nghiên cứu mức độ đáp ứng với thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân can thiệp đặt stent mạch vành tại bệnh viện hữu nghị hà nội

ĐẶT VẤN ĐỀ
Các bệnh tim mạch, đặc biệt là bệnh lý động mạch vành, hiện nay đứng
hàng đầu về tỷ lệ mắc và tử vong ở hầu hết các nước trên thế giới. Bệnh động
mạch vành bao gồm: cơn đau thắt ngực ổn định (CĐTNễĐ), cơn đau thắt
ngực không ổn định (CĐTNKễĐ) và đặc biệt là nhồi mỏu cơ tim (NMCT), rất
thường gặp, để lại hậu quả trầm trọng về sức khoẻ cũng như kinh tế nếu
không được phát hiện và điều trị kịp thời.
Can thiệp động mạch vành qua da (Percutaneous Coronary Intervention-
PCI) được xem như một chiến lược tái lưu thông mạch máu hiệu quả của
bệnh mạch vành từ năm 1977. Ưu điểm của phương pháp này đã làm cho số
lượng thủ thuật PCI mỗi năm gia tăng đáng kể. Có khoảng 1.2 triệu ca PCI
được thực hiện mỗi năm ở Mỹ và khoảng 2 triệu ca /năm trên toàn thế giới.
Số liệu cũng cho thấy số ca PCI tăng gấp 5 lần sau mỗi thập kỷ. So với điều
trị nội khoa, PCI đã chứng tỏ giảm tỉ lệ biến chứng ở bệnh nhân NMCT cấp
hay CĐTNKễĐ nguy cơ cao, cũng như làm giảm mức độ đau ngực và cải
thiện chất lượng cuộc sống ở bệnh nhõn ĐTNễĐ. Tuy nhiên không phải tỏi
thụng mạch xong là giải quyết được tất cả và bệnh nhân không cần phải theo
dõi điều trị gì.
Huyết khối trong stent ở bệnh nhân (BN) sau can thiệp đặt stent mạch
vành là biến chứng nặng, có tỷ lệ tử vong cao. Chính vì thế, dùng thuốc ức
chế ngưng tập tiểu cầu (ƯCNTTC) là chỉ định bắt buộc đối với mọi BN sau
can thiệp đặt stent mạch vành (theo khuyến cáo thời gian dùng > 1 năm đối
với stent phủ thuốc, > 1 tháng đối với stent thường). Bên cạnh đó, tăng nguy
cơ chảy máu đối với BN dùng thuốc ƯCNTTC cũng là một biến chứng hay
gặp, nhất là xuất huyết đường tiờu hoỏ có liên quan với dùng aspirin. Trên
thực tế, BN sau khi can thiệp đặt stent mạch vành đều phải tuân thủ phác đồ
điều trị thuốc ƯCNTTC Clopidogrel, vấn đề dùng phối hợp thêm Aspirin là
chủ đề được cân nhắc nhằm hạn chế nguy cơ chảy máu. Trong thực tế lâm
1
sàng, BN sau đặt stent mạch vành cú dựng Aspirin phối hợp với Clopidogrel
hay không nhiều khi khó quyết định và phải cân nhắc giữa khả năng dự phòng

huyết khối trong stent và khả năng tăng nguy cơ chảy máu, nhất là chảy máu
dạ dày, tá tràng.Cũng tương tự như vậy, dùng liều nạp clopidogrel 300 mg
hay 600 mg trước can thiệp, có tăng liều clopidogrel từ 75 mg/ ngày lên 150
mg/ ngày với mục đích giảm nguy cơ huyết khối trong stent nhưng lại làm
tăng nguy cơ chảy máu hay không vẫn đang còn là vấn đề chưa có sự đồng
thuận, cần thêm những nghiên cứu để hướng dẫn cho thực hành lâm sàng.
Hơn nữa,stent phủ thuốc ngày càng được dùng nhiều ở Việt nam cũng
như trên thế giới, ngoài ưu điểm giảm tỷ lệ tái hẹp trong stent, giảm tỷ lệ phải
can thiệp tái tưới máu nhưng sau khi can thiệp đặt stent phủ thuốc, bệnh nhân
có tỷ lệ huyết khối cao hơn và phải dùng thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu kéo
dài hơn đối với bệnh nhân đặt stent thường.
Ở Việt nam, cho đến nay đó cú khá nhiều công trình nghiên cứu về độ
ngưng tập tiểu cầu (NTTC) như chỉ số NTTC ở người Việt nam trưởng thành
và người cao tuổi [3],[7] hoặc trong một số bệnh lý như viêm gan, xơ gan,
bỏng, tăng huyết áp, thiếu máu cục bộ cơ tim [8],[13],[14],[6]. Riêng vấn đề
NTTC ở BN sau can thiệp đặt stent mạch vành, do ít cơ sở đủ điều kiện về
thiết bị để can thiệp đặt stent mạch vành và theo dõi độ NTTC sau đó, nên
chưa có nghiên cứu nào về NTTC, độ đáp ứng với thuốc ức chế NTTC trong
BN đặt stent mạch vành cú dựng thuốc ức chế NTTC .
Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài "Nghiên cứu mức độ đáp ứng với
thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân can thiệp đặt stent mạch
vành tại bệnh viện Hữu nghị Hà nội" nhằm mục đích:
1.Tìm hiểu mức độ đáp ứng với thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu ở
bệnh nhân can thiệp đặt stent mạch vành.
2. Khảo sát mối liên quan giữa sự thay đổi độ ngưng tập tiểu cầu và
một số yếu tố nguy cơ trong bệnh nhân can thiệp đặt stent mạch vành.
2
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Phương pháp can thiệp mạch vành qua da

1.1.1. Lịch sử ra đời của Stent động mạch vành.
Sau gần 1 thập kỷ (1977-1987) các nhà tim mạch can thiệp sử dụng bóng
nong để điều trị mảng xơ vữa động mạch vành, khung giá đỡ kim loại (Stent)
mới xuất hiện. Phần lớn sau khi nong bằng bóng đơn thuần, thành mạch
thường trở nên yếu hơn so với trước nên mặc dù đã được mở rộng nhưng
trong một số trường hợp lại bị tái hẹp ngay sau khi nong. Đôi khi hiện tượng
này không xẩy ra ngay lập tức mà sau một vài ngày khi bệnh nhân đã trở về
bệnh phòng điều trị. Khi chưa có Stent kim loại, biện pháp duy nhất lúc đó để
điều trị tái hẹp sau khi nong là phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành[20],[21].
Sự việc đã trở nên thời sự hơn khi nhiều thử nghiệm lâm sàng cho kết
quả là khoảng 30% tổng số các trường hợp can thiệp bằng bóng bị tắc lại ngay
sau khi nong[21],[23]. Vào những năm giữa thập kỷ 80, các nhà tim mạch can
thiệp đã phải ngồi lại với nhau tìm cách giải quyết vấn đề này bằng cách nghĩ
ra những thiết bị mới giúp cho quá trình can thiệp được an toàn và hiệu quả
hơn. Một trong những thiết bị mới đó là Stent, khung hình ống bằng kim loại
có khả năng mở rộng khi đưa vào vị trí tổn thương nhờ bơm căng một quả
bóng mang theo nã. Julio Palmaz và Richard Schatz là những người đầu tiên
nghiên cứu chế tạo những chiếc Stent như vậy và đến năm 1994, chiếc Stent
đầu tiên mang tên Palmaz-Schard được chấp nhận dùng tại Hoa Kỳ. Trong
những năm sau đó, một vài thế hệ Stent kim loại đã được cải tiến cho mềm
mại hơn để dễ đưa đến được những tổn thương hẹp nặng[24].
3

