đánh giá chức năng thất trái trước và sau điều trị phối hợp bằng tế bào gốc tuỷ xương tự thân ở bệnh nhân suy tim do nhồi máu cơ tim

Bộ GIáO DụC V ĐO TạO

Bộ Y Tế

Trờng đại học y h nộI

NGUYễN đình hiến

ĐáNH GIá CHứC NĂNG THấT TRáI TRƯớC V SAU ĐIềU TRị
PHốI HợP BằNG Tế BO GốC TUỷ XƯƠNG Tự THÂN
ở BệNH NHÂN SUY TIM DO NHồI MáU CƠ TIM

LUN VN THC S Y HC

H NI - 2010


Bộ GIáO DụC V ĐO TạO

Bộ Y Tế

Trờng đại học y h nộI

NGUYễN đình hiến

ĐáNH GIá CHứC NĂNG THấT TRáI TRƯớC V SAU ĐIềU TRị
PHốI HợP BằNG Tế BO GốC TUỷ XƯƠNG Tự THÂN
ở BệNH NHÂN SUY TIM DO NHồI MáU CƠ TIM
Chuyờn ngnh: Tim mch
Mó s: 60.72.20

LUN VN THC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
TS. PHẠM MẠNH HÙNG

HÀ NỘI - 2010


Lời cảm ơn
Trong sut thi gian hc tp v nghiờn cứu, tôi đã nhận được nhiều sự
giúp đỡ, tạo điều kiện của các tập thể, cá nhân, các thầy cô, gia đình, bạn bè
và đồng nghiệp.
Tơi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới:
Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học Trường Đại học Y
Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tồn thể các Thầy, các Cô trong bộ môn tim mạch trường Đại Học Y Hà
Nội đã tận tình dậy bảo và tạo điều kiện cho tôi trong suốt thời gian học tập và
nghiên cứu.
Đặc biệt tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới:
GS. TS. Nguyễn Lân Việt – Viện Trưởng Viện Tim Mạch Việt Nam, chủ
nhiệm bộ môn Tim Mạch Trường Đại Học Y Hà Nội– Người thầy đã nhiệt tình
giảng dậy, hướng dẫn tơi trong suốt q trình học tập và nghiên cứu.
TS Phạm Mạnh Hùng phòng C3 – Viện Tim Mạch, Bộ môn Tim Mạch
Trường Đại Học Y Hà Nội – Người thầy đã dành rất nhiều thời gian và cơng
sức tận tình chỉ bảo, hướng dẫn tơi trong suốt q trình học tập, nghiên cứu
và hồn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy, các cô những nhà khoa học trong
hội đồng chấm luận văn đã đóng góp cho tơi nhiều ý kiến q báu và khoa
học để tơi hồn thành luận văn này.
Tơi xin chân thành cảm ơn tập thể nhân viên Viện Tim mạch Việt Nam

đã nhiệt tình giúp đỡ tơi trong st q trình học tập và thực hiện đề tài.
Tơi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc, Ban lãnh đạo khoa cùng
toàn thể cán bộ nhân viên Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn, là nơi công tác và
cũng là nơi hỗ trợ nhiệt tình về cả vật chất cũng như tinh thần cho tơi.
Cuối cùng tơi xin được bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới bố mẹ, vợ và con
gái bé nhỏ cùng với tất cả những người thân trong gia đình, cùng bạn bè,
đồng nghiệp đã ln động viên khích lệ tơi trong q trình học tập và hồn
thành luận văn này.
Hà Nội, ngày 20 tháng 12 năm 2010
Nguyễn Đình Hiến


Lời cam đoan

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và cha từng đợc công bố trong
bất kỳ một nghiên cứu nào khác.

Ngời thực hiện luận văn

Nguyn ỡnh Hin


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .......................................................................... 3
1.1. Nhồi máu cơ tim và vấn đề suy tim sau nhồi máu cơ tim ...................... 3
1.1.1. Dịch tễ học của bệnh ....................................................................... 3
1.1.2. Nguyên nhân và sinh lý bệnh nhồi máu cơ tim................................ 4
1.1.3. Chức năng thất trái sau nhồi máu cơ tim ......................................... 7

1.1.4. Các phương pháp điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim hiện nay.... 8
1.1.5. Tế bào gốc và ứng dụng trong điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim.. 11
1.1.6. Các phương pháp đánh giá chức năng thất trái............................. 17
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 25
2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 25
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ..................................................... 25
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ......................................................................... 26
2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 26
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................ 26
2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu...................................................... 27
2.2.3. Phương pháp thu thập thông tin ..................................................... 27
2.2.4. Phương pháp ghép tế bào gốc ........................................................ 28
2.2.5. Các biến số nghiên cứu và thông tin cần thu thập ......................... 32
2.2.6. Phương pháp phân tích số liệu ....................................................... 35
2.2.7. So sánh kết quả điều trị dựa trên sự thay đổi các chỉ số nghiên cứu đã
thu thập được ................................................................................... 35
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 36
3.1. Kết quả chung của nghiên cứu ............................................................. 36


3.2. Kết quả của phương pháp ghép tế bào gốc ở bệnh nhân suy tim do nhồi
máu cơ tim............................................................................................ 39
3.2.1. Kết quả của phương pháp ghép tế bào gốc về mặt kỹ thuật .......... 39
3.2.2. Về các thông số theo dõi sau thủ thuật........................................... 40
3.2.3. Về các biến cố tim mạch chính sau can thiệp ghép tế bào gốc...... 40
3.3. Kết quả những thay đổi chức năng thất trái về lâm sàng và cận lâm
sàng của phương pháp ghép tế bào gốc ở bệnh nhân suy tim do nhồi
máu cơ tim............................................................................................ 41
3.3.1. Kết quả những thay đổi về chức năng thất trái trên lâm sàng........ 41
3.3.2. Kết quả những thay đổi về chức năng thất trái về cận lâm sàng ... 42

