Nghiên cứu đạm niệu vi lượng, nồng độ hsCRP trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 và sự thay đổi sau điều trị bằng thuốc ức chế thụ thể Irbesartan và thuốc hạ mỡ máu Atorvastatin

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hoá glucid gây tăng glucose
máu mạn tính kèm theo rối loạn chuyển hóa đạm và mỡ máu. Bệnh là hậu quả
của sự bài tiết thiếu hụt Insulin hoặc hoạt động Insulin kém hiệu quả hoặc
phối hợp cả hai[24].
Đái tháo đường rất thường gặp ở các nước phát triển, đang phát triển,
đã trở thành vấn đề y tế và xã hội nghiêm trọng. Tốc độ phát triển của bệnh
rất lớn là một trong ba bệnh phát triển nhanh nhất (ung thư, tim mạch, đái
tháo đường). Ước tính của Liên đoàn đái tháo đường thế giới năm 2012 trên
toàn hành tinh có 371 triệu người bệnh đái tháo đường và đến năm 2030 sẽ có
đến 552 triệu người mắc bệnh đái tháo đường[47].
Đái tháo đường type 2 chiếm khoảng 80-90% tổng số các bệnh đái tháo
đường trong đó 50% chưa được chẩn đoán và điều trị đúng dẫn đến biến
chứng tim mạch và bệnh thận[72].
Từ năm 1982, đạm niệu vi lượng (microalbuminuria- MAU) chính thức
được đưa vào sử dụng trong lâm sàng và trở thành mối quan tâm của y học,
nhất là trong các lĩnh vực tim mạch, nội tiết và chuyển hoá. Đạm niệu vi
lượng đang được xem như là chỉ dấu có tầm quan trọng để dự đoán sớm biến
chứng tim mạch và bệnh thận trên bệnh nhân đái tháo đường type 2[86].
Gần đây, protein phản ứng-C siêu nhạy (high sensitivity-reactive
protein C) cũng đóng một vai trò tích cực trong việc dự đoán sớm yếu tố nguy
cơ tim mạch và bệnh thận. Các nghiên cứu trên thế giới chứng minh đạm niệu
vi lượng, protein phản ứng-C siêu nhạy có mối liên quan chặt chẽ ở bệnh thận
đái tháo đường type 2 và có giá trị dự đoán sớm biến chứng tim mạch và bệnh
thận. Vì vậy, đạm niệu vi lượng và protein phản ứng-C siêu nhạy đang được
xem xét để thành các mục tiêu kiểm soát trên bệnh nhân đái tháo đường[65].
2
Hiện nay, các nghiên cứu trên thế giới đều nhận thấy rằng điều trị tốt
đái tháo đường type 2 có phối hợp thuốc ức chế thụ thể cụ thể là Irbesartan và
Atorvastatin sẽ làm giảm hoặc mất nồng độ đạm niệu vi lượng và protein

phản ứng-C siêu nhạy có thể giúp giảm biến chứng tim mạch và bệnh
thận[43].
Tại Việt Nam có nhiều nghiên cứu về đặc điểm và tỷ lệ đạm niệu vi
lượng ở hội chứng chuyển hóa, hội chứng mạch vành cấp, đột quỵ, tăng huyết
áp và đái tháo đường type 2. Tuy nhiên, có rất ít nghiên cứu về mối liên quan
của đạm niệu vi lượng với protein phản ứng-C siêu nhạy ở bệnh đái tháo
đường type 2. Với mong muốn tìm hiểu và đánh giá mối liên quan này trên
bệnh nhân đái tháo đường type 2 chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài:
“Nghiên cứu đạm niệu vi lượng, nồng độ hs-CRP trên bệnh nhân đái tháo
đường type 2 và sự thay đổi sau điều trị bằng thuốc ức chế thụ thể
Irbesartan và thuốc hạ mỡ máu Atorvastatin” với ba mục tiêu sau:
1. Xác định tỷ lệ đạm niệu vi lượng và nồng độ hs-CRP ở bệnh nhân
đái tháo đường type 2.
2. Khảo sát một số yếu tố liên quan đạm niệu vi lượng và hs-CRP.
3. Đánh giá đạm niệu vi lượng và hs-CRP sau 6 tháng điều trị bằng
Irbesartan và Atorvastatin ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 có đạm niệu vi
lượng dương tính.
3
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐẠM NIỆU VI LƯỢNG
1.1.1. Tổng quan về đạm niệu
1.1.1.1. Cấu trúc và chức năng thận
Thận là cơ quan chính có các chức năng kiểm soát chuyển hóa nước và
điện giải, điều hoà huyết áp (HA), bài xuất các chất độc nội sinh, ngoại sinh
ra khỏi cơ thể.
Nephron là đơn vị cấu trúc chức năng thận, mỗi thận có khoảng một
triệu nephron, mỗi nephron gồm có một tiểu cầu thận và hệ thống ống thận.
Cầu thận là một hệ thống lưới mao mạch chạy song song nhau tạo
thành một khối cầu được bao bọc bởi bao Bowman. Dịch lọc di chuyển vào

bao Bowman và đi qua màng lọc tiểu cầu thận. Thành mao mạch cầu thận là
một màng siêu lọc. Cầu thận sẽ lọc các tế bào máu và các phân tử lớn ra khỏi
nước cùng với các phân tử nhỏ. Cấu tạo màng lọc tiểu cầu thận gồm 3 lớp:
Lớp tế bào nội mô có những khe hở như cửa sổ, tạo thành những lỗ lọc. Màng
đáy được tạo bởi các sợi colagen và proteoglycans đan chéo nhau, có các khe
nhỏ ở giữa. Lớp tế bào biểu mô thành bao Bowman là những tế bào rất to,
hình thể không đều, phân thành những ngón chân bám vào mặt ngoài của
màng đáy, tạo nên các rãnh là những lỗ lọc[3].
1.1.1.2. Đạm niệu sinh lý
Ở nước tiểu người bình thường, có một nồng độ nhỏ đạm nhưng không
hơn 150mg/24 giờ và đạm niệu chiếm khoảng 5-20mg/24 giờ. Đạm niệu được
bài tiết từ 2 nơi: Tại tế bào ống thận ở nhánh lên quai Henle, chiếm khoảng
50,0% (protein Tamn Horsfall), 50,0% còn lại được lọc qua màng đáy cầu
thận theo nguyên lý chọn lọc điện tích và kích thước. Những loại đạm có
4
trọng lượng phân tử < 20 KD (kilodalton) được lọc tự do qua màng đáy cầu
thận, một phần nhỏ được tái hấp thu, phần lớn còn lại được thoái biến tại ống
thận gần. Những loại đạm có trọng lượng phân tử từ 40-150 KD được lọc qua
màng đáy rất ít[3],[32].
1.1.1.3. Đạm niệu bệnh lý
Ở người có bệnh cầu thận hoặc ống thận bị tổn thương sẽ dẫn đến tăng
bài tiết hoặc không hấp thu được làm cho đạm bài tiết thường xuyên quá mức
bình thường trong nước tiểu. Gọi là đạm niệu bệnh lý khi mức bài tiết thường
xuyên > 150mg/24 giờ[32].
1.1.2. Định nghĩa đạm niệu vi lượng
Nồng độ đạm niệu bài tiết cao hơn mức giới hạn bình thường và không
vượt quá 200µg/phút hay mức bài tiết đạm niệu ở khoảng 20-200µg/phút
trong khi các xét nghiệm thông thường khác không thể phát hiện được gọi là
đạm niệu vi lượng (microalbuminuria-MAU) dương tính (+), (tương đương
20-200mg/L hoặc 30-300mg/24 giờ)[71],[74].