Hình 1.1. Những chiếc Stent ĐMV bằng kim loại đầu tiên
1.1.2. Stent động mạch vành phủ thuốc.
Mặc dù Stent kim loại được sử dụng trong một thời gian dài nhằm hạn
chế những nhược điểm của việc nong bóng đơn thuần nhưng vẫn phải đối mặt
với một tỷ lệ tái hẹp 25% sau 6 tháng cần can thiệp lại. Các nhà tim mạch can
thiệp bắt đầu nhận ra rằng thuật ngữ “tái hẹp”, được sử dụng nhiều hơn thuật
ngữ “bệnh động mạch vành tái phát”, thực sự là phản ứng của mỗi bệnh nhân

với cái gọi là “tổn thương có kiểm soát” gây ra sau khi can thiệp bằng bóng
mà theo Adreas Gruentzig cho rằng đó là do sự phát triển mạnh mẽ của các tế
bào cơ trơn mạch máu tương tự như sự hình thành sẹo vết thương[16].
Các bác sĩ làm can thiệp cùng với các công ty dược và công ty thiết bị y
tế bắt đầu thử nghiệm tìm ra một số loại thuốc được cho là có khả năng tác
động vào quá trình sinh học, cơ chế gây nên hiện tượng tái hẹp. Họ tìm cách
phủ các loại thuốc đó lên bề mặt Stent kim loại bằng cách gắn chúng lên một
lớp polymer mỏng để giải phóng từ từ ra thành mạch. Stent phủ thuốc ra đời
với bản chất là một Stent kim loại được gắn các loại thuốc có tác dụng ngăn
chặn sự tái hẹp. Rất nhiều nghiên cứu sau đó được tiến hành để chứng minh
hiệu quả của Stent phủ thuốc. Mặc dù hiện tượng tái hẹp sinh ra do nhiều yếu
tố, nhưng kết quả từ các nghiên cứu đều chứng minh Stent phủ thuốc đã rất
thành công trong việc giảm đáng kể tỷ lệ tái hẹp một cách có ý nghĩa, từ
30,3% ở Stent kim loại xuống còn 6,64% ở Stent phủ thuốc [27],[30].
Stent phủ thuốc có cấu trúc cơ bản là một Stent kim loại, được thiết kế
khác nhau dựa vào số lượng và cách sắp xếp các mắt Stent, bản chất của kim
4
loại và tỷ lệ giữa lớp kim loại và thành mạch máu. Đây là những yếu tố chính
quyết định đặc tính của từng loại Stent như độ cứng, tính mềm dẻo dễ uốn
cong, sự trơn tru khi đưa qua tổn thương. Chất liệu và bề mặt Stent có liên
quan đến sự tái hẹp trong Stent. Vì vậy để giảm thiểu tình trạng này, người ta
tìm cách làm thay đổi các đặc tính bề mặt như làm cho nó trơn láng hơn, tích
hợp thêm các ion hoặc phủ lên đó một số chất. Các chất liệu thích hợp cho
mét Stent động mạch vành có thể là kim loại, hợp kim hoặc polymer.
Việc phủ lên bề mặt Stent đã làm giảm một cách tích cực sự lắng đọng
protein và sự bám dính của tiểu cầu. Tuy nhiên các polymer có thể gây nên
một phản ứng dữ dội của mô mà có thể gây nên những hậu quả nghiêm trọng.
Một số chất khác nh polymer dạng trơ, phosphorylcholin hoặc heparin có thể
thay thế polymer đã được chứng minh làm giảm tỷ lệ huyết khối bán cấp
trong Stent và có hiệu quả lên sự tăng sinh lớp nội mạc[22],[25],[26],[29],

[31].
Các loại thuốc được phủ lên Stent có khả năng ức chế các khâu của quá
trình tái hẹp. Xuất phát từ việc quan sát thấy sự tăng sinh nội mô không kiểm
soát được giống nh sự phát triển của khối u, các nhà nghiên cứu cho rằng phủ
thuốc chống ung thư là sự lựa chọn hợp lý. Rất nhiều loại thuốc được đưa vào
thử nghiệm nhưng đều mang lại kết quả gây thất vọng. Những phức hợp ức
chế sự phân bào (methotrexate và colchicine) đã không có tác dụng ngăn chặn
sự tăng sinh của tế bào cơ trơn. Ngược lại, các thuốc khác như angiopeptin,
ức chế thụ thể GP IIb/IIIa hay steroids lại tỏ ra có hiệu quả lên sự tăng sinh
nội mạch.
1.1.3. Huyết khối trong Stent
Huyết khối trong stent thực sự là một thảm họa ở bệnh nhân sau can
thiệp. Huyết khối trong stent được phân loại dựa theo thời gian xuất hiện
5
huyết khối trong stent. Biến chứng này tuy hiếm nhưng dẫn đến những hậu
quả nặng nề bao gồm nhồi máu cơ tim và đột tử. Tần suất chung là dưới 1%
nếu dùng chế độ hai thuốc chống kết tập tiểu cầu và kỹ thuật đặt stent với áp
lực cao. Đa số trường hợp xảy ra sớm sau đặt stent. Cơ chế hình thành huyết
khối tuỳ thuộc vào huyết khối trong stent sớm hay trễ. Huyết khối sớm
thường liên quan đến các yếu tố cơ học kết hợp với đặt stent bao gồm tổn
thương mạch máu, đường kính lòng mạch nhỏ và/hoặc lưu lượng dòng máu
chậm sau đặt stent. Ngược lại, cơ chế của huyết khối trong stent trễ với DES
(Stent phủ thuốc) là do làm chậm hay không hoàn toàn quá trình nội mạc hóa.
Một vài trường hợp đã được báo cáo có huyết khối trong stent rất trễ (hơn 12
tháng sau đặt Stent) trong vòng những ngày ngưng dùng thuốc chống kết tập
tiểu cầu khi bệnh nhân được đặt stent phủ thuốc.
Chế độ hai thuốc chống kết tập tiều cầu gồm aspirin với clopidogrel do
đó là khởi đầu bắt buộc đối với những bệnh nhân được đặt Stent mạch vành.
1.2. Đại cương về ngưng tập tiểu cầu
TC có khả năng kết dính lẫn nhau tạo nên các cụm TC, gọi là hiện tượng