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 55
4.1. Về tình hình chung của bệnh nhân ....................................................... 55
4.2. Về điều trị phối hợp tế bào gốc ở bệnh nhân suy tim sau nhồi máu cơ tim.. 56
4.2.1. Về sự an toàn và khả thi của kỹ thuật tiêm tế bào gốc................... 56
4.2.2. Về các biến cố tim mạch chính sau can thiệp ................................ 58
4.3. Về thay đổi chức năng thất trái trước và sau ghép tế bào gốc tự thân ở
bệnh nhân suy tim sau nhồi máu cơ tim............................................... 59
4.3.1. Về sự thay đổi triệu chứng cơ năng suy tim sau ghép tế bào gốc. 59
4.3.2. Về kết quả thay đổi pro-BNP ......................................................... 60
4.2.5. Về kết quả thay đổi chức năng thất trái sau can thiệp ................... 61
KẾT LUẬN .................................................................................................... 69
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 70
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


Các chữ viết tắt

BN

Bệnh nhân

CK

Creatine kinase

CK - MB

Creatine kinase MB enzyme

ĐMV

Động mạch vành

ĐTĐ

Đái tháo đờng

LAD

Động mạch liên thất trớc

MSCT

Chụp cắt lớp đa dÃy

NMCT

Nhồi máu cơ tim

NYHA

Phân loại mức độ suy tim theo héi tim m¹ch häc New York
(New York Heart Association)

PCI

Can thiệp động mạch vành qua da

Pro-BNP

B-type natriuretic peptide

RLLP

Rối loạn lipid

THA

Tăng huyết áp

TIMI

Cách đánh giá mức độ dòng chảy trong động mạch vành
dựa trên nghiên cứu TIMI
(Thrombolysis In acute Myocardial Infarction)

TMP

Mức độ tới máu cơ tim
(TIMI myocardial perfusion)


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các nghiên cứu sử dụng tế bào gốc ở bệnh nhân sau NMCT...... 16
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của những bệnh nhân được ghép TBG ............. 36
Bảng 3.2. Đặc điểm yếu tố nguy cơ của các bệnh nhân ............................... 37
Bảng 3.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ghép tế bào gốc. 38
Bảng 3.4. Kết quả theo dõi quá trình tiêm tế bào gốc .................................. 39
Bảng 3.5. Các biến cố tim mạch chính sau 1 năm theo dõi ở bệnh nhân được

ghép tế bào gốc............................................................................. 40
Bảng 3.6. Theo dõi thay đổi chức năng trước và sau can thiệp.................... 41
Bảng 3.7. Theo dõi thay đổi pro-BNP trước và sau can thiệp...................... 42
Bảng 3.8. Kích thước và chức năng thất trái trước và sau can thiệp của BN 1..... 43
Bảng 3.9. Kích thước và chức năng thất trái trước và sau can thiệp của BN 2 . 44
Bảng 3.10. Kích thước và chức năng thất trái trước và sau can thiệp của BN 3 ... 45
Bảng 3.11. Kích thước và chức năng thất trái trước và sau can thiệp của BN 4 ... 46
Bảng 3.12. Kích thước và chức năng thất trái trước và sau can thiệp của BN 5 ... 47
Bảng 3.13. Kích thước và chức năng thất trái trước và sau can thiệp của BN 6 ..... 48
Bảng 3.14. Đánh giá chức năng thất trái dựa vào các thông số siêu âm tim chung .. 49
Bảng 3.15. Kết quả chức năng thất trái (EF) đo bằng phương pháp chụp
buồng thất trái qua đường ống thông ........................................... 52
Bảng 3.16. Kết quả chức năng thất trái (EF) đo bằng phương pháp chụp
MSCT ........................................................................................... 53
Bảng 4.1. Đặc điểm chung bệnh nhân .......................................................... 55
Bảng 4.2. Cải thiện EF sau can thiệp ở một số nghiên cứu.......................... 62
Bảng 4.3. Thay đổi thể tích cuối tâm trương thất trái trên siêu âm 2 buồng ở
bệnh nhân trước và sau can thiệp ................................................. 63
Bảng 4.4. Thay đổi chỉ số Tei trước và sau can thiệp .................................. 64
Bảng 4.5. Thay đổi DT và E/A ở 6 bệnh nhân trước và sau can thiệp trên
siêu âm.......................................................................................... 65


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Biến đổi pro-BNP trước và sau can thiệp ................................. 43
Biểu đồ 3.2. Thay đổi EF (2 buồng) của 6 bệnh nhân trước và sau can thiệp.... 50
Biểu đồ 3.3. Thay đổi EF (4 buồng) của 6 bệnh nhân trước và sau can thiệp.... 50
Biểu đồ 3.4. Thay đổi EF trung bình của 6 bệnh nhân trước và sau can thiệp.... 51
Biểu đồ 3.5. Thay đổi EF trung bình của 6 bệnh nhân trước và sau can thiệp
đo bằng chụp buồng thất trái..................................................... 52

Biểu đồ 3.6. Thay đổi EF trung bình của 6 bệnh nhân đo bằng chụp MSCT .... 53
Biểu đồ 4.1. Biến đổi pro-BNP của 6 bệnh nhân trong nghiên cứu .............. 61


DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1. Tế bào gốc thai chuột nhìn dưới kính hiển vi huỳnh quang ......... 12
Hình 1.2. Thử nghiệm tiêm tế bào gốc vào cơ tim chuột được gây nhồi máu
cơ tim cấp...................................................................................... 14
Hình 1.3. Hai con đường thường được sử dụng để đưa tế bào gốc vào mơ đích .. 17
Hình 2.1. Sơ đồ lấy dịch tủy xương để tách lọc tế bào gốc .......................... 29
Hình 2.2. Trong phòng Cath Lab tại Viện Tim mạch, nơi thực hiện ghép
(tiêm) tế bào gốc vào động mạch vành của người bệnh qua đường
ống thơng ...................................................................................... 30
Hình 2.3. Sơ đồ cách tiêm tế bào gốc trong lòng động mạch vành, nhánh chi
phối vùng tổn thương cơ tim do nhồi máu ................................... 31
Hình 2.4. Siêu âm Doppler tim đánh giá sau tiêm tế bào gốc ...................... 34
Hình 2.5. Máy chụp mạch số hố xố nền Digitex....................................... 34
Hình 2.6. Hình ảnh chụp buồng thất trái một bệnh nhân sau tiêm tế bào gốc:
hình bên trái là trước tiêm với chức năng co bóp của thất trái (EF)
chi là 37,6% và sau tiêm 3 tháng (bên phải) với EF là 60,0% ..... 35


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhồi máu cơ tim (NMCT) là một bệnh thường gặp và là một trong các
nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh lý tim mạch. Cùng với sự
gia tăng của các yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá, tăng huyết áp, đái tháo
đường, béo phì, lối sống ít vận động..., số người mắc bệnh đang ngày càng

tăng lên và tuổi mắc bệnh cũng ngày càng trẻ hóa. Theo thống kê tại Hoa Kỳ
cho thấy, hàng năm có tới gần 1 triệu người phải nhập viện vì NMCT cấp [3].
Ở Việt Nam, nếu trước năm 60, rất hiếm gặp các trường hợp nhập viện vì
NMCT thì trong vịng 5 năm (1991 – 1995) đã có 82 trường hợp được chẩn
đoán NMCT tại Viện Tim mạch Quốc gia [11]. Theo điều tra của Nguyễn Lân
Việt và cộng sự, số bệnh nhân có hội chứng vành cấp tại Viện Tim mạch
Quốc gia từ năm 2003-2007 là 3362 [9]. Hiện nay, tại Viện Tim mạch hầu
như mỗi ngày đều có bệnh nhân nhập viện với bệnh cảnh này.
Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đốn và điều trị NMCT nhưng
các biến chứng về lâu dài của bệnh vẫn còn là một thách thức lớn. Cùng với
sự phát triển của các loại thuốc, các phương tiện can thiệp điều trị và sự ra đời
của các đơn vị hồi sức tim mạch thì số bệnh nhân được thốt khỏi tình trạng
hiểm nghèo đang dần tăng lên. Nhưng sau đó, cả người bệnh và thầy thuốc sẽ
phải đối mặt với tình trạng suy tim nặng nề, thường dẫn đến phải tái nhập
viện nhiều lần kéo theo những gánh nặng về kinh tế, tâm lý và xã hội. Nếu chỉ
tính riêng tại Mỹ cho đến năm 2005, trong hơn 7 triệu người đã từng bị
NMCT, có gần 4 triệu người đang sống trong tình trạng suy tim với tỷ lệ tử
vong sau 1 năm lên đến 20% và số bệnh nhân suy tim giai đoạn cuối cần phẫu
thuật ghép tim cũng đang ngày càng tăng [21]. Còn ở nước ta, việc điều trị
suy tim sau NMCT vẫn chủ yếu tập trung vào sử dụng các loại thuốc như ức


2

chế men chuyển, chẹn bêta giao cảm để nhằm làm chậm đi phần nào quá trình
diễn biến tự nhiên xấu đi của bệnh. Theo Nguyễn Quang Tuấn, tỷ lệ tử vong
sau 1 năm của các bệnh nhân NMCT có chức năng thất trái suy giảm dù đã
được điều trị tối ưu vẫn lên đến 30% [7].
Trước tình hình này, nhu cầu tìm ra phương pháp mới điều trị cho các
bệnh nhân suy tim sau NMCT không chỉ bằng các loại thuốc nhằm “giảm

bớt” hậu quả của vùng nhồi máu mà còn ứng dụng khoa học hiện đại để “sửa
chữa” những vùng tổn thương không hồi phục đang ngày càng trở nên cấp
thiết. Với mục đích đó, trong những năm gần đây, đang có rất nhiều trung tâm
trên thế giới nghiên cứu việc sử dụng tế bào gốc như một biện pháp phối hợp
đồng thời với điều trị thường quy cho các bệnh nhân suy tim do bệnh lý mạch
vành. Dù còn đang ở thời kỳ ban đầu và cơ chế vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ,
nhưng kết quả thu được từ những nghiên cứu công phu trên người và động vật
cũng cho thấy rất nhiều hứa hẹn. Từ tháng 5/2005 đến nay, tại Thái Lan đã có
70 bệnh nhân có tổn thương mạch vành nặng được điều trị bằng phương pháp
sử dụng tế bào gốc cho kết quả tốt. Kết quả theo dõi trung hạn cho thấy, ở
những bệnh nhân này, khả năng gắng sức, tình trạng tưới máu tại vùng cơ tim
tổn thương và chức năng tim đều có sự cải thiện đáng kể [4]. Điều này đã mở
ra một xu hướng mới trong điều trị cho các bệnh nhân suy tim nặng ngoài
những phương pháp truyền thống đang được áp dụng hiện nay.
Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài này nhằm mục đích:
Đánh giá chức năng thất trái ở những bệnh nhân suy tim do nhồi máu cơ
tim trước và sau điều trị phối hợp bằng tế bào gốc.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN

1.1. Nhồi máu cơ tim và vấn đề suy tim sau nhồi máu cơ tim
1.1.1. Dịch tễ học của bệnh
1.1.1.1. Trên thế giới
NMCT là một bệnh rất phổ biến trên tồn thế giới. Mặc dù đã có rất
nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, nhưng NMCT vẫn là một trong
những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và mất sức lao động tại các nước

phát triển cũng như ngày càng trở thành vấn đề sức khỏe đáng quan tâm ở các
nước đang phát triển. Tại Mỹ, theo kết quả của Điều tra quốc gia về tình hình
sức khỏe và dinh dưỡng (NHANES) 1999 – 2002. Có 7,1 triệu người đã từng
được chẩn đoán NMCT với trên 500.000 trường hợp mắc mới mỗi năm.
Trong số đó 4,9 triệu người phải chịu hậu quả suy tim và khoảng 1/5 các
trường hợp này tử vong sau 12 tháng [21].
Tỷ lệ mắc bệnh tăng lên theo tuổi và cùng một nhóm tuổi thì tỷ lệ mắc
bệnh ở nam cao hơn ở nữ [7].
1.1.1.2. Tại Việt Nam
Trước năm 1960 mới chỉ có 2 trường hợp NMCT được phát hiện.
Trong thập kỷ 90, theo Trần Đỗ Trinh và cộng sự [6] tổng kết tại
Viện Tim mạch Quốc gia Việt Nam, tỷ lệ NMCT trên tổng số bệnh nhân
nhập viện là:
- Năm 1991: 1%
- Năm 1992: 2,74%
- Năm 1993: 2,53%, trong đó tỷ lệ tử vong là 27,4%


4

Theo thống kê của Viện Tim mạch Quốc gia Việt Nam, trong 10 năm
(1980 - 1990) có 108 ca NMCT vào viện nhưng chỉ trong 5 năm (1991 1995) đã có 82 NMCT [11]. Nếu tính từ năm 1995 đến năm 2006, tại đây số
chụp và can thiệp động mạch vành đã gần 4.000 trường hợp [2].
Theo Nguyễn Quang Tuấn, tỷ lệ tử vong sau 1 năm của những bệnh
nhân NMCT cấp có chức năng tâm thu thất trái < 40% dù đã được điều trị tối
ưu cũng lên tới 33% [7].
Ở Việt Nam, NMCT chủ yếu gặp ở nam giới chiếm 87,2% với 49,3%
còn đang trong độ tuổi lao động (< 60 tuổi) [5].
1.1.2. Nguyên nhân và sinh lý bệnh nhồi máu cơ tim
Nguyên nhân chủ yếu của NMCT là do xơ vữa động mạch vành. Một số

nguyên nhân khác có thể gây tổn thương động mạch vành gồm bất thường
bẩm sinh các nhánh động mạch vành, viêm lỗ động mạch vành do giang mai,
bóc tách động mạch chủ ngực lan đến động mạch vành, thuyên tắc động mạch
vành trong bệnh hẹp hai lá, Osler, hẹp van động mạch chủ vơi hóa...
Khi mảng xơ vữa nứt ra, các thành phần bên dưới lộ ra tiếp xúc với
máu tuần hoàn làm khởi động q trình đơng máu, hình thành huyết khối gây
tắc động mạch vành.
Nếu quá trình hẹp tắc động mạch vành xảy ra từ từ, cơ tim sẽ có thể
thích nghi với tình trạng thiếu oxy mạn tính. Do đó, diễn biến và tiên lượng có
thể khác với trường hợp tắc đột ngột gây thiếu oxy cấp tính cho cơ tim. Qua
thực nghiệm, tế bào cơ tim được chứng minh rằng có thể sống sót lâu hơn nếu
trước đó đã trải qua những đợt thiếu máu ngắn. Hiện tượng này được gọi bằng
thuật ngữ “cơ tim thích nghi”.


5

Khi bị thiếu máu, cơ tim có thể thích nghi bằng cách giảm co bóp
(giảm nhu cầu năng lượng) để phù hợp với tình trạng giảm tưới máu nhằm
duy trì khả năng sống (cơ tim “đông miên” - myocardial hibernating). Thời
gian phục hồi của cơ tim đông miên sau tái tưới máu rất thay đổi, phụ thuộc
vào nhiều yếu tố như thời gian bị thiếu máu, mức độ trầm trọng của thiếu
máu, mức độ của tái tưới máu và số lượng tế bào cơ tim bị mất biệt hóa
trong vùng đơng miên.
Cơ tim “chống váng” (myocardial stunning), là thuật ngữ mô tả sự rối
loạn chức năng tồn tại sau tái tưới máu mặc dù tổn thương tế bào cơ tim còn
khả năng phục hồi và sự tưới máu đã trở lại bình thường hoặc gần bình
thường. Tình trạng cơ tim chống váng có thể góp phần làm suy tim và có thể
đóng vai trị trong bệnh tim do thiếu máu cục bộ.
Sau khi xảy ra tình trạng tắc đột ngột một động mạch vành, sự tưới máu

vùng cơ tim được ni dưỡng bởi phần mạch máu phía sau bị suy giảm một
cách trầm trọng hoặc mất hoàn toàn, các tế bào cơ tim buộc phải chuyển hóa
theo con đường yếm khí. Q trình trao đổi chất nội bào bị ảnh hưởng sâu
sắc. Các sản phẩm giáng hóa trong q trình này như acid lactic, acid pyruvic
và các gốc tự do làm thay đổi tính thấm của màng tế bào làm rối loạn sự trao
đổi ion qua màng cùng với tình trạng thiếu hụt năng lượng (ATP) gây suy
giảm chức năng của tế bào cơ tim và hiện tượng tái cấu trúc cơ tim.
• Tái cấu trúc tâm thất (Ventricular remodeling)
Tái cấu trúc là một thuật ngữ để chỉ hiện tượng biến đổi về hình thái và
cấu trúc của tế bào cơ tim tổn thương, không những trong vùng nhồi máu mà
cả ở vùng lân cận. Quá trình này liên quan đến hiện tượng chết đi của các tế
bào hoại tử, biến đổi mạng lưới ngoại bào, du nhập và tân tạo các tế bào mới,
kết quả là sự giãn ra của buồng tim tại vùng đó, làm chức năng thất trái xấu