Ở người khỏe mạnh giá trị bình thường của mức bài tiết MAU là <
20µg/phút, trung bình là 6,5μg/phút. Tốc độ bài tiết ban ngày cao hơn ban
đêm khoảng 20-30%. Bình thường ở người trưởng thành mức bài tiết này
không quá > 12μg/phút[61].
1.1.3. Cơ chế bài tiết đạm niệu vi lượng ở bệnh thận do đái tháo đường
Tình trạng tổn thương của màng lọc cầu thận vẫn xảy ra mặc dù nồng
độ đạm niệu bài tiết ra với lượng ít. MAU có thể bài tiết trước khi bệnh nhân
có các biểu hiện lâm sàng về bệnh thận từ 5-10 năm[72].
Trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 hiện tượng bài tiết MAU báo hiệu đã có
rối loạn chức năng nội mạc mạch máu. Tăng bài tiết MAU có mối liên quan
với tăng nồng độ protein phản ứng-C siêu nhạy (high sensitivity-reactive
protein C; hs-CRP), yếu tố Willebrand cùng với sự giảm độ giãn động mạch.
5
Tình trạng viêm xảy ra khi nội mạc mạch máu bị tổn thương dẫn đến làm tăng
mất đạm qua thành mạch, do đó làm tăng bài tiết MAU[61].
Đối với tăng huyết áp (THA), sự tăng bài tiết MAU là do tăng áp lực ở
cầu thận dẫn đến tổn thương tế bào nội mạc gây phóng thích các chất vận
mạch đồng thời gây tổn thương tế bào biểu mô làm mất glycoprotein do đó
làm mất khả năng lọc đạm theo điện tích và dẫn đến tăng bài tiết MAU.
Đối với rối loạn chức năng nội mạc, sự thay đổi tính thấm qua nội mạc
mạch máu làm tăng bài tiết MAU. Tế bào nội mạc điều hòa vận mạch và điều
hòa sự lưu thông máu nhờ vào các chức năng như; điều hòa tính thấm giữa
các tế bào và qua tế bào, điều hòa tính kết dính tế bào và điều hòa trương lực
mạch máu. Sự thay đổi tính thấm là do có tổn thương nội mạc, bao gồm cả
nội mạc mạch máu thận làm tăng bài tiết MAU[4].
1.1.4. Phương pháp định lượng đạm niệu vi lượng
1.1.4.1. Các phương pháp lấy mẫu nước tiểu
Phương pháp lấy mẫu nước tiểu trong 24 giờ là tốt nhất, nhưng việc thu
mẫu nước tiểu có quá nhiều khó khăn như: độ chính xác kém, người bệnh
tuân thủ kém, khó áp dụng trong trong xét nghiệm tầm soát nhất là đối với

bệnh nhân ngoại trú do cần phải giữ lạnh hay phải có chất bảo quản. Phương
pháp lấy nước tiểu này cho kết quả giá trị MAU bình thường < 30mg/24 giờ
và MAU (+) có giá trị 30-300mg/24 giờ.
Lấy mẫu nước tiểu 12 giờ trong đêm tránh được tăng đạm niệu do vận
động và chế độ ăn nhiều đạm. Ban đêm mức bài tiết MAU thấp hơn 25-30%
so với ban ngày vì vậy khó đánh giá chính xác. Phương pháp lấy mẫu này có
bất lợi tương tự như lấy mẫu nước tiểu 24 giờ.
Phương pháp lấy mẫu nước tiểu ngẫu nhiên đơn giản, tiện lợi, độ chính
xác cao và phù hợp trong việc tầm soát MAU hơn các phương pháp còn lại
nên thường được lựa chọn trong lâm sàng. Trong phương pháp này có 2 cách
6
lấy mẫu: lấy nước tiểu lúc sáng mới ngủ dậy và lấy mẫu nước tiểu bất kỳ
trong ngày. Mẫu nước tiểu lúc sáng mới ngủ dậy tránh được lượng MAU gia
tăng do vận động trong ngày và không cần phải bảo quản nếu thử ngay.
Phương pháp lấy mẫu nước tiểu, định lượng cùng với nồng độ Creatinine niệu
và tính tỷ số MAU/Creatinine niệu có giá trị tương đương với phương pháp
lấy mẫu nước tiểu 24 giờ.
Đánh giá MAU (+) khi nồng độ MAU ở mức 20-200mg/L và được so
sánh với nồng độ Creatinine niệu trên cùng mẫu nước tiểu, tỷ số
MAU/Creatinie niệu ≥ 30-300mg/g, giá trị bình thường < 30mg/g[74].
1.1.4.2. Phương pháp định lượng đạm niệu vi lượng
Phương pháp miễn dịch khuếch tán vòng ( radial-immunodiffusion:
RID), dùng kháng huyết thanh đơn đặc hiệu gắn với đạm, phức hợp kháng
nguyên-kháng thể kết tủa sau khi nhuộm bằng thuốc phản quang.
Phương pháp đo độ đục miễn dịch trên máy (immuno-turbidimetry),
đạm niệu được xem là kháng nguyên sẽ kết hợp với kháng thể kháng đạm
niệu tạo nên phức hợp kháng nguyên kháng thể. Định lượng MAU dựa vào độ
đục.
Phương pháp sắc ký lỏng (liquid chromotography), mới được được đưa
vào ứng dụng.

Các phương pháp bán định lượng bao gồm:
Phương pháp micral test: Đạm niệu được coi như là một kháng nguyên
kết hợp với một kháng thể kháng đạm niệu có gắn enzym để tạo nên phức hợp
kháng nguyên kháng thể + enzym sẽ chuyển cơ chất màu vàng sang màu đỏ.
Cường độ màu sẽ tỷ lệ thuận với nồng độ đạm niệu được ghi trên bảng mẫu.
Phương pháp hóa sinh nước tiểu: Đạm niệu với lượng nhỏ sẽ tác dụng
với thuốc thử có trong que làm biến đổi màu của ô thuốc thử, căn cứ vào chỉ
thị màu máy sẽ cho ra kết quả.
7
Phương pháp đo tỷ số MAU/Creatinine niệu hiện nay được khuyến cáo
sử dụng vì tránh được sai số do Creatinine nước tiểu bị pha loãng hoặc cô đặc
quá vì lượng Creatinie niệu bài tiết trong ngày không thay đổi phụ thuộc vào
khối lượng cơ của bệnh nhân nếu chức năng thận ổn định[74].
1.1.5. Tần suất đạm niệu vi lượng
Theo nghiên cứu PREVEND để đánh giá tỷ lệ của MAU chung trong
dân số được thực hiện trên 40.856 đối tượng, người ta thấy rằng tỷ lệ của
MAU (+) trong khoảng 20-200mg/L là 7,2%, trong khi nồng độ MAU từ 10-
20mg/L chiếm 16,6% và MAU > 200 mg/L có tỷ lệ là 0,7%. Trong đó có
2.919 đối tượng tìm thấy MAU (+) chiếm tỷ lệ là 75% và không có bất kỳ
bệnh lý nào như ĐTĐ hoặc THA[44].
Meno. T. Pruijm nghiên cứu trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 và THA thì tỷ
lệ MAU (+) chiếm 41,0%[58]. Varghese. A nghiên cứu xác định yếu tố nguy
cơ trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 cho thấy tỷ lệ MAU (+) là 36,3%, tác giả nhận
thấy rằng tuổi, HA tâm trương (HATTr), HbA1C, glucose máu lúc đói và thời
gian phát hiện bệnh có liên quan với MAU (+)[85]. Hiroki Yokoyama nghiên
cứu trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 thì tỷ lệ MAU (+) chiếm 31,6%[45].
Tại Việt Nam, nghiên cứu của Đỗ Thị Mỹ Hạnh trên 105 bệnh nhân
ĐTĐ type 2 có hội chứng chuyển hóa tỷ lệ MAU (+) là 40,5[14]. Nghiên cứu
của Đoàn Thị Kim Châu trên 105 bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa thì
nhóm có ĐTĐ type 2 tỷ lệ MAU (+) là 33,3%[5]. Theo Nguyễn Đức Phát