ngưng tập tiểu cầu( NTTC). Đây là một khả năng rất đặc biệt của TC, thông
qua hiện tượng này mà TC thực hiện chức năng của mình. Hiện tượng này
xảy ra đồng thời với hiện tượng dính để đưa đến kết quả là hình thành cục
fibrin-TC vững chắc, bít thành mạch bị tổn thương, giúp cho việc cầm máu
[11],[1919].
1.2.1. Các chất có khả năng gây ngưng tập tiểu cầu [11].
Có nhiều chất có khả năng gây NTTC như: ADP, thrombin, adrenalin,
serotonin, acid arachidonic, thromboxan A2, collagen, ristocetin Cỏc chất
này được gọi là "chất kích tập TC".
Ngoài ra, cũn cú một số chất khác nữa như: một số men hòa tan, phức
6
hợp kháng nguyên- kháng thể, acid bộo bóo hũa có gốc R dài, acid uric, một
số vi khuẩn và virus
1.2.2. Cơ chế gây ngưng tập tiểu cầu[11].
Cyclo - Oxygenase
(của tiểu cầu và tế bào nội mạc)
Prostacylin synthetase
Thromboxan synthetase
(của tế bào nội mạc)
(của các tiểu cầu)
(+)
(-)
Phospho - diseterase
Chú thích:
7
PHOSPHOLIPID
ACID ARACHIDONIC
CÁC ENDOPEROXYDE
( PGG2-PGH2)
PROSTACYCLIN

THROMBOXAN A2
ATP
ATP
Adenylate
cyclase
Adenylate
cyclase
AMP vòng
AMP vòng
NGƯNG TẬP TIỂU CẦU
NGƯNG TẬP TIỂU CẦU
AMP
AMP
(+) Thúc đẩy, xúc tác
(-) Ức chế
1.2.3. Các hiện tượng chủ yếu xảy ra trong quá trình ngưng tập tiểu cầu
- Thay đổi hình thái TC và gắn với fibrinogen xảy ra khi TC bị kích thích
bởi các chất kích tập TC, nhất là ADP. TC chuyển từ hình đĩa sang hình cầu
gai, dưới kính hiển vi điện tử người ta thấy TC phồng to. Lúc này fibrinogen
là cầu nối giữa các TC với nhau( qua phức hợp GPIIb/IIIa). Có thể hình dung
fibrinogen như là một mạng lưới mà TC là một mắt lưới kết TC với
fibrinogen.
- Hiện tượng ngưng tập tiờn phỏt bắt đầu từ khi TC bị biến đổi hình
dạng. Nếu chỉ có một lượng nhỏ ADP kích thích TC hoặc do tác dụng của
thuốc ức chế NTTC như aspirin thì quá trình ngưng tập có giới hạn thuận
nghịch.
- Cơ chế tiết hạt: Sau kích thích ban đầu, TC co rút, phóng thích các
thành phần trong hạt qua cỏc kờnh mở nhờ có năng lượng ATP( từ kho dự trữ
qua chuyển hóa tế bào): ADP, histamin, serotonin, fibrinogen, v-Wf, các yếu
tố đụng mỏu và cỏc protein dính và ngưng tập hơn nữa và gắn liền với quá

trình đụng mỏu.
- Đồng thời, khi có sự kích thích TC sẽ làm hoạt hóa phospholipase, làm
cho TC giải phóng ra acid arachidonic từ màng TC và dẫn đến sự chuyển hóa
acid arachidonic. Các sản phẩm của quá trình chuyển hóa này( một chất thuộc
nhóm prostaglandin và thromboxan A2) được phóng thích khi TC chế tiết, và
sau đó TC bị kích thích xa hơn nhờ vai trò của thromboxan A2 (là một chất
gây NTTC rất mạnh) và ADP.
- Ngưng tập thứ phát xảy ra sau chuyển hóa của acid arachidonic. Trong
đường biểu diễn độ NTTC, ngưng tập thứ phỏt chớnh là sóng thứ hai với biên
độ lớn và không thuận nghịch. Sóng này bị ức chế dưới tác dụng của các
8
CẦM MÁU
CẦM MÁU
thuốc làm chẹn con đường của men cyclo-oxygenase.
1.2.4. Điều kiện để tiểu cầu ngưng tập là:[11].
- Màng TC phải nguyên vẹn, không bị tổn thương (vì là nơi cung cấp
phospholipid, yếu tố 5, GPIIb/IIIa, yếu tố v-WF ).
- Có mặt một số yếu tố huyết tương, đặc biệt là fibriogen.
Chú ý: Sự NTTC là một hiện tượng có thể phục hồi tự nhiên. Trong quá
trình phục hồi này là do sự có mặt của một hệ thống men ở trong huyết tương
và trong TC, trong đó adenylat kinase đóng vai trò quan trọng nhất.
1.2.5. Các chất gây ức chế ngưng tập tiểu cầu [11].
- Các thuốc như: aspirin (một chất gây ức chế NTTC rất mạnh),
phenybutazol, clopromazin
- Các sản phẩm do thoái hóa fibrinogen, fibrin(FDP).
- Các chất ức chế sinh lý: những chất chuyển hóa của ADP, AMP, và
adenosin dưới tác dụng của các men adenylatkinase.
- Các chất ức chế không sinh lý:
+ Các chất ức chế vận chuyển Ca
++

, Mg
++
.
+ Các chất cyanua kali.
+ Monoiodoacetat.
+ Các chất gây tê tại chỗ.
1.2.6. Khảo sát sự thay đổi chức năng ngưng tập của tiểu cầu
Khi khảo sát chức năng ngưng tập của TC người ta thường làm cỏc
nhún xét nghiệm như: Thời gian máu chảy, dấu hiệu dây thắt, đàn hồi cục
máu đồ, đếm số lượng TC, co cục máu, đo độ tập trung TC Nhưng cũng cú
cỏc xét nghiệm riêng cho từng loại hoạt động chức năng như đo độ dính của
TC hoặc đo độ NTTC.
Người ta có thể đo độ NTTC dựa trên nguyên lý chung là xác định tốc
độ xuất hiện các khối ngưng kết trong huyết tương giàu TC sau khi cho thêm
9
chất kích tập như ADP hoặc các chất kích tập khác như collagen, thrombin
bằng máy đo độ đục( tức là đo mật độ quang học).
Born và Cross nhận thấy rằng mật độ quang học( độ đục) của huyết
tương giàu TC tỷ lệ với nồng độ của TC. Nhận xét này tạo cơ sở cho kỹ thuật
đo độ NTTC bằng phương pháp đo mật độ quang học trong huyết tương giàu
TC. Khi sự ngưng tập xảy ra, nồng độ của TC sẽ giảm và độ truyền ánh sáng
sẽ tăng. Khi các kết tập tan vỡ, độ truyền ánh sáng sẽ giảm. Do đó, muốn
nghiên cứu NTTC do một chất nào thì ta cho chất đó vào huyết tương giàu
TC và dùng may đo lại quá trình ngưng tập [7], [13], [5].
Các chất ngưng tập thường được dùng để gây nên NTTC là ADP,
epinephrine, thrombin, collagen, acid arachidonic, ristocetin
Biểu đồ ghi ngưng tập thay đổi tùy theo bản chất và đậm độ của chất
kích tập được sử dụng. Ngay sau khi cho chất kích tập( trừ epinephrine), xảy
ra sự giảm truyền ánh sáng rất ngắn do sự thay đổi hình đĩa thành hình có gai.
Tiếp theo đó, khi đám ngưng tập tạo thành, sự truyền ánh sáng tăng lên. Có

