đề tài nghiên cứu tình trạng kháng aspirin ở bn có yếu tố nguy cơ tim mạch cao

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÕNG
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108



QUÁCH HỮU TRUNG



NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG ASPIRIN
Ở BỆNH NHÂN CÓ YẾU TỐ NGUY CƠ
TIM MẠCH CAO




LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC






HÀ NỘI - 2014
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÕNG
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108


QUÁCH HỮU TRUNG

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG ASPIRIN
Ở BỆNH NHÂN CÓ YẾU TỐ NGUY CƠ
TIM MẠCH CAO

Chuyên ngành: Nội tim mạch
Mã số: 62720141



LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC


Giáo viên hƣớng dẫn: 1. PGS.TS Vũ Điện Biên
2. TS Lý Tuấn Khải


HÀ NỘI – 2014
LỜI CẢM ƠN

Với tất cả lòng kính trọng, nhân dịp hoàn thành luận án tiến sỹ y học, tôi xin
bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:
Ban Giám đốc và Phòng đào tạo Sau đại học Viện nghiên cứu Khoa
học Y dược lâm sàng 108.
Đảng ủy, Ban lãnh đạo Viện tim mạch quân đội; Bộ môn, khoa Nội
tim mạch - Viện nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Vũ Điện Biên – Viện
trưởng Viện tim mạch quân đội – Chủ nhiệm Bộ môn Nội tim mạch - Viện
nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108, người Thày đã hết lòng dạy dỗ

và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu đề tài này;
đến TS Lý Tuấn Khải – Chủ nhiệm Khoa Huyết học - Viện nghiên cứu
Khoa học Y dược lâm sàng 108, người đã mang lại ý tưởng nghiên cứu và
đã tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo Tổng cục Hậu cần – Kỹ thuật –
Bộ công an; Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện 19-8 đã tạo mọi điều kiện
cho tôi hoàn thành khóa học.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bố Mẹ, Vợ Con cùng tất cả người thân
trong gia đình, bạn bè, các đồng nghiệp đã luôn giúp đỡ, động viên và tạo
mọi điều kiện tốt nhất cho tôi hoàn thành luận án.
Hà nội, tháng 08 năm 2014
Tác giả

Quách Hữu Trung



LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là nghiên cứu của bản thân. Các số liệu có nguồn
gốc rõ ràng và trung thực do chính tôi thu thập và ghi chép trong quá trình
nghiên cứu. Kết quả trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và
chƣa từng đƣợc ai công bố trƣớc đây.
Tác giả luận án

Trang phụ bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng

1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
……………………………… 3
1.1.1. Các yếu tố nguy cơ tim mạch có thể thay đổi đƣợc 3
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ tim mạch không thay đổi đƣợc 6
7
1.2. SỬ DỤNG ASPIRIN VÀ KHÁNG ASPIRIN TRONG LÂM SÀNG… 8
1.2.1. Dƣợc lý học của aspirin [112] 8
[121] 9
1.2.3. Các nghiên cứu về sử dụng aspirin trong bệnh tim mạch 10
1.2.4. Kháng aspirin (aspirin resistance) 13
20
1.3. CÁC NGHIÊN CỨU QUỐC TẾ VÀ TRONG NƢỚC VỀ KHÁNG
ASPIRIN…………………………………………………………………… 22
22
29
33
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU………………………………………… 33
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 33
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 34
2.1.3. Phân nhóm bệnh nhân 34
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………………………………… 34
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 34

2.2.2. Các bƣớc tiến hành 35
2.2.3. Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu 37
2.2.4. Quy trình tiến hành kỹ thuật đo độ ngƣng tập tiểu cầu 47
2.3. XỬ LÝ SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU 51
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU………… 54
3.2. TỶ LỆ KHÁNG ASPIRIN……………………………………………. 64
3.2.1. Tỷ lệ kháng aspirin 64
66
………………………………………… 73
3.3.1. Kháng aspirin liên quan với giới 73
3.3.2. Kháng aspirin liên quan với tuổi 76
3.3.3. Kháng aspirin liên quan đến các đặc điểm lâm sàng và các yếu tố
nguy cơ 77
3.3.4. Kháng aspirin liên quan với các chỉ số nhân trắc 78
aspirin và mức độ nguy
cơ 10 năm bệnh mạch vành 82
3.3.6. Kháng aspirin liên quan với đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm
máu 84
3.3.7. Kháng aspirin liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng qua
phân tích hồi quy logistic đa biến 85
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 87
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU………… 87
4.2. TỶ LỆ KHÁNG ASPIRIN……………………………………………. 93
4.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG ASPIRIN VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ
LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG………………………………………… 105
107
109
4.3.3. Kháng aspirin liên quan đến các đặc điểm lâm sàng và các yếu tố
nguy cơ 112

