nghiên cứu chuyển hóa một số isatin tetra-o-acetyl-β-d-glucopyranosyl thiosemicarbazon thế

ĐA
̣
I HO
̣
C QUÔ
́
C GIA HA
̀
NÔ
̣
I
TRƢƠ
̀
NG ĐA
̣
I HO
̣
C KHOA HO
̣
C TƢ
̣
NHIÊN


Quách Thị Thanh Vân

NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA MỘT SỐ
ISATIN TETRA-O-ACETYL--D-
GLUCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON THẾ

LUÂ
̣
N VĂN THA
̣
C SI
̃
KHOA HO
̣
C



H Ni – 2012


ĐA
̣
I HO
̣
C QUÔ
́
C GIA HA
̀
NÔ

̣
I
TRƢƠ
̀
NG ĐA
̣
I HO
̣
C KHOA HO
̣
C TƢ
̣
NHIÊN


Quách Thị Thanh Vân

NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA MỘT SỐ
ISATIN TETRA-O-ACETYL--D-
GLUCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON THẾ

Chuyên nga
̀
nh : Hoá Hữu cơ
M s: 60 44 27

LUÂ
̣
N VĂN THA

̣
C SI
̃
KHOA HO
̣
C

NGƢƠ
̀
I HƢƠ
́
NG DÂ
̃
N KHOA HO
̣
C
PGS. TS. Nguyễn Đình Thành




H Ni–Năm 2012

Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học



ii

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 3
1. 1. TỔNG QUAN VỀ ISOTHIOCYANAT 3
1.1.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat 3
1.1.2. Phƣơng pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat 4
1.1.3. Tính chất hoá học của glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat 6
1.2. VỀ TỔNG HỢP THIOSEMICARBAZID 8
1.2.1. Tổng hợp thiosemicacbazid [8,11,12,23,26,40,30] 8
1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid[32,13,16,17] 9
1.3. TỔNG QUAN VỀ ISATIN [18,19,21,24] 11
1.3.1. Phƣơng pháp tổng hợp isatin [8,35,37,38,27] 11
1.3.2. Tính chất hoá học của isatin [34,36,39] 14
1.4. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE 18
1.5. TỔNG QUAN VỀ BASE MANNICH [7, 22,28,29,31,33] 21
1.5.1. Sơ lƣợc về lịch sử của phản ứng Mannich 21
1.5.2. Cơ chế phản ứng 22
CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM 23
2.1. TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-

-D-GLUCOPYRANOSYL)
THIOSEMICARBAZID 24
2.1.1. Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl bromide 24
2.1.2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl isothiocyanat 24
2.1.3. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid 25
2.2. TỔNG HỢP MỘT SỐT N-ALKYLISATIN (3a-i) 25
Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học

iii
2.2.1. Tổng hợp N-methylisatin (3a) 26
2.2.2. Tổng hợp N-ethylisatin (3b) 26
2.2.3. Tổng hợp N-n-propylisatin (3c) 26
2.2.4. Tổng hợp N-i-propylisatin (3d) 26
2.2.5. Tổng hợp N-n-butylisatin (3e) 27
2.2.6. Tổng hợp N-i-butylisatin (3f) 27
2.2.7. Tổng hợp N-allylisatin (3g) 27
2.2.8. Tổng hợp N-benzylisatin (3h) 28
2.2.9. Tổng hợp N-phenethylisatin (3i) 28
2.3. TỔNG HỢP MỘT SỐ N-ALKYLISATIN 4-(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL-

-
D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON (4a-i) 28
2.3.1. Tổng hợp N-methylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazon (4a) 28
2.3.2. Tổng hợp N-ethylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazon (4b) 29
2.3.3. Tổng hợp N-n-propylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-
glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4c) 29
2.3.4. Tổng hợp N-i-propylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazon (4d) 30
2.3.5. Tổng hợp N-n-butylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazon (4e) 31
2.3.6. Tổng hợp N-i-butylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-

-D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazon (4f) 31
2.3.7. Tổng hợp N-allylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4g) 32

2.3.8. Tổng hợp N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazon (4h) 32
2.3.9. Tổng hợp N-phenethylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-
glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4i) 33
Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học



iv
2.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ BASE MANNICH CỦA ISATIN(2,3,4,6-TETRA-
O-ACETYL-

-DGLUCOTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 33
2.4.1. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon
củaN-(morpholino)methylenisatin: . 35
2.4.2. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon
củaN-(piperidino)methylenisatin . 36
2.4.3. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon
củaN-(1 metyl-piperazino)methylenisatin . 36
2.4.4. Tổng hợp2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon
củaN-(diethylaminno) methylenisatin: . 37
2.4.5. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon
củaN-(trinitrotriazino)methylenisatin . 38
2.4.6. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon
củaN-(N-metyl-anilino)methylenisatin . 38
2.4.7. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon
củaN-(paranitroanilino)methylenisatin . 39
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 40
3.1. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL
ISOTHIOCYANAT 40

3.2. VỀ TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-

-D-
GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID 41
3.3. TỔNG HỢP CÁC N-ALKYLISATIN 43
3.3. TỔNG HỢP N-ALKYLISATIN (2,3,4,6–TETRA–O–ACETYL-β–D–
GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 45
3.4. VỀ TỔNG HỢP CÁC BASE MANNICH CỦA INSATIN (2,3,4,6-TETRA-
O-ACETYL--D-GLUCOTO-PYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID 60
Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học



v
3.5. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC N-ALKYLISATIN 4-
(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL-β-D-
GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 67
3.5.1. Hoạt tính sinh học trên Vi sinh vật. 67
3.5.2. Hoạt tính bắt gc tự do DPPH 70

KẾT LUẬN 71
TÀI LIỆU THAM KHẢO 72
Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học



vi
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT

13

C NMR:
13
C-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13)
DMF: dimethyl fomamit
DMSO: dimethyl sulfoxide
DMSO-d
6
: dimethyl sulfoxide đƣợc deuteri hóa
1
H NMR:
1
H-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton)
HMBC: Heteronuclear Multiple Bond Coherence (Phổ tương tác xa
13
C-
1
H)
HRMS: High Resolution Mass Spectrometry (Phổ khối lượng phân giải cao)
HSQC: Heteronuclear Single Quantum Correlation (Phổ tương tác gần
13
C-
1
H)
IR: Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại)
MS: Mass Spectrometry (Phổ khối lượng)
: đ chuyển dịch hóa học
K = Trực khuẩn Gram-(–) Klebsiella pneumonia
S = Cầu khuẩn Gram-(+) Staphylococcous epidermidis
C = Nấm men Candida albicans
Ac= Acetyl

Bz=Benzyl
EC50: Half Maximimum Effective Concentration
Đ
nc
: Điểm nóng chảy
Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học



vii

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp của mt s N-alkylisatin (3a-i) 45
Bảng 3.2. Kết quả tổng hợp của các hợp chất N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-
acetyl--D-glucopyranozyl)thiosemicarbazon (4a-i) 47
Bảng 3.3. S liệu phổ
1
H-NMR của N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4a-i) 50
Bảng 3.4. S liệu phổ
13
C-NMR của N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4a-i 53
Bảng 3.5 Tƣơng tác xa CH trong phổ HMBC của hợp chất N-benzylisatin
4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h…………… 59
Bảng 3.6. Hiệu suất nhiệt đ nóng chảy và màu sắc của mt s base Mannich… 61
Bảng 3.7. Kết quả phổ hồng ngoại của các dẫn xuất base Mannich đ tổng hợp 62
Bảng 3.8. Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của các N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetrO-
acetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4a-i) 68
Bảng 3.9. Giá trị hiệu quả bắt giữ 50% gc tự do (EC

50
) của các dẫn xuất các N-
alkylisatin 4 glucosylthiosemicacbazon 70



Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học



viii

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ
Hình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat. 40
Hình 3.2. Phổ IR của tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid. 42
Hình 3.3. Phổ
1
H NMR của tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid. 42
Hình 3.4. Phổ IR của N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h. 48
Hình 3.5. Phổ
1
H-NMR của N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon4h ………………………………………….49
Hình 3.6. Phổ
13
C-NMR của N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h. 56
Hình 3.7. Phổ COSY (vùng đƣờng) của N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--
D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h. 56