hai sóng ngưng tập được mô tả, sóng đầu tiên thể hiện sự ngưng tập tiờn phỏt
do tác dụng kích thích trực tiếp của chất kích tập. Ngưng tập này có tính chất
thuận nghịch và không liên quan tới phản ứng giải phóng và tiết của TC. Sóng
thứ hai thể hiện ngưng tập thứ phát do hình thành những đám ngưng tập lớn
không thuận nghịch, xảy ra do sự tiết của các TC. Nếu như đậm độ của chất
kích tập đủ cao thích hợp, sóng một và sóng hai hợp nhất tạo thành một nét
duy nhất, liên tục[3], [4].
Hiện nay ở nước ta, xét nghiệm đo độ NTTC đã được tiến hành ở các
trung tâm huyết học và các bệnh viện đa khoa lớn.
1.3. Vai trò của các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu
1.3.1. Quá trình hình thành huyết khối
Quá trình hình thành huyết khối gồm 3 giai đoạn:
10
- Bỏm dính của tiểu cầu với thành mạch: Khi nội mạc thành mạch bị
tổn thương, TC dính vào bằng 2 đường: Ðầu tiên, TC bỏm dính với yếu tố
von Willebrand được phúng thích từ nội mạc. Thứ đến, TC gắn dính với các
sợi collagen được phơi bầy từ các lớp sâu hơn của nội mạc thành mạch bị tổn
thương.
- Thụ thể tiểu cầu và hoạt hóa: Sau khi bỏm dính, tổn thương bề ngoài
TC, làm hoạt hóa các thụ thể TC glycoprotein GP IIb/IIIa. Các thụ thể này
giúp hoạt hóa TC bằng cách phóng thích calcium từ mô lưới nội bào tương
(endoplasmic reticulum) và cho phép yếu tố von Willebrand (một protein có
khối lượng phân tử cao) nối kết các thụ thể với nhau và làm tăng kết dính TC.
- Kết dính tiểu cầu: Nhiều chất trung gian như collagen, ADP,
thromboxan A
2
, thrombin, epinephrin hoặc serotonin kích thích sự thành lập
inositol triphosphat (IP
3
). Thromboxan A

2
, tổng hợp từ thành mạch bị tổn
thương, ức chế sự thành lập AMP vòng là chất kìm hãm sự sản xuất IP
3
. IP
3
huy động calcium từ mô lưới nội bào tương làm nồng độ calcium trong TC
tăng lên gây nên sự kích hoạt actin và myosin TC làm TC co lại. Khi TC co
lại, các thụ thể glycoprotein GP IIb/IIIa được lộ ra, đây là các thụ thể
glycoprotein màng đặc hiệu cú ỏi tớnh mạnh với đoạn peptid RGD của
fibrinogen. Fibrinogen nối kết các TC với nhau, tạo thành sự kết dính TC và
thành lập huyết khối .
1.3.2 Các thuốc kháng tiểu cầu
Có thể chia làm 2 nhóm: thuốc chống kết dính TC và thuốc chống kích
hoạt TC:
Thuốc chống kết dính tiểu cầu: Những chất gắn lên phức hợp GP
IIb/IIIa để ngăn cản nó gắn với fibrinogen là thuốc chống kết dính TC thực sự
trực tiếp được gọi là thuốc kháng GP IIb/IIIa gồm có nhiều loại:
- Kháng thể đơn dòng: Abciximab.
11
- Kháng GPIIb/IIIa tự nhiên: nọc rắn
- Kháng GPIIb/IIIa tổng hợp:
+ Peptid: Epifibatid
+Không Peptid: Tirofiban. Lamifiban, Roxifiban
Thuốc chống kích hoạt tiểu cầu: Thuốc làm chậm sự kích hoạt, đưa
đến sự ức chế các chức năng của TC. Tất cả những chất ngoài thuốc kháng
GP IIb/IIIa- đều thuộc nhóm này, bao gồm:
+ Aspirin và thuốc kháng viêm không steroid (flurbiprofen) ức chế sự
tổng hợp thromboxan.
+ Ticlopidin và clopidogrel, 2 phân tử tương tự có tên thienopyridin ức

chế sự đáp ứng với ADP
+ Dipyridamol làm tăng nồng độ adenosin là chất ức chế sự kích hoạt
tiểu cầu thông qua adenylat cyclase, enzym tạo ra AMP vòng, yếu tố căn bản
của hệ thống chống kích hoạt.
Chế độ hai thuốc chống kết tập TC gồm aspirin với clopidogrel do đó là
khởi đầu bắt buộc đối với những bệnh nhân được đặt Stent mạch vành.
1.3.3. Vai trò của các thuốc chống NTTC ở bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da
NTTC đã được xác định là một yếu tố quan trọng trong sinh bệnh học
của bệnh động mạch vành, từ đó dẫn đến sự phát triển của các thuốc ức chế sự
NTTC có hiệu quả mà hiện nay được coi là điều trị nền tảng việc phòng thiếu
máu cục bộ cấp tính. Hai nhóm thuốc (aspirin và clopidogrel) ức chế 2 vị trí
khác nhau của quá trình NTTC, là hai thuốc chủ yếu được lựa chọn để dự
phòng tiờn phỏt và thứ phỏt cỏc bệnh lý mạch vành.
Aspirin: Là acid acetyl-salicylic, được dùng từ lâu để chống đau, hạ sốt.
Aspirin được phát hiện bởi nhà khoa học người Đức Felix Hoffman từ năm
1899, chủ yếu ứng dụng trong điều trị hạ sốt và giảm đau. Mãi tới năm 1955
người ta mới phát hiện thấy ngoài tác dụng hạ nhiệt và giảm đau, aspirin còn
12
có tác dụng kéo dài thời gian chảy máu. Tác giả Beaumont và cộng sự thấy có
thể dùng để dự phòng huyết khối nhưng mãi đến năm 1967 thì những nghiên
cứu trên lâm sàng mới thực sự được tiến hành. Aspirin acetyl-hoỏ men cyclo-
oxygenase của màng TC và tế bào nội mạc thành mạch làm cho men này
không có hoạt tính, cản trở sự tổng hợp prostaglandin endoperoxyd (qua đó
ức chế việc hình thành cả thromboxan A2 và prostacyclin). Tác động ở mảng
TC là không hồi phục vì TC không có nhân, khác với tác động trên tế bào nội
mạc thành mạch có nhân là có hồi phục, tế bào này vẫn có khả năng sản sinh
men cyclo-oxygenase. Aspirin chỉ tác động một phần đối với kết tập TC do
tác động của ADP, thrombin, collagen.
Nghiên cứu ISIS-2 (The Second International Study of Infarct Survival
1988) đã xác định vai trò của aspirin trong MI. 17.187 bệnh nhân nghi ngờ có