113
aspirin và mức độ nguy
cơ 10 năm bệnh mạch vành 117
4.3.6. Kháng aspirin liên quan với đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm
máu 118
4.3.7. Kháng aspirin liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng qua
phân tích hồi quy logistic 118
KẾT LUẬN 120
KIẾN NGHỊ 122
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CÓ LIÊN
QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AA
Acid Arachidonic.
ADP
Adenosin DiPhosphat.
AHA/ACC
American Heart Association /American College of
Cardiology - Hội Tim mạch /Trƣờng môn Tim mạch Mỹ.
ATII
Angiotensin II.
BĐMNB
Bệnh động mạch ngoại biên.
BMI
Body Mass Index - Chỉ số khối cơ thể.
BMV

Bệnh mạch vành.
CHO
Cholesterol.
ĐQNMN
Đột quỵ nhồi máu não.
ĐTĐ
Đái tháo đƣờng.
HATTh
Huyết áp tâm thu.
HATTr
Huyết áp tâm trƣơng.
HDL-C
High Density Lipoprotein Cholesterol – Lipoprotein -
Cholesterol tỷ trọng cao.
LDL-C
Low Density Lipoprotein Cholesterol – Lipoprotein -
Cholesterol tỷ trọng thấp.
LTA
Light Transmission Aggregometry – Ngƣng tập quang học.
NCBMV
Nguy cơ mắc bệnh mạch vành 10 năm.
NCTMC
Nguy cơ tim mạch cao.
NCEP-ATPIII
The National Cholesterol Education Program - Adult
Treatment Panel III – Chƣơng trình giáo dục Quốc gia
về cholesterol - Hƣớng dẫn điều trị cho ngƣời lớn lần III.
NMCT
Nhồi máu cơ tim.
NTTC

Ngƣng tập tiểu cầu.
PFA-100
Platelet Func - chức năng tiểu cầu.
RLLP
Rối loạn lipid máu.
TG
Triglycerid.
THA
Tăng huyết áp.
TXA2
Thromboxane A2.
WHO
World Health Organization - Tổ chức Y tế Thế giới.
WHR
Waist Hip Ratio – Tỷ số vòng bụng trên vòng mông.
YTNC
Yếu tố nguy cơ.

DANH MỤC CÁC BẢNG
14
Bảng 1.2. Tần xuất các phƣơng pháp đánh giá ngƣng tập tiểu cầu 15
Bảng 1.3. Mục đích sử dụng phƣơng pháp LTA 15
Bảng 1.4. Định nghĩa kháng aspirin trong phòng xét nghiệm [54] 17
41
41
41
2.4. HDL cholestero 42
42
42
Framingham cho nữ giới 43

43
43
2.10. HDL cholesterol trong 44
44
44
Bảng 3.1. Đặc điểm giới, tuổi và nhân trắc của đối tƣợng nghiên cứu 54
Bảng 3.2. Đặc điểm đối tƣợng có nguy cơ tim mạch cao theo giới 55
nghiên cứu 56
Bảng 3.4. Đặc điểm yếu tố nguy cơ của đối tƣợng nghiên cứu theo giới 57
Bảng 3.5. Đặc điểm số lƣợng các yếu tố nguy cơ chuyển hóa 58
Bảng 3.6. Đặc điểm đối tƣợng có nguy cơ 10 năm BMV >20% theo giới 59
Bảng 3.7. Đặc điểm mức độ nguy cơ 10 năm BMV 60
Bảng 3.8. Đặc điểm các thuốc sử dụng trên đối tƣợng nghiên cứu 60
Bảng 3.9. Phân bố tuổi của đối tƣợng nghiên cứu theo giới 61
Bảng 3.10. Phân bố BMI của đối tƣợng nghiên cứu theo giới 62
Bảng 3.11. Đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm máu của đối tƣợng nghiên
cứu 63
Bảng 3.12. 64
Bảng 3.13. Tỷ lệ kháng aspirin chung và theo giới 65
Bảng 3.14. Phân bố kháng aspirin theo nhóm tuổi 66
Bảng 3.15. Phân bố kháng aspirin theo các mức BMI 67
Bảng 3.16. Tỷ lệ kháng aspirin ở đối tƣợng có nguy cơ tim mạch cao 68
Bảng 3.17. Tỷ lệ kháng aspirin theo các yếu tố nguy cơ tim mạch 69
Bảng 3.18. Phân bố kháng aspirin theo số lƣợng các YTNC 69
70
71
Bảng 3.21. Phân bố tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân có nguy cơ 10 năm
bệnh mạch vành lớn hơn 20% 72
Bảng 3.22. Đặc điểm nguy cơ tim mạch cao trên bệnh nhân kháng aspirin so
sánh theo giới 73