Hình 3.8. Phổ HSQC của N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h. 57
Hình 3.9. Phổ HMBC của N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h. 57
Hình 3.10. Tƣơng tác gần CH trong phổ 2D-HSQC của hợp chất N-benzylisatin 4-
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h ở hợp phần
đƣờng. 58
Hình 3.11. Tƣơng tác xa CH trong phổ 2D-HMBC của hợp chất N-benzylisatin
4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h ở hợp phần
đƣờng……………………………………………………………………………59
Hình 3.12. Phổ hồng ngoại của base Mannich N-(methylenmorpholino)isatin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 66
Hình 3.13. Phổ
1
H-NMR của base Mannich N-(methylenmorpholino)isatin (2,3,4,6-
tetra-O-acetyl--D-glucopyranose)thiosemicarbazon. 64
Hình 3.14. Phổ
13
C-NMR của base Mannich N-(methylenmorpholino)isatin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon. 65
Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học



ix
Hình 3.15. Phổ tƣơng tác gần HSQC của base Mannich N-(methylenmorpholino)
isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon 66
Hình 3.16. Phổ tƣơng tác xa HMBC của base Mannich N-(methylenmorpholino)
isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon 66

Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học



1
MỞ ĐẦU

Ngày nay với sự phát triển của khoa học kĩ thuật đ đem lại cho con ngƣời
nhiều thành tựu to lớn phục vụ cho cuc sng, nhƣng bên cạnh đó nó cũng gây ra
nhiều vấn đề về sức khỏe của con ngƣời. Các loại bệnh tật không ngừng gia tăng
đòi hỏi phải có những loại thuc mới thích ứng với chúng. Cùng với sự phát triển
của hóa học nói chung, hóa học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ ngy cng phát
triển nhằm tạo ra các loại hợp chất phục vụ cho đời sng dân sinh, đặc biệt là các
hợp chất có hoạt tính sinh học cao đi với cơ thể ngƣời v đng vật. Các hợp chất
này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng khi áp dụng vo lĩnh vực y dƣợc học
chữa trị những căn bệnh hiểm nghèo nâng cao sức đề kháng cho ngƣời v đng vật.
Isatin và các dẫn chất thế của nó là mt trong rất nhiều dãy chất hữu cơ đƣợc
nghiên cứu hệ thng về mặt hóa học và tác dụng dƣợc lý. Nhiều công nghiên cứu
trên thế giới từ trƣớc đến nay đ cho thấy các dẫn chất của isatin có tác dụng dƣợc
lý đa dạng nhƣ kháng virus, kháng khuẩn, kháng nấm, chng phân bào, ức chế men
MAO, kháng lao… Chẳng hạn nhƣ năm 1954, nh nghiên cứu Nhật Bản S.K.
Ochimura và các cng sự đ tổng hợp và thử tác tác dụng chng lao của mt s dẫn
xuất hydrazon của isatin. Ngày nay, mt s loại quả nhƣ mơ, mận mà trong thành
phần có chứa isatin đƣợc y học khuyên dùng để hỗ trợ hệ tiêu hóa.
Từ lâu các hợp chất thuc nhóm glycoside đ đƣợc biết đến với nhiều hoạt tính
sinh học đáng quý: kháng virus viêm gan, HIV, chng ung thƣ… Các hợp chất
glycoside đƣợc gắn với các nhóm hoạt đng sẽ dễ dàng xâm nhập vào vi khuẩn,
virus nhờ có liên kết glycoside ging với lớp vỏ của chúng từ đó tạo ra điều kiện
thuận lợi cho sự tiêu diệt những vi khuẩn, virut này của các nhóm hoạt đng có
trong phân tử. Do đó việc nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất glycoside mới và

nâng cao hoạt tính sinh học của chúng là vấn đề rất đƣợc quan tâm hiện nay.
Nhằm góp phần vào việc nghiên cứu trong lĩnh vực hóa học của các hợp chất
monosaccaride có chứa hợp phần isatin, trong bản luận văn này chúng tôi đ thực
hiện đƣợc mt s nhiệm vụ sau:
Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học



2
 Tổng hợp 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid;
 Tổng hợp mt s N-alkylisatin;
 Tổng hợp mt s dẫn xuất N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon;
 Tổng hợp isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosy)l thiosemicarbazon
từ (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazid.
 Tổng hợp mt s dẫn xuất base Mannich từ isatin(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon.
 Xác định cấu trúc của các N-alkylisatin và base Mannich của 4-(2,3,4,6-tetra-O-
acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon tổng hợp đƣợc bằng phƣơng pháp phổ
 Thử hoạt tính sinh học của mt s hợp chất N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-
acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon tổng hợp đƣợc.

Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học



3
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1. 1. TỔNG QUAN VỀ ISOTHIOCYANAT
1.1.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat

Isothiocyanat là nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm
isothiocyanat với các tác nhân nucleophil tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophil của
nhóm –NCS. Đặc tính này có đƣợc là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitrogen có
đ âm điện cao nên mang điện tích âm và nguyên tử carbon mang điện tích dƣơng
(Đ âm điện của các nguyên tử N, C v S tƣơng ứng là: 3,04; 2,55 và 2,58)
[3,10 ,21,25].

R N C S
- +

Khi tác nhân nucleophil có nguyên tử hydro linh đng tấn công vào phân tử
isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitrogen trong khi đó phần điện âm cũng
lại sẽ liên kết với nguyên tử carbon trong nhóm –NCS.
R N C S
R NH C X
S



:
:

Ngƣợc lại, sự cng hợp vòng của isothiocyanat trong phản ứng với mt tác
nhân thích hợp sẽ tạo thành các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4 Do cấu trúc cng hƣởng của
nhóm -NCS nên sự cng hợp bị ảnh hƣởng lớn và chúng có thể phản ứng ở liên kết
C=S hoặc C=N.
R N
C
S
R N C S

R
N C
S

Chính nhờ khả năng phản ứng này của nhóm isothiocyanat đ mở ra mt
hƣớng nghiên cứu về loại hợp chất chứa nhóm thiourea có nhân thơm. Để tổng hợp
đƣợc những hợp chất đó, các glycosyl isothiocyanat đƣợc sử dụng nhƣ l chất khởi
đầu và bằng hàng loạt các phản ứng khác nhau, ngƣời ta đ tổng hợp đƣợc mt s
dẫn xuất thiosemicarbazon có chứa hợp phần monosaccaride.
Bên cạnh đó, ngƣời ta cũng nghiên cứu đƣợc sự chuyển hóa qua lại giữa
isothiocyanat và thiocyanat [13].

S C
N
S C N

Cơ chế phản ứng của anion thiocyanat với mt hợp chất hữu cơ đ chỉ ra
Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học



4
rằng sự tấn công nucleophil của thiocyanat là bởi nguyên tử lƣu huỳnh còn của
isothiocyanat là bởi nguyên tử nitrogen.
Không chỉ vậy, ngƣời ta cũng rút ra nhận xét là dạng isothiocyanat đƣợc ổn
định về mặt nhiệt đng hơn l dạng thiocyanat, tất nhiên điều này còn tùy thuc vào
các điều kiện môi trƣờng bên ngoài mà cân bằng dịch chuyển theo hƣớng nào.
1.1.2. Phương pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat
Lần đầu tiên Fischer đ tổng hợp dẫn xuất isothiocyanat của monosaccaride
bằng cách xử lí peracetylglycosyl halide với thiocyanat vô cơ trong dung môi phân

cực. Phụ thuc vào khả năng phản ứng của halide v điều kiện phản ứng, nhận đƣợc
hoặc thiocyanat hoặc isothiocyanat.

Glycosyl thiocyanat có thể đồng phân hoá ở mức đ no đó thnh
isothiocyanat tƣơng ứng. Phản ứng giữa acetylglycosyl halide với thiocyanat vô cơ
có thể chạy theo có chế S
N
1 hay S
N
2. Cơ chế S
N
1 tạo điều kiện cho sự tạo thành
thiocyanat, hợp chất này có thể bị đồng phân hoá thành isothiocyanat. Chẳng hạn,
2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat đƣợc điều chế bằng cách
cho 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl bromide phản ứng với bạc
thiocyanat trong xylen khan hoặc bằng cách đồng phân hoá nhiệt hợp chất
thiocyanat tƣơng ứng nhận đƣợc từ 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl
bromide và kali thiocyanat trong aceton:
O
Br
OAc
H
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
O

H
OAc
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
S C N
AgSCN
KSCN

O
H
OAc
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
N=C=S

Đáng chú ý l 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-amino-2-deoxy--D-glucopyranozơ
hydrohalogenua phản ứng với bạc thiocyanat tạo thành sản phẩm 2-acetamido-
3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy--D-glucopyranosyl isothioxyanat, trong phản ứng này
xảy ra sự chuyển dịch O-acetylN-acetyl:
Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học