MI trong 24 giờ đầu được chọn ngẫu nhiên để điều trị bằng streptokinase,
hoặc aspirin, hoặc cả hai hoặc giả dược. Điều trị Aspirin giảm 21% tỷ lệ tử
vong trong 5 tuần đầu tiên.
Nghiên cứu ATC- 1994 (The Antiplatelet Trialist Collaboration) phân
tích ngẫu nhiên đa biến trên 174 bệnh nhân chứng minh các thuốc chống đông
làm giảm 10- 14% thiếu máu cục bộ tái phát và 25% tỷ lệ tử vong do các bệnh
mạch máu. Vai trò dự phòng chống tiờn phỏt của aspirin đã được chứng
minh qua một số thử nghiệm ngẫu nhiên. Một phân tích đa biến của năm thử
nghiệm đánh giá trên 55.580 bệnh nhân điều trị aspirin cho thấy giảm được
32% yếu tố nguy cơ nhồi máu cơ tim.
Clopidogrel: Là dẫn chất thienopyridin. Clopidogrel ức chế chọn lọc và
không hồi phục quá trình gắn phân tử ADP (adenosin diphosphat) vào các thụ
cảm thể của nó trên bề mặt TC, làm cho các cảm thụ GP IIb/IIIa không được
hoạt hoá kết quả là các TC không kết dính được với nhau, do vậy chống được
hình thành cục máu đông. Tác dụng chống kết vón xuất hiện ngay ngày đầu
13
tiên sau khi uống liều thuốc 75mg và tăng dần rồi đạt đến độ ổn định sau
khoảng thời gian từ 3 - 7 ngày. Tác dụng chống kết vón cũng như thời gian
chảy máu kéo dài sẽ giảm dần và quay trở lại giá trị ban đầu sau khoảng 5
ngày không uống thuốc.Hiện nay, đây là thuốc được sử dụng rộng rãi nhất với
biệt dược Plavix. Nhiều nghiên cứu cho thấy, Plavix có tác dụng làm giảm tới
50% các biến chứng tim mạch chính (nhồi máu cơ tim, đột tử) ở những bệnh
nhân có hội chứng mạch vành cấp. Vai trò của clopidogrel trong hội chứng
mạch vành cấp đã được khẳng định qua các nghiên cứu CURE và PCI-CURE.
Khi cho thuốc này đã làm giảm nguy cơ tương đối tới 30% so với nhúm
khụng được cho.
Biến chứng đáng sợ nhất của clopidogrel là chảy máu đường tiờu hoỏ.
Tuy nhiên, nếu tôn trọng chống chỉ định chặt chẽ và cách sử dụng thuốc thì tỷ
lệ này cũng rất thấp. Cụ thể: chảy máu đường tiêu hóa mức độ nặng (0,49%),
tỷ lệ này ít hơn aspirin (0,71%).

Trong nghiên cứu CAPRIE, so sánh clopidogrel (75 mg /ngày) với
aspirin (325 mg /ngày) ở 19.185 bệnh nhân NMCT, đột quỵ hay bệnh mạch
máu ngoại biờn(PVD) cho thấy clopidogrel ít nhất có hiệu quả như aspirin
trong việc giảm các biến chứng mạch máu.
Nghiên cứu Post-hoc CAPRIE phân tích cho thấy clopidogrel trội hơn
aspirin trong nhóm nguy cơ cao. Clopidogrel có vai trò quan trọng chủ yếu
trong việc ngăn ngừa huyết khối cấp và bán cấp trong Stent. Các nghiên cứu
CURE 2000, PCI-CURE 2001và CREDO 2002 thấy rằng phối hợp các thuốc
chống ngưng tập tiểu cầu đã cho hiệu quả tốt hơn nhiều so với điều trị đơn trị
liệu aspirin. Các nghiên cứu CLARITY-TIMI và COMMIT/CCS-2, 2005 ở
45.852 bệnh nhân đã cho thấy hiệu quả của phối hợp các thuốc chống NTTC
mà không gia tăng chảy máu lớn.
14
Hiện nay liều clopidogrel thường được dùng trong điều trị hội chứng
mạch vành cấp và trước can thiệp mạch vành qua da là 300 mg nạp, sau đó
duy trì 75 mg/ngày. Kết quả của một số nghiên cứu gợi ý khi tăng liều nạp
clopidogrel lên gấp đôi thì sớm đạt được hiệu quả kháng tiểu cầu mạnh hơn
và giảm được các biến cố thiếu máu cục bộ. Mặt khác, liều aspirin dùng trong
điều trị hội chứng mạch vành cấp và khi can thiệp mạch vành qua da thay đổi
tùy theo từng trung tâm .Nghiên cứu CURRENT-OASIS xác định liều aspirin
và liều clopidogrel tối ưu trong điều trị bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp
được lên chương trình can thiệp mạch vành qua da sớm, đưa ra phác đồ điều
trị kháng tiểu cầu tối ưu trong hội chứng mạch vành cấp.
Nghiên cứu cho thấy dung aspirin liều cao(300-350mg) không có hiệu
quả hơn dùng liều thấp (75mg).Đồng thời liều dùng clopidogrel tối ưu tùy
thuộc vào việc bệnh nhân có được can thiệp mạch vành qua da sớm hay
không. Đối với bệnh nhân không được can thiệp mạch vành qua da (điều trị
nội khoa hoặc chuyển mổ bắc cầu), nờn dựng liều clopidogrel chuẩn như hiện
nay (nạp 300 mg, sau đó duy trì 75 mg/ngày). Ngược lại, đối với bệnh nhân
được can thiệp mạch vành qua da, nên tăng gấp đôi liều clopidogrel (nạp 600

mg, sau đó 150 mg/ngày cho đến ngày thứ 7, sau đó duy trì 75 mg/ngày).
Theo tính toán của nhóm nghiên cứu, ứng với mỗi 1000 bệnh nhân hội chứng
mạch vành cấp được can thiệp mạch vành qua da sớm, thay vì dùng liều chuẩn
clopidogrel, tăng liều clopidogrel lên gấp đôi giúp ngăn ngừa thêm 6 ca nhồi
máu cơ tim và 7 ca huyết khối stent với cỏi “giỏ phải trả” là tăng thêm 3 ca chảy
máu nặng (Tuy nhiên chảy máu dẫn đến tử vong, chảy máu liên quan với mổ bắc
cầu mạch vành và chảy máu nặng theo tiêu chuẩn TIMI không tăng).
Nghiên cứu CRUSADE cho thấy ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp
không ST chờnh lờn không được can thiệp mạch vành qua da sớm, dùng
clopidogrel trong 24 giờ đầu giảm tử vong trong bệnh viện và cải thiện có ý
15
nghĩa tiên lượng. Trong khi đó dùng clopidogrel sớm không làm tăng nguy
cơ chảy máu nặng, kể cả ở những bệnh nhân được mổ bắc cầu mạch vành.
Kháng kết tập tiểu cầu là nền tảng của điều trị nội khoa trong và sau đặt
stent mạch vành để ngăn chặn biến chứng huyết khối cả ngắn và dài hạn. Điều
trị hai thuốc kháng kết tập tiểu cầu (KKTTC) bằng aspirin và clopidogrel đã
được chứng minh rất hiệu quả trong ngăn chặn các biến cố như huyết khối
trong stent cấp và bán cấp, nhồi máu cơ tim (NMCT) và tử vong (TV) sau đặt
stent mạch vành cho cả hai loại stent thường BMS (ISAR, FANTASTIC,
STARS, ) và stent DES(CURE, CREDO ), với thời gian thay đổi từ ít
nhất 4 tuần (cho BMS) tới ít nhất 12 tháng ,và gần đây hơn là ít nhất 15 tháng
(cho DES).
1.3.4. Phân loại đáp ứng với điều trị thuốc kháng ngưng tập tiểu cầu
Điều trị thuốc kháng NTTC đã và đang là nền tảng của điều trị tim mạch
hiện đại. Một số lượng lớn bệnh nhân mắc bệnh tim thiếu máu cục bộ trên
toàn thế giới đang được điều trị với aspirin liều thấp có/ không có clopidogrel.
Tuy nhiên, một số người trong số họ vẫn bị hội chứng mạch vành cấp hoặc
đột quỵ. Có nhiều nguyên nhân điều trị thất bại nhưng kháng aspirin và
clopidogrel đang là điều cấp thiết phải quan tâm. Theo nghĩa rộng, kháng đề
cập đến sự tiếp tuc xuất hiện thiếu máu cục bộ mặc dù liệu pháp kháng TC

