành trong máu tác dụng đến tế bào đích, các biến cố xảy ra ở bất
cứ khâu nào cũng sẽ ảnh hưởng tác dụng của hormon này [1], [2], [20].
1.3.2. Kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan
Kháng insulin máu xảy ra khi tế bào của mô đích không đáp ứng hoặc
bản thân các tế bào này chống lại sự tăng insulin máu. Kháng insulin được
xem là giai đoạn sớm trong quá trình tiến triển của bệnh. Giai đoạn này
thường kết hợp với các rối loạn khác. Kháng insulin dẫn đến tăng glucose
máu, tăng insulin máu và một số rối loạn chuyển hóa khác. Người ta đã đặt ra
giả thuyết là liệu có sự suy giảm hoạt động của insulin nội sinh. Sự suy giảm
này có thể xảy ra ở các khâu: giảm độ nhạy của insulin, giảm đáp ứng trong
bài tiết insulin và cuối cùng vừa giảm độ nhạy, vừa giảm đáp ứng.

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

11
Vị trí kháng insulin tồn tại cả ở gan và các mô ngoại vi. Hình thức
kháng insulin cũng rất phong phú bao gồm: giảm khả năng ức chế sản xuất
glucose (ở gan), giảm khả năng thu nạp glucose (ở mô ngoại vi) và giảm khả
năng sử dụng glucose (ở các cơ quan).
Sau khi ăn, glucose máu tăng, insulin máu được tiết ra sẽ ức chế
glucose được sản xuất từ gan.
Ở người bình thường vào ban đêm, khi người bệnh đã ngủ, lượng
glucose cần với tỷ lệ từ 1,8 - 2,0 mg/kg/phút. Lượng glucose cung cấp chủ
yếu cho não và các mô thần kinh khác, trong đó não chiếm 50 - 60% tổng số
năng lượng. Khi nồng độ insulin máu lúc đói tăng cao gấp hai lần bình thường
sẽ ức chế mạnh sản xuất glucose từ gan. Chính điều này buộc phải có tình
trạng kháng insulin tại gan thì gan mới tiếp tục sản xuất glucose để đáp ứng

theo yêu cầu của cơ thể.
Mặt khác khi glucose máu lúc đói (GMLĐ) tăng lên, từ mức nhẹ đến
mức trung bình (7,8 - 11,0 mmol/l), lượng các sản phẩm glucose từ gan sẽ
tăng khoảng 0,5 mg/kg/phút.
Chính tình trạng tăng gánh glucose máu này buộc gan phải có phản ứng
kháng lại tăng insulin máu. Từ đó gây ra các hậu quả:
- Làm nặng lên quá trình giảm khả năng ức chế sản xuất glucose tại gan.
- Những khiếm khuyết trong việc ức chế sản xuất glucose tại gan vẫn
tiếp tục. Tăng sản xuất glucose tại gan được thực hiện theo hai con đường là
tăng sản xuất glucose mới và tăng phân hủy glycogen [16].
Một trong những yếu tố có thể đóng vai trò kháng insulin rõ rệt đó là sự
giảm tuyệt đối khả năng của gan trong chuyển hóa một lượng glucose lớn vì
giảm số lượng lớn tế bào gan chức năng. Cũng có bằng chứng cho rằng có sự
giảm đáp ứng của insulin do thiếu hụt của cả thụ thể (receptor) và hậu thụ thể
trong các tế bào gan của bệnh nhân xơ gan. Thêm nữa, cả việc tăng insulin

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

12
máu và tăng glycogen máu ở bệnh nhân xơ gan đều có thể xuất hiện do gan
giảm thanh thải các hormon này, hậu quả của luồng thông cửa - chủ. Tuy
nhiên, ở những bệnh nhân bị nhiễm sắt, nồng độ insulin có thể thực sự thấp do
sự lắng đọng sắt ở tụy và đôi khi là đồng phát với bệnh đái tháo đường. Các
bệnh nhân xơ gan cũng có thể gặp hạ glucose máu nhưng thường gặp trong xơ
gan giai đoạn cuối, có thể do giảm dự trữ glycogen, giảm độ nhạy glucagon
hoặc giảm khả năng tổng hợp glycogen do sự phá hủy nhu mô lan rộng.
Năm 1985 Cavalloperin P và cộng sự đã tìm ra cơ chế kháng insulin ở
bệnh nhân xơ gan, nêu ra được bằng chứng của sự khiếm khuyết receptor và
hậu receptor [27]. Một số tác giả lại cho rằng kháng insulin ở bệnh nhân xơ

gan là hậu quả của thoái hóa mỡ và xơ hóa ở gan có nguyên nhân từ viêm gan
virus C. Kháng insulin còn liên quan đến yếu tố viêm [34].
Michael F và cộng sự đã nghiên cứu và thấy rằng rối loạn dung nạp
glucose (RLDNG) là đặc điểm nổi bật ở bệnh nhân xơ gan, đó có thể là kết
quả từ việc sản xuất glucose quá mức, giảm sử dụng glucose, thiếu hụt sự bài
tiết insulin hoặc kết hợp tất cả các yếu tố trên. Ở người khỏe mạnh, nồng độ
glucose hiếm khi vượt quá 8 mmol/l. Ở bệnh nhân xơ gan sự chuyển hóa
cacbohydrat làm tăng glucose máu một cách bền vững. Có một vài rối loạn có
thể chứng minh được điều này, đó là sự bài tiết insulin có thể bị chậm lại hoặc
bị giảm. Hơn nữa ở người xơ gan có đặc điểm là kháng insulin, làm thay đổi
dung nạp glucose [58].
Khi glucose máu lúc đói cao ở bệnh nhân xơ gan đồng nghĩa với đái
tháo đường. Những bệnh nhân xơ gan có nồng độ insulin lúc đói cao bất
thường và sau khi uống glucose thể hiện tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân
xơ gan, phản ánh độ tập trung của insulin và C - peptid huyết thanh ở máu
ngoại vi. Gan bình thường chuyển hóa 5
m , nhưng ở người xơ gan thì phần lớn insulin được bài tiết ra tuần

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

13
hoàn ngoại vi. Bất cứ nguyên nhân gì dẫn đến tăng ALTMC hoặc tăng insulin máu
thì bệnh nhân xơ gan đều có nguy cơ tăng glucose máu phản ứng và sự kháng
insulin có thể là chuyển hóa thích nghi cho việc chống lại giảm glucose máu.
1.3.2.1. Tăng áp lực tĩnh mạch cửa và kháng insulin (trích từ [67])
-
ng.
-
-

-
-

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

14
-
.
1.3.2.2. (trích từ [67])
- -
.
ển hoá

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

15
.

.
- - -
. Tuy