6

dần đi. Hiện tượng này có thể xảy ra rất sớm, chỉ một vài ngày sau NMCT,
đặc biệt là trong các trường hợp nhồi máu cơ tim diện rộng.
Tái cấu trúc sau NMCT được chia thành 2 pha: pha sớm (trong vòng 72
giờ sau nhồi máu) và pha muộn (sau 72 giờ). Những biến đổi cơ tim trong pha
sớm liên quan tới sự lan rộng của vùng nhồi máu, có thể là cơ chế của hiện
tượng vỡ thành tim hay tạo phình thành tim. Tái cấu trúc muộn thể hiện bằng
tình trạng phì đại cơ tim, giãn buồng tim theo thời gian làm buồng tim mất
dần cấu trúc hình nón, sẹo hóa các vùng cơ tim hoại tử và giảm dần khả năng
co bóp của cơ tim.
Tái cấu trúc buồng thất là hiện tượng xảy ra theo cả cơ chế cơ học và
hóa sinh học. Tình trạng tăng sức căng của thành tim do tăng áp lực tác động
lên đó là một trong những yếu tố cơ học quan trọng nhất thúc đẩy quá trình tái
cấu trúc. Tăng sức ép lên các buồng tim tạo thành một lực ép gây giãn buồng

tim thụ động và hiện tượng các tế bào cơ tim tại vùng khơng nhồi máu phì đại
như một phản ứng bù trừ. Những thay đổi ở mạng lưới ngoại bào cũng là một
nhân tố quan trọng trong quá trình tái cấu trúc tiến triển. Sự hoạt hóa một loạt
các enzyme tiêu protein ngoại bào (matrix metalloproteinases - MMPs) dẫn
đến sự thối hóa của hệ thống collagen gian bào làm thúc đẩy quá trình giãn
buồng thất.
Hiện tượng tế bào cơ tim phì đại là hậu quả của sự tăng tiết các catecholamine,
tình trạng căng giãn cơ tim, sự hoạt hóa hệ renin - angiotensin - aldosteron sau
nhồi máu. Khi các receptor b1 adrenergic tại các tiểu đảo cận cầu thận bị kích
thích sẽ làm tăng tiết angiotensin II. Đồng thời, các protease huyết tương tại các
vùng cơ tim không nhồi máu hoạt hóa hệ renin - angiotensin - aldosteron dẫn
đến các gen điều hòa tổng hợp angiotensin biểu hiện quá mức và tăng hoạt động
của các men chuyển angiotensin tại chỗ. Nồng độ angiotensin II trong máu tăng


7

lên sẽ làm co cơ trơn thành mạch, kích thích giải phóng noradrenaline, tăng
tổng hợp các catecholamine và tác dụng của các noradrenaline tại các thụ thể
hậu synap. Ngoài ra, angiotensin II và noradrenaline cịn có tác dụng làm tăng
giải phóng endothelin-1, một loại hormon tại chỗ có tác dụng kích thích phì
đại tế bào và tăng giải phóng yếu tố lợi niệu nhĩ (atrial natridiuretic peptide ANP), yếu tố có tác dụng điều hịa sự tổng hợp catecholamine, angiotensin và
aldosteron. Khi cơ chế này mất đi tác dụng thích nghi, vòng xoắn bệnh lý của
hiện tượng tái cấu trúc sẽ xảy ra.
Tái cấu trúc xảy ra ở khoảng 30% các trường hợp sống sót sau NMCT
[13]. Tiêu chuẩn xác định có hiện tượng tái cấu trúc hiện hay được áp dụng là
thể tích cuối tâm trương thất trái sau 6 tháng tăng > 20% so với thời điểm
NMCT giai đoạn cấp. Theo Bolognese và cộng sự, những bệnh nhân này có
tỷ lệ tử vong sau 5 năm cao hơn có ý nghĩa thống kê so với những người
khơng có hiện tượng này [13]. Trong nghiên cứu của Mengozzi và cộng sự,

32% những bệnh nhân có tái cấu trúc buồng thất tiến triển thành suy tim ứ
huyết sau 6 tháng so với 0% ở nhóm chứng [31]. Một số tác giả khác sử dụng
các chỉ số sau để chẩn đoán tình trạng tái cấu trúc gồm: thể tích cuối tâm
trương tăng > 15%, phân số tống máu thất trái toàn bộ giảm > 15%, chỉ số
thể tích cuối tâm trương sau 6 tháng > 63 ml/m2, chỉ số thể tích cuối tâm
trương > 30 ml/m2, hoặc tổng hai chỉ số trên > 88 ml/m2. Theo tiêu chuẩn
này, những người có hiện tượng tái cấu trúc thất trái cũng tăng nguy cơ tử
vong và suy tim sau 6 tháng [15].
1.1.3. Chức năng thất trái sau nhồi máu cơ tim
1.1.3.1. Chức năng tâm thu thất trái toàn bộ
Tế bào cơ tim giảm co bóp do rối loạn sâu sắc q trình trao đổi chất và
năng lượng dẫn đến giảm chức năng co bóp của tồn bộ thất trái, phản ánh