đầy đủ và tuân thủ. Điều này được gọi là "thất bại của điều trị". Khái niệm
kháng thuốc được giới hạn khi mà aspirin hay clopidogrel không đạt được
hiệu quả dược lý của nó ở cấp độ tế bào. Chẩn đoán nhanh và chính xác
kháng aspirin và /hoặc clopidogrel phụ thuộc vào sự phát triển của các xét
nghiệm labo đáng tin cậy. Xét nghiệm chức năng TC có hiệu quả trong việc
đo lường tác dụng chống NTTC của aspirin hay clopidogrel.
Một số phân loại đáp ứng với điều trị thuốc kháng NTTC
(theoJ.Am.Coll.Cardiol.2010;56;317-318)
16
 Theo độ NTTC đo được sau điều trị:(PA: Platelet Aggregation)
- Hight post PA: Độ NTTC > 70 %
- Intermediate post PA: Độ NTTC 50 – 70 %
- Low post PA: Độ NTTC < 50 %
 Theo sự thay đổi trước và sau điều trị ( ∆ A )
- ∆ A: < 10 %: Nonresponsiveness (không đáp ứng với thuốc- kháng)
- ∆ A: 10 – 30 %: Intermediate responsiveness (đáp ứng trung bình-
kháng vừa)
- ∆ A: > 30 %: Responsiveness (đáp ứng tốt- khụng khỏng)
(with 5 uM ADP: Adenosine diphospate)
1.3.5. Cơ chế đề kháng clopidogel
Trước đây có nhiều giả thuyết được đưa ra để giải thích sự đề kháng
clopidogrel. Các giả thuyết này tập trung vào 3 nhóm yếu tố: lâm sàng, tế bào
và di truyền.
 Nhóm yếu tố lâm sàng gồm tuân trị kém, hấp thu kém và tương
tác với các thuốc khác.
 Nhóm yếu tố tế bào gồm tăng vận tốc luân chuyển (tạo và hủy)
tiểu cầu, giảm hoạt tính của hệ enzym CYP, tăng phơi bày tiểu cầu với ADP
và tăng hoạt hóa tiểu cầu qua các đường liên quan với thụ thể P2Y (P2Y
1
và

P2Y
12
) hoặc không liên quan với thụ thể P2Y (ví dụ do collagen, epinephrine,
TXA
2
và thrombin).
 Nhóm yếu tố di truyền bao gồm những đa dạng về kiểu hình của
CYP, GPIa, P2Y
12
và GP IIIa. Tuy nhiên trong thời gian gần đây ngày càng
có nhiều chứng cứ cho thấy chính đặc điểm chuyển hóa của clopidogrel có
liên quan với di truyền đóng vai trò then chốt trong cơ chế đề kháng với
thuốc. Bản thân clopidogrel không có hoạt tính kháng tiểu cầu. Sau khi được
hấp thu ở ruột, khoảng 85% lượng thuốc hấp thu được chuyển hóa bởi các
enzym esterase thành những chất không có hoạt tính và 15% được chuyển hóa
17
bởi hệ enzym cytochrome P-450 thành chất có hoạt tính ức chế thụ thể P2Y12
5. Enzym chủ yếu trong hệ cytochrome P-450 biến clopidogrel thành chất có
hoạt tính kháng tiểu cầu là enzym CYP2C
19
. Có nhiều gen allele khác nhau
mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19. Trong số này có một gen allele mang
tên CYP2C19*2 mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19 khiếm khuyết chức
năng chuyển hóa clopidogrel 7. Sau khi uống clopidogrel, người mang gen
allele CYP2C19*2 có nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt
tính của clopidogrel thấp hơn những người không mang gen này. Kết quả của
các nghiên cứu đó giỳp làm sáng tỏ cơ chế đề kháng clopidogrel, đồng thời
cũng làm nảy sinh câu hỏi “Cú nờn xác định kiểu gen mã hóa enzym
CYP2C19 một cách thường qui cho bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, đặc
biệt là những người được can thiệp mạch vành qua da hay khụng?”. Cách tiếp

cận này lụ-gớch về mặt dược lý, tuy nhiên xác định kiểu gen đòi hỏi khá
nhiều thời gian nên không thích hợp cho một tình huống cấp cứu như hội
chứng mạch vành cấp, đó là chưa kể không phải trung tâm nào cũng có thể
thực hiện xét nghiệm này.
1.3.6. Xử trí đề kháng clopidogrel
Khắc phục sự đề kháng clopidogrel, các nhà nghiên cứu đã nghiên cứu
việc tăng liều nạp hoặc tăng liều duy trì
- Tăng liều nạp clopidogrel: Liều nạp clopidogrel thông thường là 300
mg và khi chuẩn bị can thiệp mạch vành qua da là 600 mg. Trong nghiên cứu
ISAR-CHOICE Von Beckerath và cộng sự đã thử dùng liều nạp 900 mg cho
bệnh nhân cần can thiệp mạch vành qua da và so sánh lợi ích của liều nạp 900
mg với liều nạp 600 mg. Kết quả cho thấy liều nạp 900 mg không hơn liều nạp
600 mg xét về mặt ức chế tiểu cầu và nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của
clopidogrel trong huyết tương sau khi uống. Các tác giả giải thích điều này là do
18
khi bệnh nhân uống một lúc một liều clopidogrel cao hơn 600 mg thì lượng
clopidogrel hấp thu cũng không nhiều hơn so với khi uống 600 mg.
- Tăng liều duy trì clopidogrel : Liều duy trì chuẩn của clopidogrel là
75 mg/ngày. Trong năm 2007 có 2 thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quả ức
chế tiểu cầu của liều clopidogrel 150 mg/ngày với liều chuẩn là ISAR-
CHOICE 2 (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose a
High Oral maintenance dose for Intensified Clopidogrel Effect 2) và
OPTIMUS (Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus).
Tham gia ISAR-CHOICE 2 có 60 bệnh nhân đã được can thiệp mạch
vành qua da thành công và được dùng liều nạp clopidogrel 600 mg. Bệnh
nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng clopidogrel duy trì 150 mg/ngày hoặc
75 mg/ngày trong 30 ngày. Sau 30 ngày chức năng tiểu cầu được đánh giá
bằng phương pháp đo kết tập quang học (optical aggregometry) và máy
VerifyNow. Kết quả cho thấy mức độ ức chế tiểu cầu của nhóm 150 mg/ngày
cao hơn có ý nghĩa so với nhóm 75 mg/ngày, dù là đo bằng phương pháp kết