nghiên cứu trên 299 bệnh nhân ĐTĐ type 2 thì tỷ lệ MAU (+) là 22,7%[21].
1.2. PROTEIN PHẢN ỨNG-C (C reactive protein-CRP)
1.2.1. Sơ lược về lịch sử và cấu trúc của Protein phản ứng-C
Năm 1930, Wiliam. S. Tillette đã tìm được một loại protein có khả
năng kết tủa với C-polysacarid lấy từ phế cầu khuẩn, đặt tên là protein phản
ứng-C (C-Reactive Protein: CRP). Protein này được tiêm cho thỏ và thu được
8
một kháng thể đặc hiệu, dùng kháng thể đó cho tiếp xúc với huyết thanh
người có chứa CRP xuất hiện một kết tủa. Mức độ kết tủa này phụ thuộc vào
nồng độ CRP trong huyết thanh người. Gan là nơi tổng hợp ra CRP khi cơ thể
có một kích thích như các bệnh nhiễm trùng cấp và mạn tính, nhiễm siêu vi và
các bệnh lý không nhiễm trùng như: ĐTĐ, THA, béo phì, bệnh mạch vành,
bệnh tự miễn hoặc bệnh ác tính[88].
Thuộc nhóm pentaxin, phân tử CRP có cấu trúc dạng đĩa với 5 chuỗi
peptid có hình dạng giống nhau, xếp đối xứng xung quanh một lỗ trung tâm.
Kích thước đường kính ngoài 102 A
0
, đường kính lỗ trung tâm 30 A
0
. Mỗi
chuỗi polypeptide có 206 acid amin, với trọng lượng phân tử 110,000-140,000
Dalton[40].
1.2.2. Động học của protein phản ứng-C trong quá trình viêm
Sau một kích thích, cần ít nhất vài giờ cho sự hoạt hóa bạch cầu trung
tính tạo interleukin-6 (IL-6), Interleukin-1β (IL-1β), yếu tố hoại tử u (tumor
necrosis factor-α: TNF-α) trình diện cho quá trình sinh tổng hợp tại gan. CRP
được bài tiết từ 4-6 giờ sau viêm và đạt đỉnh từ 36-48 giờ, thời gian bán hủy
sinh học là 19 giờ, mỗi ngày giảm 50% nồng độ sau khi tình trạng viêm cấp
được giải quyết, CRP trở về bình thường vào ngày thứ 5-7 trong đợt viêm dù
tình trạng viêm vẫn đang tiếp diễn trừ khi có một đợt viêm mới[56].

1.2.3. Cơ chế tổn thương mạch máu của protein phản ứng-C
CRP trực tiếp hoạt hoá nội mô mạch máu gây viêm và làm xơ vữa
mạch máu. CRP điều hoà sự sao chép của tế bào nội mạc làm rối loạn sự sao
chép thông tin của tế bào làm giảm nitric oxyde cơ bản và kích thích. CRP
làm tăng stress oxy hoá và giảm độ khả dụng sinh học nitric oxyde sẽ kích
thích sản xuất những cytokine tiền viêm như interleukin (IL), TNF-α, protein
hoá hướng động tế bào đơn nhân-1 (monocyte chemoattractant protein-1,
MCP-1) hoặc interferon (IFN), làm hấp dẫn tế bào đơn nhân. Tăng CRP làm
9
thúc đẩy rối loạn chức năng nội mạc, giảm sản xuất và hoạt tính sinh học của
nitric oxyde. Nồng độ CRP tương quan nghịch với sự tổng hợp nitric oxyde
cơ bản của nội mạc và làm giảm tính phản ứng của nội mạc mạch máu. CRP
giúp tế bào đa nhân xâm nhập vào trong thành mạch, kích thích tế bào đa
nhân phóng thích IL, TNF-α, điều hoà những phân tử kết dính trên tế bào nội
mạc mạch máu và opsonin hoá LDL-c tạo thuận lợi cho sự thu nhận LDL-c
của đại thực bào. CRP làm cho tế bào nội mạc dễ bị huỷ hoại và chết theo
chương trình bởi tế bào lym pho T. CRP hoạt hoá hệ thống bổ thể, kết hợp với
phức hợp tấn công màng của tổn thương xơ vữa sớm làm gia tăng viêm[56].
1.2.4. Giá trị bình thường và phương pháp xét nghiệm CRP
1.2.4.1. Phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm
Mẫu huyết thanh hoặc huyết tương được lấy vào ống nghiệm có chứa
natri florua, heparin, oxalate, citrate hoặc ethylendiamin tetraacetic acid. Có
thể giữ bệnh phẩm trong 3 ngày ở 250
0
C, 1 tuần với nhiệt độ từ 2-80
0
C và 6
tháng ở nhiệt độ 200
0
C. Nồng độ bilirubin > 10mg/L, hemoglobin > 250mg/L

và các sản phẩm mỡ máu không làm ảnh hưởng kết quả xét nghiệm[1].
1.2.4.2. Phương pháp định lượng CRP
Nồng độ CRP được định lượng theo nguyên lý miễn dịch học, có nhiều
phương pháp được ứng dụng như: Phương pháp ngưng kết và kết tủa, phương
pháp ngưng kết latex, phương pháp miễn dịch khuyếch tán, test nhanh,
phương pháp đo tán xạ, phương pháp đo độ đục và các loại ELISA (Enzyme
Linked Immunosorbent Assay) thông thường.
Hiện nay, người ta sử dụng phương pháp đo CRP bằng xét nghiệm
miễn dịch đếm phần tử (Particle counting immunoassay-PACIA), ngưng kết
các hạt latex được nhạy cảm hóa kháng thể kháng CRP. Kỹ thuật có khả năng
phát hiện CRP ở mức rất thấp nên được gọi là protein phản ứng-C siêu nhạy
(hs-CRP)[1].
10
1.2.4.3. Giá trị định lượng CRP
Theo Trung tâm Phòng ngừa và kiểm soát bệnh tật Hoa Kỳ (Centers for
Disease Control and Prevention-CDC) thì giá trị bình thường CRP từ 0,08-
0,5mg/L. Nghiên cứu của Najib Aziz, nồng độ CRP trung bình ở người lớn
khỏe mạnh được xác định là 0,94mg/L, với 95% trong khoảng tham chiếu 0-
6,9mg/L[66]. Theo Hoàng Văn Sơn ở người Việt Nam, nồng độ CRP bình
thường có trị số từ 0,84 ± 0,93mg/L, khoảng bình thường 0-2,7mg/L, trị số cắt
là 3mg/L[26]. Để đánh giá nguy cơ Hiệp hội tim mạch Hoa Kỳ (American
Heart Association-AHA) và CDC thống nhất chia hs-CRP thành 3 mức độ: <
1mg/L có nguy cơ thấp, 1-3mg/L trung bình và > 3mg/L là nguy cơ cao[70],
[76].
1.3. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
1.3.1. Chẩn đoán đái tháo đường type 2
ĐTĐ type 2 thường gặp ở tuổi > 40 có thể trạng trung bình hay béo
phì, khởi phát chậm, tiến triển âm thầm, ceton niệu âm tính (-) hoặc thấp và
đáp ứng với thuốc hạ glucose máu loại uống[35].
1.3.1.1. Tiêu chí chẩn đoán xác định ĐTĐ theo Hiệp Hội ĐTĐ Hoa Kỳ