Bảng 3.23. Khác biệt về tỷ lệ kháng aspirin ở các nhóm tuổi theo giới 74
Bảng 3.24. Tƣơng quan ngƣng tập tiểu cầu (ADP) với VB, WHR, tuổi, TG so
sánh theo giới 75
Bảng 3.25. Tƣơng quan ngƣng tập tiểu cầu (AA) với BMI, WHR, tuổi so
sánh theo giới 75
Bảng 3.26. Tƣơng quan kháng aspirin với tuổi ≥70 76
Bảng 3.27. Kháng aspirin liên quan đến đặc điểm nguy cơ cao 77
Bảng 3.28. Liên quan kháng aspirin và các yếu tố nguy cơ tim mạch 78
78
Bảng 3.30. Liên quan ngƣng tập tiểu cầu với AA và 79
Bảng 3.31. Tƣơng quan kháng aspirin với tăng số đo vòng bụng 80
Bảng 3.32. Tƣơng quan kháng aspirin với tăng WHR 81
3.33. Tƣơng quan tuyến tính giữa độ NTTC với VB và WHR 82
aspirin và
nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành 82
Bảng 3.35. Liên quan kháng aspirin với đặc điểm cận lâm sàng các xét
nghiệm máu của đối tƣợng nghiên cứu 84
Bảng 3.36. Phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan kháng aspirin và các
thông số lâm sàng, cận lâm sàng 85
Bảng 3.37. Phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan ADP ≥70% và các
thông số lâm sàng, cận lâm sàng 85
Bảng 3.38. Phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan AA ≥20% và các
thông số lâm sàng, cận lâm sàng 86

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 2.1. Thiết bị đo ngƣng tập tiểu cầu Chrono - Log CA – 560 (Mỹ) 48
Hình 2.2. Mẫu phiếu kết quả đo ngƣng tập tiểu cầu trên máy Chrono - Log
CA – 560 của bệnh nhân nghiên cứu 50
Hình 2.3. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 53
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm tỷ lệ nguy cơ tim mạch cao theo giới 55

Biểu đồ 3.2. Đặc điểm nguy cơ tim mạch cao kết hợp 56
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ tim mạch theo giới 57
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ kết hợp 58
Biểu đồ 3.5. Mức độ nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành 59
Biểu đồ 3.6. Phân bố tuổi của đối tƣợng nghiên cứu theo giới 61
Biểu đồ 3.7. Phân bố BMI của đối tƣợng nghiên cứu theo giới 62
Biểu đồ 3.8. ≥ ≥20% 64
g aspirin chung và theo giới 65
Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ kháng aspirin theo nhóm tuổi 66
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ kháng aspirin theo các mức BMI 67
Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ kháng aspirin trên đối tƣợng nguy cơ tim mạch cao 68
Biểu đồ 3.13. Tỷ lệ kháng aspirin theo mức độ suy tim 70
Biểu đồ 3.14. Tỷ lệ kháng aspirin khi phối hợp các yếu tố nguy cơ 71
Biểu đồ 3.15. Tỷ lệ kháng aspirin theo mức độ nguy cơ 10 năm BMV 72
Biểu đồ 3.16. Đặc điểm nguy cơ cao trên bệnh nhân kháng aspirin 73
Biểu đồ 3.17. Đặc điểm các YTNC trên bệnh nhân kháng aspirin 74
Biểu đồ 3.18. Kháng aspirin liên quan đến tuổi ≥70 76
Biểu đồ 3.19. Kháng aspirin liên quan đến bệnh nhân có nguy cơ cao 77
Biểu đồ 3.20. Ngƣng tập tiểu cầu liên quan BMI 79
Biểu đồ 3.21. Kháng aspirin liên quan đến số đo vòng bụng 80
Biểu đồ 3.22. Kháng aspirin liên quan đến chỉ số WHR 81
Biểu đồ 3.23. Ngƣng tập tiểu cầu với ADP trên các mức nguy cơ BMV 83

1

Các yếu tố nguy cơ tim mạch
yếu tố nguy cơ
yếu tố nguy cơ
thay nhƣ
đƣờng, béo phì ,

. C yếu tố nguy cơ không thay và
[136]. Tỷ lệ đóng góp vào tử vong chung do tăng huyết áp là
13%, hút thuốc lá 9%, đái tháo đƣờng 6%, hạn chế hoạt động thể lực 6%,
thừa cân và béo phì 5% [139]. Cá nhân có nguy cơ tim mạch cao nhƣ bệnh
động mạch vành (hoặc có nguy cơ tƣơng đƣơng bệnh động mạch vành) sẽ có
nguy cơ gặp các biến cố của bệnh mạch vành tăng gấp 7 lần, với nguy cơ
tuyệt đối từ 50% đến 60% mỗi thập kỷ so với các cá nhân khỏe mạnh [99].
Các dẫn xuất của aspirin (acid salicylic) đã đƣợc sử dụng làm thuốc từ
thời cổ xƣa (1534 trƣớc công nguyên) và đƣợc phổ biến rộng rãi từ năm 216
sau công nguyên với liều cao để chống viêm, giảm đau, hạ sốt. Trong những
năm 70 của thế kỷ 20, giải Nobel về cơ chế tác dụng chống ngƣng
tập tiểu cầu của aspirin và kết quả nghiên cứu về aspirin trên nhồi máu cơ tim
đã đƣa aspirin trở thành một trong những thuốc đƣợc sử dụng rộng rãi nhất
trên toàn cầu [60]. Aspirin dùng liều thấp, dài ngày đã đƣợc chứng minh hiệu
quả trong dự phòng và điều trị biến cố tim mạch, đặc biệt trên đối tƣợng có
nguy cơ tim mạch cao. Với dự phòng tiên phát, phân tích gộp cho thấy
aspirin làm giảm 12% các biến cố mạch máu nghiêm trọng nói chung
(p<0,001), chủ yếu do giảm khoảng một phần năm nhồi máu cơ tim không
gây tử vong (p<0,001), làm giảm một phần ba nguy cơ nhồi máu cơ tim ở
nam giới (RR = 0,68; 95% CI = 0,59 - 0,79) và giảm 19% nguy cơ đột quỵ ở
nữ giới (RR = 0,81; 95% CI = 0,67 - 0,97). Với dự phòng thứ phát, aspirin