5
O
OAc
NH
3
Br
H
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
AgXCN
O
H
NHAc
H
H
H
H
N=C=X
AcO
AcO
OAc
O

OAc
NH
3
Cl
H
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
AgXCN

Mt phƣơng pháp khác để tổng hợp glycosyl isothiocyanat là bằng cách sử
dụng phản ứng chuyển vị allylic ở các hợp chất thiocyanat không no:
O
OEt
H
H
H
H
H
OMs
SCN
O
OEt
H
H
H

H
H
OMs
NCS


Ta cũng có thể xuất phát từ 2,3,4-tri-O-acyl(benzoyl)-6-O-triphenyl-N-(2,2-
dietoxycarbonylvinyl)--D-glucopyranosylamin để điều chế glycosyl thiocyanat.
Bƣớc đầu ngƣời ta thực hiện phản ứng với brom (với R = Ac) hoặc clor (với R =
Bz), sau đó xử lí sản phẩm phản ứng với photgen hoặc thiophotgen trong môi
trƣờng base, với sự có mặt của CaCO
3
trong CH
2
Cl
2
.
O
OR
H
H
H
H
RO
RO
OPh
3
H
NH CH C(OEt)
2

Br
2
(hoÆcCl
2
)
CH
2
Cl
2
CXCl
2
/OH
-
O
OR
H
H
H
H
RO
RO
OAc
H
NH
3
Br
O
OR
H
H

H
H
RO
RO
OAc
H
NCX

Khi sử dụng mui kim loại kiềm, ngƣời ta thƣờng dùng các xúc tác chuyển
pha, nếu không sản phẩm của phản ứng chỉ là các dẫn xuất cyanat hay thiocyanat
thông thƣờng.
KSCN
xt
O
Br
OAc
H
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
O
H
OAc
H
H
H

H
N=C=S
AcO
AcO
OAc

Ở đây, xúc tác chuyển pha có vai trò trong việc đồng phân hoá dẫn xuất
cyanat hay thiocyanat thành dẫn xuất isocyanat và isothiocyanat. Các xúc tác
chuyển pha thƣờng dùng là dialkyl ether của polyethylen glycol, các ether vòng, các
mui tetraalkyl halide bậc 4. Các mui kim loại kiềm thƣờng đƣợc sử dụng là natri
Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học



6
thiocyanat, kali thiocyanat và amoni thiocyanat. Hiệu suất phản ứng này khá cao,
thƣờng từ 70-80%.
1.1.3. Tính chất hoá học của glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat
1.1.3.1 Phản ứng với amoniac và amin
Tƣơng tự nhƣ các aryl isocyanat v isothiocyanat, các glucosyl isocyanat v
isothiocyanat khi tác dụng với các amin bậc 1 (amin béo, thơm hay dị vòng…)
trong các dung môi trơ (nhƣ xylen, toluen, benzen, clorofom,…) hay amoniac trong
alcohol tạo thnh các ure v thioure N,N’-thế, phản ứng này xảy ra dễ dàng mà
không cần sử dụng xúc tác:
O
H
OAc
H
H
H

H
N=C=S
AcO
AcO
OAc
O
H
OAc
H
H
H
H
NH
AcO
AcO
OAc
NHR
S
R-NH
2

1.1.3.2. Phản ứng với aminoacid
D-Glucosyl ure hoặc thioure của protein có thể tổng hợp tƣơng tự bằng phản
ứng tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isocyanat hoặc isothiocyanat với D,L-alanin
methyl ester hydrocloride:
O
OAc
H
H
H

H
AcO
AcO
OAc
H
NCX
+
CH
3
CH COOMe
NH
3
+
C
6
H
6
khan
O
OAc
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
H
NH
C

X
NH CH
CH
3
COOMe
X= S, O


1.1.3.3. Phản ứng với amid
1-(2,3,4-Tri-O-acyl--D-glucopyranosyl)-3-phenacyl ure hoặc thioure cũng
đƣợc điều chế từ phenacylamin hydrocloride trong môi trƣờng khí trơ:
Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học