(American Diabetes Association-ADA) 2013
Chẩn đoán xác định ĐTĐ khi có bất kỳ một trong những tiêu chí sau:
- HbA1C ≥ 6,5% hoặc
- Glucose máu lúc đói ≥ 7,0mmol/L (126mg/dl) xét nghiệm lúc bệnh
nhân không ăn uống gì > 8 giờ hoặc
- Glucose máu 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống
(uống 75gram glucose trong 5 phút) ≥ 200mg/dl (11,1mmol/L) hoặc
- Triệu chứng lâm sàng của tăng glucose máu và glucose máu bất kỳ ≥
200mg/dl
11
- Nếu không có triệu chứng lâm sàng nên xét nghiệm lại glucose máu
lần 2[35].
1.3.2. Biến chứng đái tháo đường type 2
1.3.2.1. Biến chứng cấp
Nhiễm toan ceton là tình trạng thiếu hụt Insulin máu trầm trọng, giảm
thể tích tuần hoàn, tăng các hormon (catecholamin, glucagon, cortisol) gây
tăng glucose máu, tăng áp lực thẩm thấu và tăng ceton máu.
Tăng áp lực thẩm thấu là một rối loạn chuyển hóa glucid nặng, glucose
máu tăng cao ≥ 6g/L, mất nước nặng, áp lực thẩm thấu máu > 320mosmol/kg,
pH 7,2-7,3, bicarbonat máu khoảng 16mmol/L, không có dấu hiệu nhiễm toan
ceton máu. Có thể rối loạn ý thức nhẹ hoặc nặng tùy thuộc vào tình trạng chẩn
đoán sớm hay muộn.
Nhiễm toan acid latic thường gặp khi có rối loạn cung cấp oxy tổ chức,
acid lactic tăng lên ở các tổ chức cơ, xương và các tổ chức khác khi bị thiếu
oxy trầm trọng, có thể là hậu quả của tăng sản xuất acid lactic, giảm sử dụng
hoặc phối hợp cả hai.
Hạ glucose máu là một trong những biến chứng cấp rất nguy hiểm ở
bệnh nhân ĐTĐ type 2 có thể dẫn đến tử vong nhanh chóng nếu không được
phát hiện và điều trị kịp thời[22].
1.3.2.2. Biến chứng mạn

Biến chứng mạch máu lớn bao gồm xơ vữa động mạch và bệnh mạch
vành. Ngoài tổn thương mạch vành, các mạch máu lớn cũng bị tổn thương
nhiều hơn so với người không bị ĐTĐ type 2.
Biến chứng mạch máu nhỏ bao gồm: Bệnh thận, biến chứng mắt và
bệnh lý tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ type 2.
Bệnh thận là một biến chứng mạn tính thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ
type 2. Tổn thương đặc thù của bệnh là dày màng đáy cầu thận. Trong giai
12
đoạn bài tiết MAU (+) các thay đổi ở cầu thận chưa biểu hiện rõ, đến giai
đoạn đạm niệu đại thể, THA và suy thận thì tổn thương gian mạch mới lan
rộng xâm lấn mao mạch cầu thận làm giảm diện tích lọc dẫn đến giảm chức
năng thận. Đến giai đoạn cuối xơ hóa cầu thận lan rộng, sợi tổ chức kẽ góp
phần tạo nên suy thận ở bệnh ĐTĐ type 2.
Tăng mức lọc cầu thận thường kèm theo sự tăng lưu lượng máu qua
thận. Tăng áp lực trong cầu thận song hành với tăng mức lọc cầu thận và tăng
thể tích thận có thể đi kèm theo. Những thay đổi trên giao động một phần theo
mức kiểm soát glucose máu. Tăng mức lọc cầu thận trong khi kiểm soát
glucose máu kém chứng tỏ có sự tương quan giữa tăng glucose máu hoặc
giảm Insulin với huyết động ở thận. Tình trạng tăng bài tiết MAU (+) trong
các đợt kiểm soát glucose máu kém có thể là chỉ dấu của tăng áp trong cầu
thận ở bệnh ĐTĐ type 2. THA tác động trực tiếp đến cầu thận thông qua sự
giãn các động mạch đến cầu thận với nhiều mức độ khác nhau và độc lập với
sự kiểm soát glucose máu[6],[22].
1.3.3. Điều trị đái tháo đường type 2
1.3.3.1. Mục tiêu điều trị đái tháo đường
ADA 2013 đưa ra hướng dẫn cập nhật điều trị ĐTĐ type 2 với các mục
tiêu như sau:
Lấy bệnh nhân làm trung tâm để hướng dẫn việc lựa chọn sử dụng
thuốc. Những vấn đề cần xem xét gồm hiệu quả, chi phí, tác dụng ngoại ý có
thể gặp, ảnh hưởng cân nặng, bệnh kèm theo, nguy cơ hạ glucose máu nặng

và ý thích của bệnh nhân.
- Mục tiêu HbA1C < 7% là phù hợp. Nhưng mục tiêu HbA1C có thể
thay đổi từ < 6,5% đến < 8% tùy theo: thời gian phát hiện bệnh, triển vọng
sống, bệnh kèm theo, biến chứng mạch máu, nguy cơ hạ glucose máu nặng.
13
Khi mới điều trị cần xét nghiệm HbA1C mỗi 3 tháng, khi đạt mục tiêu thì xét
nghiệm mỗi 6 tháng.
- Mục tiêu kiểm soát glucose máu phải phù hợp với từng cá thể bệnh
nhân dựa trên nhiều yếu tố: thái độ và sự cố gắng của bệnh nhân, thời gian
phát hiện bệnh, triển vọng sống, nguy cơ hạ glucose máu, biến chứng mạch
máu, bệnh kèm theo và mức độ dồi dào của các nguồn lực. Glucose máu lúc
đói < 70-130mg/dl (< 3,9-7,2mmol/L) và sau ăn < 180mg/dl (< 10,0mmol/L).
- Mục tiêu mỡ máu đảm bảo: Triglycerid < 150mg/dl (< 1,7mmol/L),
LDL-c (Low density lipoprotein-cholesterol) < 100mg/dl (< 2,60mmol/L) và
HDL-c (High density lipoprotein-cholesterol) > 40mg/dl (> 1,02mmol/L).
Nên kiểm tra dung mạo mỡ máu lúc đói ít nhất một lần mỗi năm cho đa
số bệnh nhân ĐTĐ type 2. Những bệnh nhân có dung mạo mỡ máu phản ánh
nguy cơ thấp (LDL-c < 100 mg/dl, HDL-c > 50 mg/dl và triglycerid < 150
mg/dl), có thể kiểm tra lặp lại mỗi 2 năm.
- Mục tiêu HA cần đạt được ≤ 130/80mmHg. Nếu có bệnh thận, đạm
niệu 1 gram/24giờ thì mức HA phải ≤ 125/75mmHg.
- Glucose máu nên đạt mức tốt, kiểm soát sớm ổn định lâu dài tránh
biến chứng hạ glucose máu và các biến chứng khác[35].
1.3.3.2. Điều trị đái tháo đường type 2 theo ADA 2013
Một số hướng dẫn liên quan đến điều trị ĐTĐ type 2 được các chuyên
gia Hoa Kỳ, Châu Âu và Canada đưa ra bao gồm:
- Hướng dẫn bệnh nhân thay đổi lối sống và sử dụng thuốc.
- Metformin là thuốc hạ glucose máu nên chọn đầu tiên nếu không bị
chống chỉ định và dung nạp tốt. Xét nghiệm HbA1C sau 3 tháng, nếu
+ HbA1C < 7% tiếp tục điều trị.