2
làm giảm nguy cơ mắc biến cố tim mạch chính (nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tử
vong do tim mạch) 16,6% ở nam giới và 17,7% ở nữ giới [34].
Quan sát lâm sàng cho thấy hơn 20% bệnh nhân nguy cơ tim m ch
cao gặp các biến cố tắc mạch nghiêm trọng do aspirin có hiệu quả kém hoặc
không hiệu quả (đánh giá bằng ngƣng tập tiểu cầu). Thuật ngữ “kháng
aspirin” đƣợc chấp nhận nhƣ một cơ chế hợp lý để giải thích sự tái diễn của
các biến cố mạch máu [117]. Kháng aspirin đƣợc nghiên cứu rất nhiều trên

thế giới với 1844 trích dẫn liên quan trên dữ liệu PubMed tính đến 15 tháng 7
năm 2013 [83]. Phân tích gộp về kháng aspirin đã cho thấy những đặc điểm
nổi bật của giảm đáp ứng với aspirin là giới nữ, tuổi cao và nồng độ
hemoglobin thấp. Tỷ lệ kháng aspirin là 5,2% đến 69% trên bệnh nhân
động mạch vành ổn định, 22.5% đến 83,3% trên bệnh nhân h
đột quỵ,
9% đến 65% trên bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên. Tái phát các biến cố
tim mạch có liên quan đến kháng aspirin (OR = 2,1; 95%CI = 1,4 – 3,4;
p<0,001) [145].
Hiện tại kháng aspirin đƣợc nghiên cứu ít ở Việt Nam và chƣa có
nghiên cứu về kháng aspirin , vì
vậy đề tài “Nghiên cứu tình trạng kháng aspirin ở
” nhằm :
1. Đánh giá
được aspirin.
2. Đánh giá mối liên quan giữa kháng aspirin và một số
được
aspirin.


3
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Nghiên cứu INTERHEART từ 52 quốc gia và nghiên cứu
INTERSTROKE từ 22 quốc gia trên toàn cầu cho thấy 9 yếu tố nguy cơ
(YTNC) đóng góp vào hơn 90% nguy cơ nhồi máu cơ tim (NMCT) và đột
quỵ bao gồm: hút thuốc lá, rối loạn lipid máu (RLLP), tăng huyết áp (THA),
đái tháo đƣờng (ĐTĐ), béo bụng, yếu tố tâm lý - xã hội, mức tiêu thụ rau
quả, mức uống rƣợu và hoạt động thể lực hàng ngày [10], [102], [143].
Nghiên cứu các YTNC tim mạch ở Việt Nam xác định tỷ lệ đã chuẩn

hóa theo tuổi của đối tƣợng có ít nhất 2/4 YTNC chuyển hóa (THA, ĐTĐ,
RLLP, béo phì) là 28% ở nữ và 32% ở nam, có ít nhất 2/5 YTNC hành vi
(hút thuốc lá, uống rƣợu quá mức, chế độ ăn uống không hợp lý, hạn chế hoạt
động thể lực và căng thẳng tinh thần) là 27% ở nữ và 62% ở nam, có ít nhất
4/9 YTNC nêu trên là 13% ở nữ và 34% ở nam. Các YTNC chuyển hóa
thƣờng gặp hơn ở phụ nữ cao tuổi và khu vực đô thị. Tỷ lệ đối tƣợng có nguy
cơ tim mạch cao (nguy cơ mắc bệnh động mạch vành 10 năm >20% tính theo
thang điểm nguy cơ Framingham) là 20% ở nam giới và 5% ở nữ giới [101].
1.1.1. Các yếu tố nguy cơ tim mạch có thể thay đổi đƣợc
1.1.1.1. Tăng huyết áp
Năm 2008 ở những ngƣời trên 25 tuổi
khoảng 40%, cao nhất ở châu Phi 46%, thấp nhất ở châu Mỹ 36%. Tại Việt
Nam, nghiên cứu ngẫu nhiên ở ngƣời dân từ 25 tuổi
THA đã tăng đến 25,1% (cao nhất ở thành thị là 34,7% và thấp nhất ở vùng
duyên hải ven biển là 20,5%) [77], [124].
Liên quan giữa tăng huyết áp và bệnh tim mạch: trong khoảng
huyết áp từ 115/75mmHg đến 185/115mmHg, ứng với mỗi mức tăng
20mmHg huyết áp tâm thu hoặc 10mmHg huyết áp tâm trƣơng thì tử vong do
bệnh mạch vành (BMV) và đột quỵ tăng gấp 2 lần [138]. THA làm tăng nồng