7
O
OAc
H
H
H
H
AcO
AcO
OH
H
NCX
O
OAc
H

H
H
H
AcO
AcO
OH
H
NH
C
X
NH CO-Ph
X= S, O
dung dÞch NaHCO
3
PhCONH
2
. HCl

1.1.3.4. Phản ứng với aminoaceton hydrocloride
Phản ứng đƣợc tiến hnh trong môi trƣờng khí trơ với dẫn xuất của
glucopyranosyl isothiocyanat:
O
H
OR
H
H
H
H
N=C=S
RO

RO
OH
CH
3
COCH
2
NH
2
.HCl
NHN
S
Me
O
H
OR
H
H
H
H
RO
RO
OH

1.1.3.5.Phản ứng với 2-cloroethylamin hydrocloride
Phản ứng đƣợc tiến hành trong dung dịch hỗn hợp nƣớc-điethylethe, tuỳ theo
tỷ lệ có thể cho ta hai loại sản phẩm:
O
H
OBz
H

H
H
H
N=C=S
OBz
OBz
OBz
+
ClCH
2
CH
2
NH
2
.HCl
t
0
, 12h
H
2
O-ete
O
H
OBz
H
H
H
H
OBz
OBz

OBz
NH
S
N
O
H
OBz
H
H
H
H
OBz
OBz
OBz
H
N
N
N
S
S
O
BzO
H
H
H
H
BzO
BzO
HOH
2

C

1.1.3.6. Phản ứng với diamin và diazomethan
Các điamin nhƣ o-phenylendiamin; 2,3-diaminopiridin dễ dàng phản ứng với
các isothiocyanat cho các thioure tƣơng ứng. Sự vòng hoá kèm theo desulfide hoá
của các thioure này bằng cách dùng methyl iodua trong THF cho các glycosyl
aminobenzimidazol và N-glycosyl-3-deazapurin tƣơng ứng:
Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học



8
R N C S
NH
2
NH
2
N
NH
2
NH
2
C
NH
2
NH
S
R
N
C

NH
2
NH
S
R
N
H
N
NHR
N N
H
N
NHR
R = 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl

1.2. VỀ TỔNG HỢP THIOSEMICARBAZID
1.2.1. Tổng hợp thiosemicacbazid

Thiosemicarbazid là hydrat của acid carbamic. Nó tồn tại ở dạng tinh thể
màu trắng, Điểm nóng chảy khoảng 183C v đ tan trong nƣớc khoảng 10%.
Thiosemicarbazid có thể điều chế đƣợc từ hydrazin và kali thiocyanat:
HN=C=S
+
H
2
N-NH
2
H
2
N-CS-NH-NH

2

Thiosemicarbazid có thể dễ dng ngƣng tụ với hợp chất carbonyl, sản phẩm
ngƣng tụ sinh ra đƣợc gọi là thiosemicarbazon.
H
2
N-CS-NH-NH
2
+
O=C
R
1
R
2
H
2
N-CS-NH-N=C
R
1
R
2

Các thiosemicarbazid là mt lớp hợp chất đầu quan trọng để tổng hợp các
hợp chất dị vòng 5 cạnh. Ngoài ra các dẫn xuất của chúng còn có nhiều hoạt tính
sinh học quan trọng. Mt s phƣơng pháp thông dụng để tổng hợp nên các hợp chất
ny nhƣ sau: [9,11,12,23,26,40,30]
1.2.1.1. Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin

N
N

R
5
R
4
R
3
R
2
+
N
R
5
R
4
N
R
3
S
N
R
1
R
2
R
1
N C S

Đây l phƣơng pháp thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid,
nhƣng hợp chất isothiocyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản.
Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học

9
1.2.1.2. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH
4


N
H
R
4
N
R
3
S
N
R
1
H
R
4
N
N
S
NH
R
1
R
3

NaBH
4

Phản ứng này chỉ dùng để tổng hợp các dẫn xuất mono, di hoặc tri của
thiosemicarbazid.
1.2.1.3. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic
Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các
thiosemicarbazid tƣơng ứng. Hiệu suất của phản ứng ny dao đng từ 66–73% phụ
thuc vào ảnh hƣởng của các phản ứng phụ:

N
R
5
R
4
N
R
3
S
N
R
1
R
2
X
N
R
1
R
2

S
+
R
5
N
R
4
NH
R
3
X= Cl; OAnk; SAnk; NH
2
(C=S)S; (ROOC)S

1.2.1.4. Phản ứng của cyanohydrazin với hydrosulfide

N
R
5
R
4
N
R
3
S
N
H
H
R
5

N
R
4
N
R
3
CN
H
2
S

Phản ứng này cho ta dẫn xuất mono hoặc dithiosemicarbazid.
1.2.1.5. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất di- và trithiosemicarbazid từ các amin
Phản ứng đi qua hai bƣớc: Bƣớc đầu, ta thực hiện phản ứng của amin với
1,2,4-triazolyl hoặc bis(imidazoyl)methylthion trong dung môi diclorometan ở nhiệt
đ phòng. Ở bƣớc 2 ta cho sản phẩm này tác dụng với dẫn xuất của hydrazin trong
dung môi diclorometan, khi đó thiosemicarbazid sẽ đƣợc tạo thành.
X
X
S
+
NH
R
1
R
2
+
N NH
R
3

R
5
R
4
N
R
5
R
4
N
R
3
S
N
R
1
R
2
X= Cl; OAnk; SAnk; NH
2
(C=S)S; (ROOC)S

1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid[32,13,17]
Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học



10
1.2.2.1. Phản ứng với các aldehyd
NH

2
C
S
NH NH
2
+
Cl
CHO
Cl
CH N NH C
S
NH
2
+
H
2
O
C
2
H
5
OH
CH
3
COOH

1.2.2.2. Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thiadiazole
Hai tác nhân hay đƣợc dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid
và dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazole là CS
2

và TMTD
(Tetramethylthiuram disulfide).
Phản ứng của thiosemicarbazid với CS
2
đ đƣợc nghiên cứu vào năm 1956.
Đây l phƣơng pháp cổ điển để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazole.
Phản ứng đƣợc thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt đ 70-80C, hiệu suất đạt 93%. Nếu
phản ứng diễn ra trong môi trƣờng kiềm yếu thì sản phẩm mong mun tạo thành chỉ
với hiệu suất 50%. Sản phẩm trung gian đƣợc tạo thành là (H
2
N-NH-CS)
2
S cần có
acid mạnh mới chuyển hoá thành dẫn xuất thiadiazole. Còn nếu trong môi trƣờng
kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra trong mt bƣớc. Phƣơng trình phản ứng nhƣ sau:
R NH C
S
NH NH
2
+
CS
2
+
NaOH
S
NN
NH
R
SNa
+

NaHS
+
H
2
O
H
+
NH
R
S
NN
SH

Tetramethylthiuram disulfide (TMTD) hay thiram, là chất xúc tiến lƣu hoá
cao su, có giá thành rẻ, khó bay hơi, ít gây ô nhiễm môi trƣờng, là tác nhân rất tt
để tổng hợp các dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazole. TMTD đƣợc điều chế bằng
cách ôxi hoá mui natri của acid N-alkyl dithiocarbamic với các chất oxy hoá nhƣ
hydropeoxide, natri nitrit Sơ đồ phản ứng nhƣ sau:

R NH C
S
SNa
R NH C
S
S S
C
S
R
oxi ho¸

Phản ứng của các thiosemicarbazid và TMTD xảy ra theo phƣơng trình sau:
Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học



11

R NH C
S
NH NH
2
+
TMTD
S
NN
NHR
SH
+
+
S
H
2
S

Phản ứng tiến hành trong dung môi phân cực hoặc không proton nhƣ DMF,
dioxan v.v….
1.3. TỔNG QUAN VỀ ISATIN [6,18,19,24]
Isatin (1H-indole-2,3-dione), đƣợc biết đến lần đầu tiên vo năm 1841, l
sản phẩm khi Erdman và Laurent thực hiện phản ứng oxy hoá indigo bằng acid
nitric và acid chromic.

N
H
O
O
1
3
4
5
6
7
2

1.3.1. Phương pháp tổng hợp isatin [8,20,35,37,38,27]
1.3.1.1. Từ indigo
Năm 1841, Erdman v Laurent thu đƣợc isatin khi oxy hoá indigo.
N
H
O
N
H
O
+ 2O
3
- 2O
2
N
H
O
O

1.3.1.2. Từ anilin
Ngƣng tụ anilin và dẫn xuất của anilin với cloral hydrat, hydroxylamine và
Na
2
SO
4
trong dung môi H
2
SO
4
.
Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học