+ HbA1C ≥ 7% thêm Sulfonylureas, Thiazolidinediones, Glinide,
Glucagon like peptide 1(GLP-1), Insulin nền, nếu
14
+ HbA1C < 7% tiếp tục điều trị.
+ HbA1C ≥ 7% thêm loại thuốc thứ 3 nằm trong danh sách nêu trên,
nếu
+ HbA1C < 7% tiếp tục điều trị.
+ HbA1C ≥ 7% dùng Insulin tích cực kết hợp thay đổi lối sống và
dùng thêm Metformin.
- Phối hợp thuốc Insulin sớm.
+ Bắt đầu bằng 10 đơn vị Insulin bán chậm lúc đi ngủ hoặc 0,2 đơn
vị/kg cân nặng hoặc Insulin tác dụng dài lúc đi ngủ hay buổi sáng (Insulin
glargine). Kiểm tra glucose máu lúc đói mỗi ngày, nếu chưa đạt mục tiêu tăng
liều 2 đơn vị/ngày mỗi 3 ngày. Nếu glucose máu lúc đói liên tục >10mmol/L
(180mg/dl) có thể tăng 4 đơn vị/ngày mỗi 3 ngày.
Bệnh nhân ĐTĐ type 2 không được kiểm soát có triệu chứng dị hóa
nặng, glucose máu lúc đói > 250 mg/dl (13,9mmol/L), glucose máu bất kỳ >
30mg/dL (16,7mmol/L) hoặc có nhiễm ceton, hoặc có triệu chứng 4 nhiều,
giảm cân nên cân nhắc dùng Insulin kết hợp với dinh dưỡng.
- Sau khi glucose máu giảm, triệu chứng giảm có thể dùng lại thuốc
viên, Insulin và thuốc hạ glucose máu loại uống cho bệnh nhân ĐTĐ type 2.
- Insulin chậm trước lúc đi ngủ: Liều khởi đầu 8 đơn vị, người béo phì
12 đơn vị, sau 3 ngày nếu glucose máu > 130mg/dl tăng thêm 2-4 đơn vị.
- Dùng Insulin cho bệnh nhân ĐTĐ type 2 không còn đáp ứng với
thuốc viên: Liều trung bình 0,6 đơn vị/kg/ngày. Loại Insulin phối hợp 30/70
hoặc 50/50, sáng 2/3 và chiều 1/3 tổng liều.
- Điều trị THA.
+ Mục tiêu kiểm soát HA < 130/80mmHg.
15
+ HA tâm thu (HATT) 130-139mmHg và hoặc HATTr 80-89mmHg

thay đổi lối sống 3 tháng nếu kết quả HA < 130/80mmHg tiếp tục điều trị, nếu
HA > 130/80mmHg dùng thuốc chống THA.
+ HA ≥ 140/90mmHg thay đổi lối sống kết hợp dùng thuốc chống
THA theo thứ tự ưu tiên: Ức chế men chuyển, ức chế thụ thể angiotensin II,
chẹn beta, chẹn calci và lợi tiểu.
- Điều trị rối loạn mỡ máu.
+ Thay đổi lối sống tập trung vào giảm mỡ bão hòa, mỡ dạng trans và
cholesterol, tăng lượng axit béo n-3, chất sợi nhầy và stanol/sterol thực vật
trong khẩu phần ăn, giảm cân (nếu có chỉ định), tăng vận động thể lực nhằm
cải thiện dung mạo mỡ máu của bệnh nhân ĐTĐ type 2 (mức chứng cứ A).
+ Đồng thời với thay đổi lối sống, nên dùng statin bất kể mức mỡ máu
ban đầu cho những bệnh nhân ĐTĐ type 2: Có bệnh tim mạch (mức chứng cứ
A), không có bệnh tim mạch nhưng tuổi > 40 và có ít nhất một yếu tố nguy cơ
tim mạch khác (tiền sử gia đình mắc bệnh tim sớm, THA, hút thuốc lá, rối
loạn mỡ máu hoặc đạm niệu) (mức chứng cứ A).
+ Nếu điều trị bằng thuốc không đạt các mục tiêu nói trên dù đã dùng
liều statin tối đa có thể dung nạp được, có thể chọn một mục tiêu điều trị khác
là hạ LDL-c khoảng 30-40% so với ban đầu (mức chứng cứ B).
+ Triglycerid < 150mg/dl (1,7mmol/L), HDL-c > 40mg/dl
(1,0mmol/L) ở nam và > 50mg/dl (1,3mmol/L) ở nữ là những trị số được
mong muốn. Nhưng liệu pháp statin nhằm đạt mục tiêu LDL-c được ưa
chuộng hơn (mức chứng cứ A).
+ Không có chứng cứ là phối hợp thuốc có lợi về mặt tim mạch so với
đơn trị bằng statin nên phối hợp thuốc không được khuyến cáo (mức chứng
cứ A)[35].
16
1.4. CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN GIỮA ĐẠM NIỆU VI LƯỢNG, hs-CRP
Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2
1.4.1. Đạm niệu vi lượng với glucose máu và HbA1C
Bệnh thận ĐTĐ type 2 là một trong những biến chứng vi mạch thường