tập quang học (hình 3) hay bằng máy VerifyNow.
Trong OPTIMUS 40 người bệnh mạch vành có đái tháo đường týp 2, đang
được điều trị bằng phối hợp aspirin-clopidogrel và đáp ứng kém với clopidogrel
(kết tập tiểu cầu tối đa dưới tác dụng của 20 mmol/l ADP > 50%) được phân
ngẫu nhiên cho dùng clopidogrel duy trì 150 mg/ngày hoặc 75 mg/ngày trong 30
ngày. Sau 30 ngày, các tác giả nhận thấy mức độ ức chế tiểu cầu của nhóm 150
mg/ngày cao hơn có ý nghĩa so với nhúm dựng 75mg/ ngày.
Theo hướng dẫn của Trường Môn Tim mạch và Hiệp Hội Tim Hoa Kỳ
về can thiệp mạch vành qua da năm 2005, ở những bệnh nhân mà huyết khối
stent bán cấp có thể gây hậu quả nghiêm trọng hoặc tử vong (thân chung
mạch vành trái không được bảo vệ, chỗ chia nhánh thân chung, hoặc động
19
mạch vành cuối cùng còn thông suốt), nên xem xét việc khảo sát chức năng
tiểu cầu và nếu mức độ ức chế tiểu cầu < 50% yhỡ nên tăng liều duy trì
clopidogrel lên 150 mg/ngày.
1.4. Tình hình nghiên cứu độ tập trung tiểu cầu trên bệnh nhân sau đặt
can thiệp sten mạch vành trên thế giới và trong nước.
Đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới về sự kháng thuốc clopidogrel ở
bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da; mối liên quan giữa sự kháng clopidogrel
với các liều clopidogrel khác nhau, cũng như mối liên quan giữa sự kháng
clopidogrel với các biến chứng sau can thiệp động mạch vành đặc biệt là biến
chứng huyết khối trong stent.
- Các nhà nghiên cứu Israel đã đánh giá kháng clopidogrel bằng xét
nghiệm kết tập tiểu cầu bởi ADP ở 60 bệnh nhân được tạo hình mạch với
stent vì nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chờnh lờn. Bệnh nhân được chia
thành 4 nhóm dựa trên phạm vi giảm kết tập tiểu cầu. Tỷ lệ kháng clopidogrel
ở bệnh nhân nhồi máu cỏ tim lên tới 25%.Sau 6 tháng theo dõi, tỷ lệ bị tai
biến huyết khối tái phát là 40% ở nhúm khỏng thuốc. Ngược lại, tỷ lệ ở nhúm
cú kết tập tiểu cầu giảm nhất kế tiếp chỉ là 6,7%. Không có bệnh nhân nào
trong hai nhóm kia bị tai biến. Mặc dù, số người tham gia nghiên cứu ít,

nhưng dữ liệu này gợi ý rằng từng cá nhân có đáp ứng khác nhau với
clopidogrel trong khung cảnh can thiệp mạch vành qua da, việc sau nhồi máu
cơ tim cấp có đoạn ST chờnh lờn và kháng clopidogrel có thể là dấu ấn tăng
nguy cơ tai biến tim mạch tái phát.
Trong nghiên cứu EXCELSIOR, các tác giả nhận thấy những người
được đặt stent mạch vành có mức kết tập tiểu cầu tồn lưu (residual platelet
aggregation) > 14% sau liều nạp 600 mg clopidogrel có nguy cơ tử vong, nhồi
máu cơ tim hoặc can thiệp lại trên mạch vành đích sau 30 ngày cao hơn có ý
nghĩa so với những người có mức kết tập tiểu cầu tồn lưu < 14%. Tần suất
20
chết hoặc nhồi máu cơ tim sau 1 năm của những người có mức kết tập tiểu
cầu tồn lưu > 14% cao gấp 3 lần so với tần suất này của những người có mức
kết tập tiểu cầu tồn lưu < 14% .
Một nghiờn cứu khác của Wang ZJ và CS (Trung quốc) tìm hiểu mối
liên hệ giữa tỷ lệ kháng clopidogrel ở các bệnh nhân đau thắt ngực ổn định có
đặt stent phủ thuốc với biến chứng huyết khối trong stent. Kết quả cho thấy có
tới 16.9% huyết khối xuất hiện trong nhúm khỏng clopidogrel, trong đó ở
nhúm khụng khỏng tỷ lệ huyết khối chỉ là 6.2% (p = 0.010). Như vậy sự
kháng clopidogrel là 1 yếu tố nguy cơ độc lập cho sự hình thành huyết khối
trong stent ở bệnh nhân can thiệp với stent phủ thuốc.
Trong nghiờn cứu của Tavassoli N và CS (Toulouse, France) cho thấy
khi tăng liều duy trì clopidogrel lên 150 mg ở các bệnh nhân sau can thiệp
động mạch vành có kháng clopidogrel đã làm giảm biến cố huyết khối trong
stent rõ rệt so với nhúm dựng liều duy trì 75mg (p= 0.001).Một nghiên cứu
khác của Paul A và CS cho thấy với liều nạp 600mg clopidogrel làm giảm tỷ
lệ kháng thuốc có ý nghĩa thống kê so với liều 300mg.
Ở Việt nam, từ năm 2002-2003 chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu độ
ngưng tập tiểu cầu ở các bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp trước và sau điều trị.
Hiện nay đang có 1 nghiên cứu về sự kháng aspirin ở bệnh nhân động mạch
vành của 1 tác giả khác nhưng kết quả chưa được công bố. Chưa có nghiên