8

qua sự suy giảm cung lượng tim, thể tích tống máu, tỷ lệ dP/dt, trong khi thể
tích cuối tâm thu tăng lên. Trên lâm sàng có thể biểu hiện bằng huyết áp giảm.
Mức độ ảnh hưởng đến chức năng thất trái trong những giờ đầu sau
NMCT phụ thuộc vào độ rộng và độ nặng của rối loạn vận động vùng cơ tim
nhồi máu, độ rộng của vùng “rìa” (có rối loạn vận động vùng nhưng không do
động mạch vành tắc chi phối), phạm vi và mức độ tăng vận động bù của vùng
cơ tim lành.
1.1.3.2. Chức năng tâm trương
Trong NMCT, chức năng tâm trương của thất trái bị ảnh hưởng chủ yếu
thể hiện qua giảm khả năng giãn của thất trái và rối loạn đổ đầy tâm trương.
Hiện tượng này thường kết hợp với giảm dP/dt và tăng áp lực cuối tâm
trương, tiếp sau đó thể tích cuối tâm trương tăng và áp lực cuối tâm trương trở
về bình thường. Cũng như chức năng tâm thu, chức năng tâm trương cũng
tương quan với kích thước ổ nhồi máu.

1.1.4. Các phương pháp điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim hiện nay
1.1.4.1. Các biện pháp tái tưới máu mạch vành
Điều trị tái tưới máu sớm là một yếu tố quan trọng để làm giảm vùng
cơ tim tổn thương và hoại tử, giúp cơ tim phục hồi và hạn chế được tình trạng
tái cấu trúc tâm thất trong cả hai pha sớm và muộn. Điều trị tiêu huyết khối và
can thiệp động mạch vành ngay thì đầu đã tạo nhiều cơ hội để mở thông
những động mạch vành bị tắc cấp tính và khơi phục lại dịng chảy bình
thường tới vùng cơ tim bị tổn thương. Tái tưới máu được coi là thành công
khi đã tưới máu đầy đủ tới được tận mạng lưới vi mạch, điều này thể hiện trên
phim chụp mạch là hình ảnh TIMI 3 với mức độ TMP 3.


9

Tiêu huyết khối là phương pháp tái tưới máu có ưu điểm do có thể khơi
phục dịng chảy sớm nhờ dùng thuốc đường tĩnh mạch đơn giản và nhanh
chóng. Tuy nhiên, không đến 1/3 số bệnh nhân phù hợp với các chỉ định dùng
thuốc. Kết quả của điều trị cũng không triệt để, chỉ <50% các động mạch thủ
phạm được mở thơng có dịng chảy đạt mức TIMI 3, chưa kể tới hơn 1/3 các
động mạch trong số đó vẫn còn hẹp nhiều, lâu dần sẽ tắc lại.
Trong những năm gần đây, việc mở thông các động mạch vành bị tắc
cấp tính để khơi phục lại dịng chảy bình thường tới vùng cơ tim bị tổn
thương đã được công nhận là phương pháp điều trị NMCT cấp hiệu quả nhất.
Trong đó, can thiệp động mạch vành thì đầu là chiến lược điều trị được lựa
chọn với nhiều ưu điểm hơn hẳn so với tiêu sợi huyết như khôi phục tốt dòng
chảy, tỷ lệ nhồi máu tái phát thấp hơn, tỷ lệ biến chứng chảy máu cũng như tỷ
lệ tử vong thấp hơn, thời gian nằm viện ngắn hơn. Ngày nay, nhờ có sự ra đời
của các dụng cụ hút huyết khối và các thiết bị bảo vệ đoạn xa, các cục huyết
khối và các mảnh xơ vữa nhỏ có khả năng gây nghẽn mạch có thể bị loại bỏ,
cho phép đảm bảo dòng chảy ở tận mức vi mạch.

Phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành là một trong những phương pháp điều
trị kinh điển trong điều trị động mạch vành. Phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành
cấp cứu ngày nay gần như đã được thay thế bởi các phương pháp như tiêu
huyết khối, can thiệp động mạch vành thì đầu. Hiện thường chỉ định phẫu
thuật bắc cầu nối chủ - vành có chuẩn bị cho những trường hợp tổn thương
nặng thân chung, tổn thương nhiều thân, phức tạp khơng phù hợp cho can
thiệp hoặc có các biến chứng cơ học kèm theo.
1.1.4.2. Điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim
Tắc động mạch vành sẽ khởi phát nhiều cơ chế tái cấu trúc ngay từ
những giờ đầu sau NMCT. Cho dù các biện pháp tái tưới máu giúp nhanh