4
độ angiotesin II (ATII), giảm sản xuất NO, tăng stress ôxy hóa, dẫn đến tăng
LDL-C ôxy hóa. ATII cũng làm
-C
ôxy hóa dễ đi vào lớp dƣới nội mạc. AT -1 làm tăng
stress ôxy hóa và tăng phản ứng viêm, kích hoạt các phân tử kết dính nhƣ
ICAM-1, VCAM-1, phân tử hấp dẫn tế bào monocyte, tạo thành tế bào bọt
dƣới nội mạc, cuối cùng là hình thành mảng vữa xơ động mạch [99].
1.1.1.2. Rối loạn lipid máu
Tỷ lệ tăng cholesterol (CHO) trên toàn cầu ở ngƣời lớn là 39% (37% ở

nam và 40% ở nữ), cao nhất ở châu Âu là 54%, châu Mỹ 48%, châu Á 30%,
châu Phi 23%) [138]. Tỷ lệ tăng CHO (lớn hơn hoặc bằng 5,2mmol/l) ở Việt
Nam là 14,5% đến 21% [124].
: tăng
lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) gây ra BMV thể hiện rõ nhất ở những
ngƣời có tăng cholesterol gia đình. Trong những ngƣời này, BMV xuất hiện
sớm và thƣờng xảy ra ngay cả khi không có đầy đủ các YTNC khác.
Triglycerid (TG) tƣơng quan đáng kể với CHO toàn phần, LDL-C,
lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) và với các YTNC khác nhƣ béo phì, THA,
ĐTĐ, hút thuốc lá. Ngƣời tăng triglycerid máu có nguy cơ gia tăng bệnh tim
mạch nhƣng chƣa giải thích đƣợc một cách độc lập do tăng triglycerid.
Mức độ thấp của HDL-C liên quan đến tăng tỷ lệ mắc bệnh tim mạch
và tử vong. Mức HDL-C cao ngƣợc lại làm giảm nguy cơ này. Giảm 1%
HDL-C có liên quan với tăng 2-3% nguy cơ BMV [93].

Hiện nay trên thế giới có hơn 346 triệu ngƣời mắc ĐTĐ. Tới năm 2030
con số này có khả năng tăng gấp đôi. Gần 80% các trƣờng hợp tử vong do
ĐTĐ là ở các quốc gia thu nhập thấp và trung bình [139]. Tỷ lệ glucose máu
lớn hơn hoặc bằng 6,1 mmol/l ở Việt Nam từ 1% đến 9,8% [124].

5
: ba phần tƣ số
bệnh nhân ĐTĐ chết vì các bệnh do vữa xơ động mạch. Tỷ lệ tử vong do
bệnh tim mạch trong bệnh ĐTĐ cao hơn mƣời lần so với những ngƣời không
có bệnh ĐTĐ. Ở bệnh nhân ĐTĐ, đại thực bào thực bào hạt LDL-C nhanh
hơn, thúc đẩy quá trình glycosyl
[30].
1.1.1.4. Thừa cân và béo phì
Theo WHO, trong khu vực Châu Âu, khu vực Đông Địa Trung Hải và
khu vực châu Mỹ có hơn 50% phụ nữ thừa cân [139]. Tỷ lệ thừa cân và béo

phì ở Việt Nam là 18,4% đến 33,5% ở nam và 22,7% đến 34% ở nữ nếu sử
dụng tiêu chuẩn béo phì của WHO/Châu Á – Thái Bình Dƣơng [124].
:
(BMI). Mô mỡ ở ngƣời béo phì là cơ quan nội tiết lớn
nhất tr
2 [64].
1.1.1.5. Hút thuốc lá và phơi nhiễm khói thuốc lá
Việt Nam nằm trong nhóm 15 quốc gia có số lƣợng ngƣời sử dụng
thuốc lá cao hàng đầu thế giới. Tỷ lệ hút thuốc lá hiện nay là 23,8% tƣơng
đƣơng 15,3 triệu ngƣời. Tỷ lệ bị phơi nhiễm với khói thuốc lá tại nhà là
67,6% và tại nơi làm việc là 49,0%. Đặc biệt, tỷ lệ phơi nhiễm với khói thuốc
lá ở nhà của phụ nữ gần 70%, của trẻ em gần 50% [105].
:
: THA, tăng nhịp điệu
giao cảm, giảm nguồn cung cấp ôxy của cơ tim, nâng cao mức độ ôxy hóa