12
NH
2
CCl
3
CHO; NH
2
OH
Na
2
SO
4
N
H
C O

CH N OH
N
H
O
O
N
H
O
O
H
2
SO
4
H
2
SO
4
isomeric seperation
(a) R = H
(b) R = 5 -Cl
(c) R = 4 - Cl
(d) R = 6 - Cl

CH
2
Cl
DMF/K
2
CO
3

(a)
N
O
O
CH
2
Cl
N
O
O
COCH
3
(CH
3
CO)
2
O
(b)
(f)
(g)

Năm 1881, trong quy trình tổng hợp indigo của Baeyer đề xuất, isatin là sản
phẩm đƣợc điều chế để làm nguyên liệu đầu trƣớc khi sản xuất indigo.
CH
NO
2
CH
COOH
+ Br
2

CHBr
NO
2
CHBr COOH
C
NO
2
C COOH
- HBr
N
H
O
O
OH
-

* Mt s phƣơng pháp khác đƣợc biết đến hiện nay nhƣ sau:
Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học



13
NH
N
N OH
C
6
H
5
H

2
SO
4
N
H
NH
N
C
6
H
5
H
2
O
N
H
O
N
C
6
H
5
N
H
O
O
H
2
O

1.3.1.3. Một số phương pháp khác
Phản ứng vòng hoá đi từ o-nitrobenzaldehyd:
NO
2
CHO
CH
3
CH
3
O
+
NO
2
OH
CH
3
O
- H
2
O
NO
2
CH
3
O
[NaOH]
- CH
3
COONa
N

H
O
O

Phản ứng khép vòng từ 2-nitrocinnamaldehyd:
CH
3
CH
3
O
O
COCH
3
COCH
3
CHO
NO
2
NH
2
OH.HCl
CH
3
CN
N
H
O
Cl
N
O

CrO
3
N
H
O
O

Mt phản ứng khác đƣợc đề xuất bởi Yanomoto và các cng sự của ông có
hiệu suất lên tới 93%:
Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học



14
X
NHAc
CO, Pd
(C
2
H
5
)
2
NH
NHAc
COCONEt
2
NHAc
CONEt
2

+
30 - 77%
14 - 70%
3 mol/L HCl
N
H
O
O

1.3.2. Tính chất hoá học của isatin [6,34,36,39]
1.3.2.1. Phản ứng tạo muối
Laurent and Schiff nhận thấy rằng isatin có thể tạo thành hợp chất với
bisunfit kim loại kiềm trong phản ứng đặc trƣng của nhóm

-carbonyl. Nó cũng có
thể cho mui bền với acid percloric.
N
H
O
SO
3
Na
OH

1.3.2.2. Sự tautomer hoá
Năm 1882 Bayer nhận thấy rằng isatin có thể biểu diễn ở dạng cấu trúc
lactam hoặc cấu trúc lactim:
N
H
O

O
N
O
OH

Cấu trúc lactam của isatin Cấu trúc lactim của isatin
1.3.2.3. Oxy hoá và khử hoá
Kolbe nhận thấy rằng sự oxy hoá isatin bằng acid chromic trong acid acetic
sẽ cho anhydrid isatoic.
Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học



15
N
H
O
O
O

Anhydrid isatoic có thể đƣợc chuyển hoá thành acid anthranilic bằng cách
đun nóng với acid vô cơ. Sản phẩm khử hoá isatin là isatit
N
H
O N
H
O
OH
OH

Sự khử hóa tiếp theo isatit bằng hỗn hng natri sẽ cho 3-hydroxyoxindol
(dioxindol), chất ny cũng có thể nhận đƣợc bằng cách khử hoá isatin bằng hỗn
hng natri trong môi trƣờng kiềm.
N
H
O
OH

Sự khử hoá dioxindol bằng thiếc v acid vô cơ hoặc hỗn hng natri và acid
sẽ cho oxindol.
N
H
O

1.3.2.4. Acyl hoá và alkyl hoá
Suida nhận đƣợc N-acetylisatin bằng cách đun nóng isatin với anhydrid
acetic. Hợp chất tƣơng tự cũng đƣợc Liebermann v Krauss cũng nhƣ Heller điều
chế đƣợc từ mui natri của isatin và acetyl cloride. Baeyer và Oekonomides nhận
thấy rằng mui bạc của isatin phản ứng với alkyl halide cho hợp chất O-alkyl của
isatin.
N
OR
O

Mui natri và kali của isatin phản ứng với alkyl halide và với alkyl sulfat cho