10

chóng thiết lập lại dịng chảy tới vùng cơ tim bị tổn thương nhưng hiện
tượng tái cấu trúc vẫn xảy ra. Như vậy, tái tưới máu kịp thời ở động mạch
thủ phạm gây nhồi máu chưa đủ để ngăn chặn q trình tái cấu trúc có hại
của cơ thất đối với phần lớn bệnh nhân và cần dùng thuốc tiếp theo để hạn
chế quá trình này.
Ức chế men chuyển là thuốc có tác dụng bảo vệ đối với nội mạc mạch
máu và phịng bệnh thứ phát. Thuốc có hiệu quả tác động lên tất cả các giai
đoạn của quá trình tái cấu trúc thất. Để đạt được hiệu quả tối ưu, nên dùng
thuốc ức chế men chuyển sớm sau NMCT và tiếp tục duy trì để ngăn ngừa sự
tái cấu trúc muộn. Với cùng cơ chế đó, các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II
cũng được chứng minh có tác dụng giảm tỷ lệ tử vong và biến chứng ở các
bệnh nhân suy tim sau NMCT [10].
Mặc dù cơ chế tác dụng của thuốc chẹn thụ thể beta lên quá trình tái
cấu trúc thất trái sau nhồi máu vẫn chưa được sáng tỏ, nhưng các số liệu ban
đầu cho thấy carvedilol có thể làm chậm q trình tái cấu trúc và làm giảm rõ
rệt các biến cố tim mạch lớn ở các bệnh nhân suy tim sau NMCT [16]. Trong

các trường hợp suy tim mạn tính do thiếu máu cơ tim, chẹn beta có thể hạn
chế thậm chí đảo ngược quá trình tái cấu trúc khi dùng cùng ức chế men
chuyển và các thuốc điều trị chuẩn khác.
Cho đến nay, dù có nhiều tiến bộ trong điều trị bệnh tim thiếu máu cục
bộ nhưng tiên lượng của những bệnh nhân suy tim nặng do thiếu máu cơ tim
vẫn rất tồi. Tỷ lệ tử vong hàng năm của các bệnh nhân được điều trị bằng
chẹn beta, ức chế men chuyển angiotensin và ức chế thụ thể aldosterone vẫn
luôn vượt quá 10%. Việc cấy máy phá rung tự động giúp giảm 30 - 54% nguy
cơ tử vong ở các bệnh nhân suy tim sau NMCT nhưng lại làm tăng tỷ lệ tái
nhập viện do suy tim tiến triển [19]. Tái đồng bộ tim cũng là một lựa chọn tốt


11

cho điều trị các bệnh nhân suy tim nặng có chức năng tâm thu giảm nhiều.
Tuy nhiên, rất ít bệnh nhân có thể thỏa mãn các tiêu chuẩn để có thể chỉ định
cho phương pháp này [30]. Con đường điều trị cuối cùng của các bệnh nhân
suy tim giai đoạn cuối vẫn là phẫu thuật ghép tim. Tuy nhiên, ngay cả ở
những nước rất phát triển trong lĩnh vực ghép tạng như Hoa Kỳ, tỷ lệ người
bệnh được áp dụng biện pháp này cũng chỉ khoảng 2% mỗi năm.
1.1.5. Tế bào gốc và ứng dụng trong điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim
1.1.5.1. Khái niệm tế bào gốc
Trong cơ thể, các tế bào ln trải qua q trình nhân đôi, từ một tế bào
thành hai tế bào giống hệt nhau và giống tế bào ban đầu để đảm bảo cho sự
sinh trưởng và phát triển của cơ thể. Biệt hóa là một q trình phức tạp để tạo
thành các quần thể tế bào mới có thể có cấu trúc khác hẳn so với tế bào ban
đầu, giúp cho tế bào đảm nhận những nhiệm vụ chuyên biệt. Song song với
q trình biệt hóa, có sự “tắt đi” của các gen khơng phục vụ cho tế bào đã biệt
hóa hoạt động. Số lượng gen bị “tắt” tỷ lệ thuận với mức độ biệt hóa của tế
bào. Thơng thường, những tế bào đã biệt hóa sẽ khơng có khả năng quay trở

lại thành tế bào nguồn ban đầu cũng như khơng có khả năng chuyển sang con
đường biệt hóa khác để trở thành một loại tế bào khác.
Tế bào gốc (stem cell) là những tế bào đặc biệt, được đặc trưng bởi 2
khả năng, đó là khả năng tự đổi mới và biệt hóa thành nhiều dịng tế bào
chun biệt khác nhau để thay thế cho các tế bào đã chết do quá trình “già” đi
một cách tự nhiên hay do các yếu tố sang chấn. Các tế bào này nằm rải rác ở
khắp các mô, cơ quan trong cơ thể, đều đặn tăng sinh và biệt hóa, cung cấp
nguồn tế bào mới để tái tạo mô và giữ cơ thể luôn trong trạng thái cân bằng. Sự
quyết định hướng phát triển và biệt hóa của một dịng tế bào phụ thuộc vào các
yếu tố kích thích sinh trưởng do mơ, cơ quan đó tiết ra (các hormon tại chỗ).


12

Hình 1.1. Tế bào gốc thai chuột nhìn dưới kính hiển vi huỳnh quang
Hiện nay, có 3 loại tế bào gốc được nghiên cứu nhiều nhất trong các
thử nghiệm lâm sàng trên người và động vật, gồm:
- Tế bào gốc phôi (embryonic stem cell): lấy từ gan của phôi 8 - 12 tuần
tuổi. Các tế bào này có đặc điểm rất “non” về mức độ biệt hóa nên có tiềm
năng biến đổi thành các dòng tế bào chuyên biệt cao nhất, khả năng phân chia
lớn nhất, nhưng có hai nhược điểm chính của dịng tế bào này là khả năng
sinh u quái và vấn đề đạo đức.
- Tế bào gốc ở rau thai: lấy từ máu cuống rốn (embilical cord blood
stem cell) sau đó được phân lập, tách chiết hoặc lấy từ màng dây rốn
(embilical cord lining stem cell). Các tế bào này cũng có khả năng tồn tại và
biệt hóa cao, dễ thu nhận mà khơng gây ra các vấn đề về đạo đức. Hiện nay,
nhiều nước trên thế giới đã xây dựng các ngân hàng lưu trữ và bảo quản tế
bào gốc từ rau thai để cung cấp cho việc điều trị.
- Tế bào gốc ở người trưởng thành (adult stem cell): có mặt tại nhiều mơ,
cơ quan khác nhau như da, cơ xương, tủy xương, máu ngoại vi... Việc thu thập