6
LDL-C, suy yếu sự giãn mạch của động mạch vành phụ thuộc vào nội mạc,
tăng viêm, tăng ngƣng tập tiểu cầu (NTTC) và huyết khối.
Khói thuốc lá thụ động làm tăng nguy cơ bệnh tim lên 25 - 30%,
mắc bệnh phổi lên 25% và tăng nguy cơ đột quỵ lên 82% [105].
1.1.1.6. Hạn chế hoạt động thể lực
Hạn chế hoạt động thể lực là tình trạng cá nhân tham gia các hoạt động
thể lực không đủ 30 phút hoạt động vừa phải (hoặc 20 phút hoạt động mạnh)
trong một ngày và tối thiểu ba lần mỗi tuần hoặc tƣơng đƣơng. Hoạt động thể
thƣờng xuyên làm giảm nguy cơ BMV 30%, ĐTĐ 27%, ung thƣ vú và
ung thƣ đại tràng 21% đến 25%. Ngoài ra còn làm giảm nguy cơ THA, loãng
xƣơng, béo phì và trầm cảm [137].
1.1.1.7. Chế độ ăn uống không hợp lý
Chế độ ăn uống không hợp lý bao gồm ăn ít chất xơ và rau quả, quá

nhiều calo, nhiều chất béo bão hòa, nhiều muối, không đủ nƣớc, tiêu thụ
nhiều rƣợu bia. Lƣợng chất xơ cao ăn vào hàng ngày cũng liên quan với giảm
nguy cơ của BMV và đột quỵ so với chế độ ăn
tăng triglycerid và huyết áp [127], [131].
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ tim mạch không thay đổi đƣợc
1.1.2.1.
Nguy cơ phát triển BMV và NMCT tăng lên theo độ tuổi cho cả hai
giới. Ở bất kỳ mức độ LDL-C nào thì nguy cơ BMV ở ngƣời cao tuổi đều
tăng hơn so với ngƣời trẻ tuổi. Mặc dù tuổi là một yếu tố quan trọng, xác suất
mắc BMV thay đổi tùy theo sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ bổ sung
khác nhƣ THA, RLLP, ĐTĐ, thừa cân và béo phì, hút thuốc lá, hạn chế hoạt
động thể lực, chế độ ăn uống không hợp lý [72], [134].

nữ . Kết quả
là dƣới

7
nam giới cùng tuổi. Sau 65 tuổi tần số mắc
BMV ở phụ nữ tăng lên một phần ba. Nguy cơ phát triển BMV giảm 35-50%
nếu điều trị bổ sung estrogen. Điều này một phần đƣợc giải thích bởi tác
dụng của estrogen làm tăng HDL-C, giảm LDL-C và lipoprotein (a), tăng quá
trình ôxy hóa LDL-C, fibrinogen và homocystein [97], [134].
1.1.2.3. Tiền sử gia đình:
Di truyền đƣợc coi là một yếu tố nguy cơ vì nó đã đƣợc quan sát thấy
khuynh hƣớng vữa xơ động mạch gia đình, đặc biệt là tiền sử của BMV trong
các thành viên gia đình trƣớc tuổi 55 (nam) và 65 (nữ) dẫn đến tăng lên nguy
cơ tim mạch tổng thể. Một số RLLP di truyền (tăng cholesterol máu gia đình)
trực tiếp gây ra vữa xơ động mạch sớm [134].
1.1.3. N cao
Nguy cơ tim mạch cao đƣợc định nghĩa khi có bệnh động mạch vành

hoặc có nguy cơ tƣơng đƣơng bệnh động mạch vành (hẹp động mạch cảnh có
triệu chứng - cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc đột quỵ nhồi máu não, bệnh
động mạch ngoại biên, phình động mạch chủ bụng, đái tháo đƣờng, nguy cơ
m 10 năm (NCBMV) >20% tính theo thang điểm
nguy cơ Framingham) [37], [48], [99].
Các công cụ tính toán nguy cơ tim mạch đƣợc dựa trên các nghiên cứu
nhƣ FHS (Framingham Heart Study), SCORE (Systematic Coronary Risk
Evalution project), PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster study) và
UKPDS (UK Prospective Diabetes Study). Thang điểm nguy cơ Framingham
(Framingham Risk Score) là thang điểm đƣợc sử dụng nhiều nhất trong các
nghiên cứu, bắt nguồn từ nghiên cứu Framingham Heart Study năm 1998.
Các tác giả đã xây dựng thang điểm Framingham dựa vào các yếu tố nhƣ:
tuổi, giới, hút thuốc lá, mức huyết áp, cholesterol toàn phần, HDL-C. Dựa
theo bảng điểm, tính nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành và phân tầng theo
nguy cơ thấp, trung bình và cao [55], [72].

8
1.2. SỬ DỤNG ASPIRIN VÀ KHÁNG ASPIRIN TRONG LÂM SÀNG
1.2.1. Dƣợc lý học của aspirin [112]
Aspirin, hay acetylsalicylic acid (ASA), là một dẫn xuất của acid
salicylic, thuộc nhóm thuốc chống viêm non-steroid. Thuốc có tác dụng
chống viêm, giảm đau, hạ sốt khi dùng liều cao. Với liều thấp dùng kéo dài
thuốc có tác dụng chống ngƣng tập tiểu cầu nên đƣợc chỉ định để phòng ngừa
và điều trị huyết khối trong mạch máu.
Aspirin gắn vào gốc Serin vị trí 529 của men Cyclooxygenase-1
(COX1) của tiểu cầu, do đó ức chế không hồi phục COX-1 và ngăn không
cho acid arachidonic chuyển thành thromboxane A2 (TXA2). Tác dụng của
aspirin làm giảm sản xuất TXA2 (TXA2 là chất làm co mạch mạnh và kích
thích gây ngƣng tập tiểu cầu). Aspirin cũng ảnh hƣởng đến chức năng tiểu
cầu bằng cách bất hoạt chức năng hoạt hoá tiểu cầu của bạch cầu trung tính.