cứu nào đánh giá mức độ kháng clopidogrel ở bệnh nhân can thiệp động mạch
vành qua da.
21
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Bệnh nhân.
Nghiên cứu dự kiến tiến hành trên 50 bệnh nhân có bệnh mạch vành
( hội chứng mạch vành cấp: nhồi máu cơ tim cấp, đau thắt ngực không ổn
định; đau thắt ngực ổn định) được chụp và can thiệp mạch vành qua da từ
tháng 3/ 2011 đến tháng 8 năm 2010 tại Bệnh viện Hữu nghị
2.1.2.Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
 Bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chờnh lờn khi có ít nhất 2
trong 3 tiêu chuẩn sau :
1. Cơn đau thắt ngực điển hình (cảm giác bị đố ộp sau xương ức có thể
lan đến cổ, hàm, vai, hoặc cánh tay ) kéo dài > 30 phỳt,dựng cỏc thuốc giãn
vành không đỡ.
2. Biến đổi điện tâm đồ: ST chờnh lờn ≥1mm ở ít nhất 2 chuyển đạo
ngoạivi, hoặc ≥ 2 mm ở ít nhất 2 chuyển đạo trước tim liên tiếp.
3. Men tim tăng cao: CPK tăng lên ít nhất gấp 2 lần giới hạn trên của
bình thường.
 Chẩn đoán cơn đau thắt ngực không ổn định
1. Có cơn đau ngực điển hình trờn lõm sang, xuất hiện ngay khi nghỉ,
không liên quan đến gắng sức, ít hoặc không đáp ứng vớithuốc giãn vành.
2. các biến đổi điện tim trong cơn đau, biến đổi của đoạn ST chênh
xuống, sóng T đổi chiều, ST chờnh lờn thoáng qua. Có 20% bệnh nhân đau
thắt ngực không ổn định không có biến đổi điện tâm đồ.
3. Siêu âm tim có thể thấy hình ảnh rối loạn vận động vùng.
4. Yếu tố nguy cơ cao của bệnh động mạch vành:
22

 Chẩn đoán cơn đau thắt ngực ổn định
1. Có cơn đau thắt ngực điển hình xuất hiện khi gắn sức hoặc xú cảm, đỡ
đau khi nghỉ hoặc dùng thuốc giãn vành
2. Điện tâm đồ: 60% ĐTĐ bình thường, ĐTĐ trong cơn đau có thể thấy
sự thay đổi với sóng T và đoạn ST
3. Chụp MSCT động mạch vành, có giá trị khá chính xác trong chẩn
đoán mức độ tổn thương hẹp cũng như vụi húa của động mạch vành.
4. Nghiệm pháp gắng sức dương tính.
5. Siêu âm tim : Đánh giá rối loạn vận động vùng
Chúng tôi tiến hành chụp mạch vành cấp cứu với các trường hợp bệnh
nhân nhồi máu cơ tim cấp , đau thắt ngực không ổn định; chụp mạch vành
thường quy với các trường hợp đau thắt ngực ổn định có tổn thương động
mạch vành hẹp trên 75%.
2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
- BN có chống chỉ định dựng cỏc thuốc chống NTTC như aspirin,
clopidogrel.
- BN mới bị tai biến mạch não hoặc xuất huyết tiêu hóa trong vòng 3
tháng
- BN có bệnh toàn thân nặng: Ung thư giai đoạn cuối, hôn mê do đái tháo
đường.
- BN đó dùng thuốc có ảnh hưởng đến độ NTTC ( như aspirin, plavix,
phenylbutazon, clopomazin ) hoặc các thuốc chống đụng mỏu (Dicumarol,
heparin) trong vòng 7 ngày trước đó.
-Bệnh nhân cú kốm cỏc bệnh sau:
+ Bệnh lý về máu và cơ quan tạo máu
+ Bệnh lý bẩm sinh và mãn tính của hệ thống đông cầm máu.
+ Nhiễm trùng cấp và mãn tính
23
+ Các bệnh lý mãn tính ảnh hưởng đến chức năng NTTC
+ Suy thận nặng, suy gan nặng

+ Cường giáp
+ Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính
2.2. Phương pháp nghiên cứu.
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.
Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp cắt ngang, theo dõi dọc
theo thời gian có so sánh giữa các nhóm.
2.2.2. Đánh giá các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trước khi tiến hành
đặt stent mạch vành
Các BN đều được khám lâm sàng, làm các thăm dò cơ bản, điện tâm đồ
ngay khi vào viện, phân loại BN theo các đặc điểm về tuổi, giới, giờ vào viện,
vị trí tổn thương, yếu tố nguy cơ.
2.2.3 Đánh giá độ NTTC ở bệnh nhân trước khi tiến hành đặt stent mạch vành
Tiến hành đo độ NTTC ở các BN trước khi đặt stent mạch vành.
Xét nghiệm
Ngay sau khi bệnh nhân vào viện, được chẩn đoán bệnh động mạch
vành có chỉ định chụp và can thiệp qua da, được lấy máu đo độ ngưng tập tiểu
cầu bất kể bệnh nhân trước đó đó dựng thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu hay
không, nếu bệnh nhân chưa được dựng thỡ lấy máu xét nghiệm trước khi
dùng thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu liều đầu tiên.
Kỹ thuật lấy máu:
Các bệnh nhân được lấy máu tĩnh mạch bằng các bơm kim tiêm nhựa vô
trùng.
- Các mẫu máu để đo độ ngưng tập tiểu cầu: Lấy 4 ml máu cho vào 2
ống nhựa có sẵn chất chống đông Citrat natri 3.8% theo tỷ lệ 1/10, sau đó nhẹ
nhàng trộn đều chất chống đông với mỏu, trỏnh đụng dõy.
24
- Các mẫu máu là xét nghiệm tổngphõn tớch mỏu: Lấy 2 ml máu cho vào
ống nhựa dẻo có EDTA dạng phun xương nồng độ 1 mg EDTA cho 1 ml máu.
- Các mẫu máu làm xét nghiệm sinh hóa (TnT, CK, CK-MB, SGOT,
SGPT, LDH, glucose, creatinin, cholesterol ) lấy 3 ml máu vào ống nhựa

dẻo không đông.
- Làm xét nghiệm trong thời gian không quá 4 giờ kể từ khi lấy máu.
Vận chuyển máu hết sức nhẹ nhàng, tránh vỡ hồng cầu.
 Đo độ ngưng tập tiểu cầu
Tiến hành kỹ thuật tại khoa huyết học bệnh viện Hữu Nghị
- Các mẫu máu đo chỉ số NTTC được ly tâm ngay bằng máy ly tâm lạnh
KUBOTA 5910 để thu lấy huyết tương giàu tiểu cầu với tốc độ 800 vũng/
phỳt, trong 10 phút ở nhiệt độ 18 độ C. Huyết tương giàu tiểu cầu thu được
cần có số lượng tiểu cầu 200-400 G/l. Thu huyết tương nghèo tiểu cầu bằng ly
tâm với tốc độ 3000 vũng/ phỳt, trong 10 phút ở nhiệt độ 18 độ C
- Tiến hành trờn mỏy Chrono – LOG của Mỹ, thep phương pháp quang
học (Optical)
- Sử dụng chất kích tập là ADP của hãng Nippon Corporation ( Nhật bản)
- Đánh giá độ NTTC dựa vào độ ngưng tập tối đa MA% (Maximum
aggregation).
- Trong quá trình đo cần đảm bảo NTTC xảy ra ở 37 độ C. Sự thay đổi
nhiệt độ sẽ ảnh hưởng rất lớn tới phản ứng ngưng tập thứ phát của tiểu cầu.
Ngoài ra tốc độ khuấy từ cần phải đạt 1000 vũng/ phỳt mới đảm bảo sự tiếp
xúc giữa các tiểu cầu; số lượng tiểu cầu trong huyết tương giàu tiểu cầu cần
đạt 150- 400 G/l
 Đếm số lượng tiểu cầu: Bằng máy đếm tự động SE 9500 của
Hãng Symex – Nhật bản.
25