gặp, là nguyên nhân chủ yếu gây suy thận mạn và liên quan đến nguy cơ tử
vong của bệnh ĐTĐ type 2. Trong đó, MAU (+) được xem là dấu hiệu sớm
của tổn thương vi mạch cầu thận do có liên quan với kiểm soát glucose máu.
Kiểm soát tốt glucose máu, HbA1C, HA, mỡ máu có thể làm chậm xuất hiện
bệnh thận ĐTĐ type 2.
Thử nghiệm lâm sàng UKPDS 35 trên 3.867 bệnh nhân ĐTĐ type 2
mới được chẩn đoán để đánh giá ảnh hưởng của kiểm soát glucose trên nguy
cơ bệnh thận. Sau 10 năm theo dõi kết quả thấy rằng, nhóm có kiểm soát
glucose máu tốt thì tỷ lệ HbA1C là 7,0% so với nhóm quy ước là 7,9%, so
sánh với nhóm điều trị quy ước nhóm kiểm soát glucose máu tốt giảm 25%
nguy cơ biến chứng vi mạch và bệnh thận (p = 0,0099)[81].
Trần Thị Ngọc Thư nghiên cứu trên 72 bệnh nhân ĐTĐ type 2 nhận
thấy rằng, kiểm soát glucose máu có mối liên quan khá chặt chẽ với nồng độ
bài tiết của MAU (+)[30]. Lê Thị Thu nghiên cứu trên 66 bệnh nhân ĐTĐ
type 2, kết quả nồng độ glucose và tỷ lệ HbA1C tăng cao hơn ở nhóm MAU
(+) (p < 0,05) đồng thời có sự tương quan thuận giữa nồng độ glucose máu và
tỷ lệ HbA1C (p < 0,001), kết quả này cho thấy có khả năng hạn chế MAU (+)
thông qua việc kiểm soát tốt glucose máu[28].
1.4.2. Đạm niệu vi lượng với tăng huyết áp
ĐTĐ type 2 và THA là 2 bệnh lý thường xảy ra cùng trên bệnh nhân
ĐTĐ. THA ở ĐTĐ type 2 thường là một trong những biểu hiện bệnh lý có
liên quan đến sự đề kháng Insulin cũng như THA, THA làm gia tăng nguy cơ
biến chứng và tử vong tim mạch. Sự liên quan giữa THA và ĐTĐ type 2 rất
17
phức tạp chiếm tỷ lệ cao ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 và một tỷ lệ thấp hơn so
với bệnh nhân không ĐTĐ. THA dẫn đến tăng bài tiết MAU (+) và có mối
liên quan thuận với nhau, đây là biểu hiện đầu tiên của bệnh thận ĐTĐ, đồng
thời cũng là yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch, tử vong của ĐTĐ type 2.
Tần suất bài tiết MAU (+) gia tăng theo tuổi, thời gian phát hiện bệnh
và mức độ THA. Nghiên cứu của Dzoãn Tường Vi trên 2.358 bệnh nhân ĐTĐ

type 2 cho thấy tỷ lệ THA ở nhóm MAU (+) là 51,8% và nhóm chứng là
28,2% (p < 0,001)[34]. Theo Võ Xuân Sang thì tỷ lệ THA ở nhóm MAU (+)
là 80,95% và nhóm MAU (-) là 59,68% (p = 0,009)[25]. Trần Thị Ngọc Thư
nghiên cứu trên 72 bệnh nhân ĐTĐ type 2 kết quả cho thấy có mối tương
quan chặt chẽ giữa MAU (+) và THA[30].
1.4.3. Đạm niệu vi lượng với tim mạch và bệnh thận
Từ khi mới chẩn đoán ĐTĐ type 2 thì MAU đã có thể xuất hiện, đều
này có thể thay đổi được khi kiểm soát tốt glucose máu. Kiểm soát tốt glucose
máu làm giảm áp lực cầu thận và HA hệ thống có thể làm chậm tiến trình suy
giảm chức năng thận và sự thay đổi mô bệnh học của thận dẫn đến giảm hoặc
mất MAU (+). Người ta nhận thấy có đến 20-40% bệnh nhân ĐTĐ type 2 có
MAU (+) nếu không được điều trị tích cực sẽ chuyển sang đạm niệu đại thể
thường xuyên và trong đó có khoảng 20% tiến triển đến suy thận mạn sau 15-
20 năm. Khi MAU (+) xuất hiện ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 có kèm theo; kiểm
soát glucose máu kém, THA, đề kháng Insulin và rối loạn mỡ máu sẽ làm
tăng nguy cơ biến chứng tim mạch và bệnh thận.
Nghiên cứu của Cornelis Boersma cho thấy tỷ lệ tử vong chung và tử
vong tim mạch tỷ lệ thuận với nồng độ của MAU (+), khi nồng độ MAU (+)
tăng gấp 2 lần thì tử vong do tim mạch tăng 1,29 lần. Nghiên cứu Copenhagen
lần 3 (Third Copenhagen City Heart Study) nhận thấy rằng tương ứng với
mức đạm niệu > 4,8 mg/phút thì nguy cơ mắc bệnh động mạch vành tăng gấp
18
1,9 lần, ở bệnh nhân THA với mức đạm niệu > 5 mg/phút thì nguy cơ mắc
bệnh động mạch vành tăng lên gấp 2 lần[39].
Nghiên cứu của Vũ Bích Nga trên 147 bệnh nhân ĐTĐ type 2 kết quả
cho thấy nhóm có THA thì biến chứng thận có tỷ lệ là 70,7-95,8% so với
nhóm bệnh ĐTĐ type 2 không có THA là 51,2% (p < 0,001)[20].
1.4.4. Đạm niệu vi lượng với rối loạn mỡ máu
Có thể nhận thấy rằng rối loạn mỡ máu là bệnh phối hợp thường gặp
trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 và lipoprotein quyết định tính di truyền có thể

tăng ở cả ĐTĐ type 1 và type 2 có MAU (+). Những nghiên cứu trong cộng
đồng thấy rằng cholesterol huyết tương có mối liên hệ độc lập với MAU (+)
và mỡ máu đóng một vai trò bẩm sinh dễ mắc bệnh mạch máu ở bệnh ĐTĐ
type 2. Tuy nhiên, những hiểu biết về vai trò của các lipoprotein và các
liporotein khác tham gia như thế nào trong cơ chế bệnh sinh biến chứng thận
ĐTĐ type 2 còn đang được tìm hiểu[7],[29].
1.4.5. Đạm niệu vi lượng với hs-CRP
Sandya. E.P nghiên cứu trên 60 bệnh nhân ĐTĐ type 2 thời gian 2 năm,
bệnh nhân được chia thành 2 nhóm; nhóm có MAU > 300mg/ngày và nhóm
MAU 30-300mg/ngày, nhằm đánh giá mối quan hệ giữa hs-CRP và bệnh thận
ĐTĐ type 2. Kết quả có mối tương quan chặt chẽ giữa hs-CRP với MAU (+)
và nồng độ hs-CRP ở nhóm mới xuất hiện bệnh. Tăng MAU (+) sẽ gia tăng
nồng độ hs-CRP và khi nồng độ MAU (+) giảm thì hs-CRP cũng giảm theo.
Tác giả nhận thấy ở nhóm mới xuất hiện bệnh thận có mối tương quan chặt
giữa thời gian phát hiện bệnh và nồng độ hs-CRP. Trong các thông số mỡ máu
chỉ có HDL-c và LDL-c cho thấy có mối tương quan đáng kể với hs-CRP,
các thông số khác như giới tính, nồng độ glucose máu, HA, chức năng thận
đều có mối tương quan với hs-CRP. Nghiên cứu này chứng minh cho thấy hs-
CRP phản ánh tình trạng viêm trong bệnh sinh của bệnh thận ĐTĐ type 2[73].
19
Nồng độ hs-CRP > 3mg/L cho thấy nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ type 2 gấp
4 lần và lên tăng gấp 6 lần nếu có bệnh tim mạch kèm theo. Người ta nhận
thấy nồng độ hs-CRP từ 2-3mg/L nguy cơ tim mạch tăng cao hơn người có
nồng độ hs-CRP thấp và hs-CRP ở mức cao > 3mg/L tăng tỷ lệ tử vong cho
bệnh tim mạch gấp 8 lần, nhưng không có giá trị dự đoán cho tử vong khác.
Vì vậy, hs-CRP tăng không chỉ là yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch mà còn
là nguy cơ phát triển bệnh ĐTĐ type 2. Tăng cao nồng độ hs-CRP kèm theo
sự gia tăng nồng độ MAU (+) cho thấy có sự kích hoạt các con đường viêm
trong sự tiến triển của bệnh tim mạch và bệnh thận. Do đó, nồng độ hs-CRP
liên tục cao là dấu hiệu dự báo của nguy cơ tim mạch và bệnh thận trên bệnh