Aspirin đƣợc hấp thu 80-100% ở dạ dày và phần trên của ruột non, tỷ lệ
gắn với protein huyết tƣơng là 49%, thể tích phân bố trong huyết tƣơng
(lít/kg) là 0,15 ± 0,03. Tác dụng bắt đầu có sau uống 30 phút, thời gian bán
hủy 20 phút, nồng độ đỉnh trong máu đạt đƣợc sau 2 giờ. Khi dùng hàng ngày
với liều 75-100mg có nồng độ ổn định trong máu sau 7 ngày. Aspirin vào cơ
thể đƣợc chuyển hóa thành acetic acid và salicylate bởi men esterase ở mô và
máu. Dạng có hoạt tính salicylate đƣợc thải trừ nguyên vẹn (khoảng 10%)
hoặc dƣới dạng các hợp chất tan trong nƣớc khác (ester và ether glucoronides
15%, salicyluric acid 75%, gentisic acid <1%) qua thận. Độ thanh thải
(ml/phút/kg) là 9,3 ± 1,1. Sự đào thải salicylate xẩy ra trong vòng chuyển hóa
đầu tiên, thời gian bán hủy 2-19 giờ tùy thuộc liều aspirin.
Tiểu cầu là tế bào không nhân nên không có khả năng tổng hợp protein
mới. Aspirin ức chế không thể đảo ngƣợc men COX-1 nên tác dụng của
aspirin trên tiểu cầu kéo dài hết thời gian sống của tiểu cầu trong hệ thống
tuần hoàn (7

9
. Khi dừng aspirin, hoạt động của men COX-1 hồi
phục chậm song song với mức độ sản sinh tiểu cầu mới. Tác dụng của aspirin
uống hàng ngày là tác dụng cộng dồn, liều >30mg/ngày có tác dụng ức chế
>95% ngƣng tập của tiểu cầu. Các lý do trên giải thích lý do tại sao aspirin
với thời gian bán hủy 20 phút, uống thuốc liều thấp, ngày một lần lại có tác
dụng ức chế ngƣng tập tiểu cầu hoàn toàn và ổn định .
1.2.2. [121]
Phòng ngừa tiên phát:
-
-
.
10 năm >20% theo thang điểm
nguy cơ Framingham.

Trên bệnh nhân THA, aspirin liều thấp nên dùng nếu bệnh nhân trên
50 tuổi và có tăng creatinin máu mức độ trung bình hoặc có nguy cơ tim
mạch cao (mức chứng cứ A).

, THA, RLLP
.
Điều trị và phòng ngừa thứ phát:
Aspirin 75-162mg/ngày trong BMV (mức chứng cứ A).
Aspirin kết hợp thuốc ức chế thụ thể P2Y12 trên bệnh nhân sau hội
chứng vành cấp hoặc nong vành qua da có đặt stent (mức chứng cứ A).
Bệnh nhân mổ bắc cầu động mạch vành, aspirin nên bắt đầu 6 giờ
sau mổ, liều 100-325mg/ngày, duy trì 1 năm (mức chứng cứ A).
Bệnh vữa xơ động mạch cảnh ngoài sọ hoặc động mạch đốt sống, đã
có đột quỵ thiếu máu cục bộ hoặc thiếu máu não thoáng qua, đơn trị bằng

10
aspirin 75-325 mg/ngày hoặc clopidogrel 75 mg/ngày hoặc kết hợp aspirin
với dipyridamole phóng thích kéo dài (mức chứng cứ B).
Bệnh động mạch chi dƣới do vữa xơ có triệu chứng điều trị bằng
aspirin 75-325 mg/ngày hoặc clopidogrel 75 mg/ngày (mức chứng cứ A).
Nếu có chỉ định dùng thuốc chống đông máu khi có bệnh lý kết hợp
nhƣ rung nhĩ, thay van tim, bệnh lý huyết khối tĩnh mạch nên cho warfarin
kết hợp với aspirin liều thấp 75-81 mg/ngày (mức chứng cứ A) .
1.2.3. Các nghiên cứu về sử dụng aspirin trong bệnh tim mạch