13

tế bào thường gặp khó khăn hơn do số lượng tế bào gốc tại mỗi mô không
nhiều, thường phải dùng các thuốc kích thích tăng sinh trước khi lấy bệnh
phẩm. Tuy nhiên, sử dụng nguồn tế bào gốc tự thân này sẽ tránh được các vấn
đề như thải ghép, khả năng sinh u quái và các rào cản về đạo đức.
1.1.5.2. Ứng dụng tế bào gốc trong điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim
Quan điểm truyền thống xem các tế bào cơ tim như những tế bào
trưởng thành, khơng cịn khả năng phân chia hay biệt hóa, nếu đã hoại tử thì
chỉ cịn lại mơ xơ sẹo khơng cịn chức năng. Tuy nhiên, thực tế lâm sàng gặp
khơng ít trường hợp bệnh nhân vẫn duy trì được cơ năng thậm chí phục hồi
một phần cho dù NMCT rộng, suy tim nặng hoặc bệnh ĐMV lan tỏa nhờ cơ
chế thích nghi nội sinh của cơ thể.
Năm 2001, Goldman và cộng sự đã thông báo những bằng chứng đầu
tiên về sự có mặt của các tế bào nguồn sinh máu tại mô cơ tim ở 4 trường hợp
bị NMCT cấp mà khơng có bằng chứng của các bệnh máu ác tính hay các
bệnh lý tồn thân khác. Cùng năm đó, Orlic và cộng sự đã sử dụng tế bào gốc
tủy xương để tiêm vào vùng cơ tim chuột bị hoại tử do nhồi máu đã cho thấy
có sự biệt hóa của các tế bào được tiêm vào thành các tế bào cơ tim và tạo
thành các cấu trúc vi mạch, giảm bớt diện nhồi máu, giảm tình trạng giãn
thành tim và cải thiện chức năng tim sau 27 ngày [33]. Những kết quả ban đầu
này đã mở ra một hướng mới trong điều trị các bệnh tim do thiếu máu.


14

Hình 1.2. Thử nghiệm tiêm tế bào gốc vào cơ tim chuột được gây nhồi máu
cơ tim cấp (các vùng có mũi tên chỉ vị trí tiêm tế bào gốc cho thấy

có sự phát triển làm mơ dày hơn, giảm bớt diện tích mơ sẹo)
Hầu như rất ít nghiên cứu sử dụng dòng tế bào gốc riêng biệt, mà đa số
sử dụng nguồn tế bào gốc không chọn lọc từ tủy xương. Trong đó, chứa sẵn
nhiều dịng tế bào chưa biệt hóa như tế bào máu gốc, tế bào nội mạc mạch
non và tế bào trung mô gốc, do khả năng lấy tủy dễ dàng, không cần những
thiết bị đắt tiền, phức tạp để sử dụng trên lâm sàng.
Tế bào gốc tủy xương [4] (bone marrow derived stem cell) rất đa dạng,
có thể phân loại thành hai nhóm lớn (dịng tế bào máu và dịng tế bào trung
mơ) dựa vào các chỉ điểm trên bề mặt tế bào như: CD34 hay CD45. Những
chỉ điểm khác trên bề mặt tế bào như: CD117, CD133, Sca-1 và Stro-1 cũng
được áp dụng để phân loại nguồn tế bào này thành các nhóm nhỏ hơn.
Tế bào gốc từ tủy xương rất phù hợp để cấy vào cơ tim nhờ khả năng
phát triển theo nhiều kiểu khác nhau (theo đường trung mơ) để hình thành tế
bào cơ trơn, cơ tim, mạch máu non (angioblast) - vốn là ba loại tế bào chủ


15

chốt của tim. Nhiều thực nghiệm chứng tỏ, các tế bào gốc từ tủy xương như
tế bào tạo máu gốc, tế bào nội mạc mạch non, tế bào đơn nhân và các tế
bào trung mơ gốc, đều có khả năng biệt hóa thành tế bào cơ tim và nội mạc
sau khi cấy vào tim, từ đó tái sinh phần mơ nhồi máu đã bị hoại tử và thiếu
mạch máu nuôi dưỡng. Khả năng tái sinh mơ có thể đạt tới 68% vùng cơ
tim nhồi máu sau 9 ngày ở chuột thí nghiệm gây NMCT cấp được cấy dịng
tế bào máu gốc.
Tế bào gốc từ tủy xương cũng rất phù hợp để ứng dụng trong lâm sàng
do: khả năng tách trực tiếp từ dịch chọc tủy hoặc thu thập từ máu ngoại vi
truyền hoàn hồi đều dễ dàng, mức độ tăng sinh cao trong mơi trường ni,
đặc tính sinh lý - hóa sinh có thể xác định chi tiết trước khi đem cấy…
Dựa vào những kết quả hấp dẫn trên động vật, một số thử nghiệm đã

được tiến hành để kiểm tra tính khả thi và an tồn của việc truyền tế bào gốc
cho bệnh nhân NMCT cấp. Tất cả các thử nghiệm đều chọn đối tượng là bệnh
nhân NMCT cấp, được can thiệp động mạch vành và đặt stent thì đầu để tái
lưu thơng ĐMV gây nhồi máu, sau đó tế bào gốc được truyền qua động mạch
vành. Bảng 1.1 tổng kết các thử nghiệm đã làm và được phân loại trên cơ sở
dòng tế bào gốc được cấy.