nhân ĐTĐ type 2[67].
1.5. TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC ỨC CHẾ THỤ THỂ IRBESARTAN VÀ
ATORVASTATIN Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2
1.5.1 Tác động của Irbesartan ở bệnh nhân đái tháo đường type 2
1.5.1.1. Tổng quan về Irbesartan
Irbesartan là chất đối kháng các thụ thể AT1 của angiotensin II, liên kết
đặc hiệu với các thụ thể AT1 ức chế tác dụng sinh lý của angiotensin II, kể cả
bài tiết aldosteron và co mạch. Irbesartan không phụ thuộc vào sự thủy phân ở
gan, không gây ho, kali huyết không thay đổi nhiều trừ khi có suy thận hoặc
suy tim. Tác dụng hạ HA tối đa khoảng 3-6 giờ sau uống, ít thay đổi nhịp tim
và duy trì trong 24 giờ, liều cao hơn 300mg/lần/ngày không gây hạ HA thêm,
hiệu quả đạt được trong 1-2 tuần, tối đa 4-6 tuần và duy trì lâu dài. Hấp thu
nhanh qua ống tiêu hoá với sinh khả dụng từ 60-80%, liên kết 96% với đạm
máu. Chuyển hoá một phần ở gan, nồng độ đỉnh trong máu đạt được sau 1-2
giờ với một liều uống và ổn định sau 3 ngày. Thể tích phân bố khoảng 53-93
lít, thời gian bán hủy từ 11-15 giờ. Thuốc được bài xuất qua mật và nước tiểu
ở dạng chuyển hóa khoảng 20% và không chuyển hoá dưới 2%[8],[10].
20
Irbesartan được dùng điều trị THA , suy tim, ĐTĐ, bệnh thận mạn tính
có phì đại thất trái. Không dùng khi có mẫn cảm với thuốc, suy gan, tắc
đường mật, suy thận nặng, hẹp động mạch thận 2 bên, phụ nữ có thai và cho
con bú. Liều khởi đầu và duy trì thông thường là 150mg/lần/ngày, kiểm soát
HA trong 24 giờ tốt hơn liều 75mg/lần/ngày. Nếu liều 150mg/lần/ngày không
đủ để kiểm soát HA thì dùng liều 300mg/lần/ngày. Thuốc ít tác dụng phụ, có
thể chóng mặt, buồn nôn, rối loạn tiêu hóa nhẹ. Ít làm hạ HA với liều đầu tiên,
có thể gây hạ HA ở bệnh nhân giảm thể tích tuần hoàn và giảm natri máu,
tăng nhẹ kali máu và men gan[8],[10].
1.5.1.2. Vai trò tác động của Irbesartan
Thuốc
Irbesartan giúp kiểm soát tốt HA làm giảm áp lực lọc trong cầu

thận dẫn đến giảm bài tiết hoặc mất nồng độ MAU, giúp cải thiện tình trạng
rối loạn mỡ máu và làm chậm phát triển bệnh thận ĐTĐ type 2. Ở những
bệnh nhân ĐTĐ type 2 đã có bệnh thận với thời gian theo dõi trung bình 2,6
năm cho thấy giảm 20% phát triển bệnh thận giai đoạn cuối và tử vong ở các
bệnh nhân điều trị với Irbesartan 300mg/lần/ngày so với giả dược, giảm 23%
các yếu tố nguy cơ so với Amlodipine. Vì vậy, Irbesartan đã được đề nghị sử
dụng để phòng ngừa bệnh thận ĐTĐ và bệnh thận giai đoạn cuối[43],[71].
Bệnh thận ĐTĐ type 2 là nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh thận giai
đoạn cuối. Thuốc Irbesartan ức chế hệ thống renin-angiotensin tại thận làm
kháng lực tiểu động mạch đi giảm và hạ thấp áp lực trong cầu thận dẫn đến
giảm tốc độ bài tiết MAU giúp làm chậm tiến trình bệnh thận. Điều trị thuốc
Irbesartan trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 làm giảm nồng độ MAU dẫn đến giảm
tiến triển bệnh thận do làm giảm các yếu tố nguy cơ khác. Rối loạn mỡ máu
trên bệnh ĐTĐ type 2 là yếu tố nguy cơ tim mạch nhất là khi có THA,
Irbesartan ngoài tác dụng hạ HA còn có tác dụng cải thiện mỡ máu[9],[10].
21
Frederik Persson nghiên cứu trên 590 bệnh nhân ĐTĐ type 2 tuổi từ
30-70 có THA và MAU (+) trong vòng 2 năm. Bệnh nhân được sử dụng
Irbesartan 150mg hoặc 300mg/lần/ngày hoặc với giả dược. Kết quả cho thấy
nồng độ MAU (+) và hs-CRP giảm đáng kể, mức giảm này có ý nghĩa thống
kê. Tác giả nhận thấy điều trị với Irbesartan 300mg/lần/ngày làm giảm đáng
kể nồng độ hs-CRP so với mức tăng hs-CRP ở nhóm giả dược. Ngoài ra, điều
trị thuốc Irbesartan còn làm giảm tiến trình phát triển của MAU (+) và hs-
CRP[43].
1.5.2. Tác động của Atorvastatin ở bệnh nhân đái tháo đường type 2
1.5.2.1. Tổng quan về Atorvastatin
Atorvastatin là chất ức chế men hydroxy-methyl-glutaryl-coenzym A
reductase làm cản trở quá trình sinh tổng hợp cholesterol trong tế bào, hấp thu
nhanh qua đường tiêu hóa, nồng độ đỉnh đạt được sau 1-4 giờ, liên kết với
máu đạt tới 98%, khả dụng sinh học 4-24%, chuyển hóa qua gan, bài xuất chủ

yếu qua mật 20% qua nước tiểu, thời gian bán hủy 14-16 giờ.
Thuốc được chỉ định cho các trường hợp có rối loạn lipoprotein máu
các type IIa, IIb. Chống chỉ định khi bị suy gan, suy thận, bệnh về cơ, phụ nữ
có thai và cho con bú. Liều dùng từ 10-20mg/24 giờ uống vào buổi tối, bắt
đầu liều nhỏ tăng dần sau vài tuần, khi đạt yêu cầu thì giảm xuống liều duy
trì. Thuốc dung nạp tốt, ít tác dụng phụ; có thể rối loạn tiêu hóa, đau đầu,
chóng mặt, ngứa, nổi mẩn, dị cảm, tăng men gan, đau và yếu cơ[8],[11].
1.5.2.2. Vai trò tác động của của Atorvastatin
Atorvastatin cải thiện tình trạng rối loạn mỡ máu, cải thiện nồng độ
MAU (+) giúp hạn chế yếu tố nguy cơ tim mạch. Nghiên cứu CARDS 2004
được tiến hành mù đôi trên 2.838 bệnh nhân tuổi từ 40-75 bị ĐTĐ type 2
chưa có biểu hiện tim mạch, LDL-c ≤ 4,14 mmol/L, triglycerid ≤
6.78mmol/L nhưng có ít nhất một yếu tố nguy cơ (THA, hút thuốc lá, tổn
22
thương võng mạc, MAU (+), đạm niệu đại thể) được dùng Atorvastatin
10mg/ngày so sánh với giả dược. Kết quả LDL-c giảm 40%, triglycerid giảm
19% so với giả dược, tăng HDL-c tương đương nhau. Atorvastatin còn làm
giảm tiêu chí tử vong chung và tai biến động mạch vành cấp[69].
Atorvastatin làm giảm nồng độ hs-CRP do gia tăng tốc độ thanh thải
hoặc làm giảm sự tổng hợp và bài tiết của hs-CRP. Giảm IL-1b, IL-6 và TNF-
α dẫn đến giảm tổng hợp hs-CRP. Sau cùng, sẽ làm giảm mọi hoạt động của
hs-CRP trong quá trình viêm và xơ vữa động mạch[65].
Rối loạn mỡ máu là một trong những yếu tố nguy cơ tim mạch nhất là
khi có THA, điều trị bằng Atorvastatin làm cải thiện mỡ máu và các yếu tố
nguy cơ tim mạch trên bệnh nhân ĐTĐ type 2[8],[11].
1.6. CÁC NGHIÊN CỨU ĐẠM NIỆU VI LƯỢNG VÀ hs-CRP TRONG
VÀ NGOÀI NƯỚC
1.6.1. Nghiên cứu trong nước
Đoàn Thị Kim Châu nghiên cứu MAU (+) trên 105 bệnh nhân có hội
chứng chuyển hóa thì tỷ lệ MAU (+) ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2 chiếm tỷ