Cochrane Central
. trên nữ giới
đ 12% biến cố
tim mạch (OR = 0,88; 95%CI = 0,79 - 0,99, p = 0,03) và giảm 17% đột quỵ
(OR = 0,83; 95%CI = 0,70 - 0,97, p = 0,02) do giảm đột quỵ thiếu

máu cục bộ (OR = 0,76; 95%CI = 0,63 - 0,93, p = trên nam
giới đ 14%
(OR = 0,86; 95%CI = 0,78 - 0,94, p = 0,01) và giảm 32 %
trong NMCT (OR = 0,68; 95%CI = 0,54 - 0,86, p = 0,001) [38].
Năm 2008, Gasparian và cộng sự phân tích tổng hợp hiệu quả của
aspirin trong phòng ngừa các biến cố tim mạch từ dữ liệu MEDLINE,
EMBESE, DARE. Tổng hợp có 6 nghiên cứu và một số phân tích gộp, mặc
dù có 4 nghiên cứu chỉ ra sự quan trọng của aspirin trong phòng ngừa nguyên
phát nhƣng phân tích gộp trên 95456 bệnh nhân với 54% là nữ, thời gian theo
dõi trung bình 6,4 năm cho thấy không có liên quan với nguy cơ đột quỵ,
bệnh tim mạch, tử vong do mọi nguyên nhân khả năng do phần lớn bệnh
nhân có nguy cơ tim mạch thấp. Trái lại, aspirin trong phòng ngừa thứ phát
đã chứng minh rõ hiệu quả bảo vệ đối với các biến cố tim mạch [62].

11

). Trong
phòng ngừa , aspirin làm giảm 12% tỷ lệ các biến cố mạch máu
nghiêm trọng (0,51% aspirin so với 0,57% mỗi năm, p = 0,0001),
chủ yếu do giảm khoảng một phần năm NMCT không gây tử vong (0,18 %
so với 0,23% mỗi năm, p < 0,0001). Trong phòng ngừa thứ phát, aspirin làm
giảm biến cố mạch máu nghiêm trọng nhiều hơn (6,7 % so với 8,2% mỗi
năm, p < 0,0001), với tăng không trong đột quỵ xuất
huyết nhƣng giảm khoảng một phần năm trong tổng số biến cố đột quỵ
(2,08% so với 2,54% mỗi năm, p = 0.002) và trong các
vành (4,3% so với 5,3% mỗi năm, p < 0,0001) [34].
Năm 2009, Jeffrey và cộng sự phân tích tổng hợp về hiệu quả của
aspirin phòng ngừa thứ phát trên bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên. Dữ
liệu tổng hợp từ MEDLINE, EMBASE, COCHRANE, ATC bao gồm 18
nghiên cứu với 5269 bệnh nhân. Tổng hợp cho thấy có 251 (8,9%) bệnh nhân

trên 2823 bệnh nhân aspirin (đơn thuần hoặc phối hợp với
dipyridamole) và 269 (11,0%) trên 2446 bệnh nhân nhóm chứng có biến cố
tim mạch (RR = 0,88; 95%CI = 0,76 – 1,04). Aspirin làm giảm biến cố đột
quỵ không tử vong (52/2853 so với 76/2446, RR = 0,66;
95%CI = 0,47 – 0,94) nhƣng làm giảm biến cố tử vong do mọi nguyên nhân,
NMCT, xuất huyết nặng không có ý nghĩa thống kê. Trên nhóm 3019 bệnh
nhân đơn trị bằng aspirin so với nhóm chứng, aspirin làm giảm không có ý
nghĩa thống kê các biến cố tim mạch nhƣng giảm có ý nghĩa thống kê trên

12
biến cố đột quỵ không tử vong (tỷ lệ 32/1516 so với 51/1503, RR = 0,64;
95%CI = 0,42 – 0,99) [75].

: The British Doctors‟ Trial
(BMD), the Physicians‟ Health Study (PHS), the Thrombosis Prevention
Trial (TPT), the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study, the Primary
Prevention Project (PPP), the Women‟s Health Study (WHS), the Aspirin for
Asymptomatic Atherosclerosis Trial (AAAT), the Prevention of Progression
of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) trial và the Japanese Primary
Prevention of Atherosclerosis With As
[35].
Năm 2011, Butalia và cộng sự đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp
về hiệu quả của aspirin trên tần xuất các biến cố tim mạch nặng ở bệnh nhân
ĐTĐ. Tổng hợp từ 7 nghiên cứu với 11618 bệnh nhân trên dữ liệu
MEDLINE, EMBASE, COCHRANE, BIOS. Chỉ số nguy cơ tƣơng đối (RR)
tổng hợp cho biến cố tim mạch nặng trên bệnh nhân đái tháo đƣờng là 0,91
(95%CI = 0,82 – 1,00). Trên biến cố nhồi máu cơ tim (RR = 0,85; 95%CI =
0,66 – 1,00), trên biến cố đột quỵ (RR = 0,84; 95%CI = 0,64 – 1,11), trên
biến cố tử vong do tim mạch (RR = 0,95; 95%CI = 0,71 – 1,27) và trên biến
cố tử vong do mọi nguyên nhân (RR = 0,95; 95%CI = 0,85 – 1,06). Tính

chung cứ 1000 bệnh nhân đái tháo đƣờng aspirin, 109 biến cố tim
mạch nặng đƣợc phòng ngừa và có 19 biến cố xuất huyết nặng xảy ra [43].
Năm 2012, Seshasai và cộng sự phân tích tổng hợp từ dữ liệu
MEDLINE, COCHRANE, Clinical Trial (tới tháng 06/2011). Nhóm nghiên
cứu cho thấy với thời gian theo dõi trung bình 6,0 ± 2,1 năm trên 100000