lệ 33,3% và nồng độ trung bình hs-CRP là 4,75 ± 4,80mg/L[5].
Nguyễn Đức Phát nghiên cứu trên 299 bệnh nhân ĐTĐ type 2 thì tỷ lệ
MAU (+) là 22,7%[16]. Theo Nguyễn Đức Ngọ nghiên cứu trên 168 bệnh
nhân ĐTĐ type 2 thì tỷ lệ MAU (+) là 32,2% cao hơn so với nhóm chứng là
9,1% (p < 0,05). Trong nhóm béo phì THA có tỷ lệ MAU (+) cao rõ rệt hơn
so với nhóm không béo phì không THA, nhóm rối loạn mỡ máu thì tỷ lệ
MAU (+) tăng ở triglycerid và ApoB[18].
Phạm Thị Thu Vân nghiên cứu hs-CRP trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 mới
phát hiện lần đầu thì nồng độ trung bình hs-CRP là 0,43 ± 0,29mg/L[33].
Theo Nguyễn Thị Phi Nga nghiên cứu trên 117 bệnh nhân ĐTĐ type 2 cho
thấy tỷ lệ hs-CRP là 28,2%[19].
23
1.6.2. Nghiên cứu ngoài nước
Trong nghiên cứu NHANCES III được thực hiện trên 5.659 người từ
20-80 tuổi nhận thấy MAU (+) chiếm đến 7,8% ở nữ, 5% ở nam và có sự
tương quan giữa THA và glucose máu cao[51]. Anthony. N. Dixon nghiên
cứu mối quan hệ giữa THA và MAU (+) trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 thì tỷ lệ
MAU (+) là 30,7%[36]. Hiroki Yokohama nghiên cứu trên bệnh nhân ĐTĐ
type 2 kết quả tỷ lệ MAU (+) là 31,6%. Tác giả nhận thấy, bệnh nhân sử dụng
ức chế thụ thể angiotensin II đạt được mục tiêu điều trị làm giảm 31%
HbA1C, 42% HA và giảm mỡ máu đến 50%[45]. Nghiên cứu I-SEARCH là
một nghiên cứu đa quốc gia có quy mô lớn từ 26 quốc gia trên thế giới gồm
Châu Âu, Bắc Phi, Trung Đông, Bắc Á và Nam Á nhằm xác định tỷ lệ MAU
(+) các yếu tố nguy cơ hoặc bệnh tim mạch đi kèm và sự phối hợp của chúng.
Kết quả tỷ lệ MAU (+) thấp nhất là Đức và Thụy Sĩ 53%, Việt Nam và
Indonesia là 2 nước có tỷ lệ MAU (+) cao nhất 71%[59].
Mohammad Javad Mojahedi nghiên cứu trên bệnh nhân ĐTĐ type 2
nhằm đánh giá mối quan hệ giữa hs-CRP và MAU (+). Kết quả cho thấy nồng
độ trung bình hs-CRP cao hơn ở những bệnh nhân ĐTĐ type 2 MAU (+) so
với những bệnh nhân ĐTĐ type 2 có MAU (-) (4,98 ± 1,45mg/L so với 2,82 ±

2,10mg/L)[62]. Nghiên cứu của Anubha Mahajan cho thấy nồng độ trung
bình hs-CRP ở nữ là 1,58 ± 0,65mg/L, ở nam là 2,68 ± 1,28mg/L và cao hơn
có ý nghĩa cả bệnh nhân nam và nữ ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2 so với
nhóm bệnh nhân không có ĐTĐ type 2 (p < 0,001)[38]. Frederik Persson
nghiên cứu trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 sử dụng Irbesartan 150mg hoặc
300mg/lần/ngày so với giả dược nhằm đánh giá tác động điều trị của
Irbesartan lên hs-CRP và MAU (+). Kết quả điều trị bằng Irbesartan mang lại
những thay đổi đáng kể với sự sụt giảm 5,4% mỗi năm của hs-CRP so với
mức tăng 10% mỗi năm trong nhóm giả dược (p < 0,001)[43]. Antonio
24
Ceriello nghiên cứu ảnh hưởng của Atorvastatin 40mg/ngày và Irbesartan
300mg/lần/ngày sử dụng riêng lẽ và kết hợp hoặc giả dược, để đánh giá rối
loạn glucose máu sau ăn và nồng độ hs-CRP trên bệnh nhân ĐTĐ type 2. Kết
quả cho thấy nồng độ hs-CRP giảm một cách đáng kể, đồng thời phương pháp
điều trị phối hợp giữa Irbesartan với Atorvastatin có hiệu quả hơn khi sử dụng
Atorvastatin đơn độc[37].
25
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Gồm 194 bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ type 2 điều trị
ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Cần Thơ.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu
- Tất cả những bệnh nhân có độ tuổi ≥ 40 tuổi.
- Chẩn đoán ĐTĐ type 2 theo ADA năm 2013.
+ HbA1C ≥ 6,5% hoặc
+ Glucose máu lúc đói ≥ 7,1mmol/L (≥ 126mg/dL) xét nghiệm lúc
bệnh nhân đã nhịn đói > 8 giờ hoặc
+ Triệu chứng lâm sàng của tăng glucose máu và glucose máu bất kỳ ≥
200mg/dL (11,1mmol/L).

+ Nếu không có triệu chứng lâm sàng của tăng glucose máu phải xét
nghiệm lại glucose máu lúc đói lần 2.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- ĐTĐ type 1.
- Đang sử dụng thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc ức chế thụ thể
angiotensin II, thuốc hạ mỡ máu nhóm statin và fibrat, thuốc kháng viêm.
- ĐTĐ type 2 có nhiễm toan ceton, tăng áp lực thẩm thấu, tai biến mạch
máu não, nhồi máu cơ tim, suy tim, suy gan, suy thận, nhiễm trùng cấp tính,
nhiễm trùng tiết niệu, đái máu, sỏi thận,
- Hội chứng thận hư, Cushing, cường giáp, viêm khớp, bệnh hệ thống,
ung thư.
- Đạm niệu đại thể (+). Đang hành kinh.
- Mới chấn thương hoặc sau phẩu thuật trong vòng 2 tháng.