Đánh giá chức năng thất trái ở những bệnh nhân suy tim do nhồi máu cơ tim trước và sau điều trị phối hợp bằng tế bào gốc

1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhồi mỏu cơ tim (NMCT) là một bệnh thường gặp và là một trong các
nguyên nhõn gõy tử vong hàng đầu trong các bệnh lý tim mạch. Cùng với sự
gia tăng của các yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá, tăng huyết áp, đái tháo
đường, béo phì, lối sống ít vận động , số người mắc bệnh đang ngày càng
tăng lên và tuổi mắc bệnh cũng ngày càng trẻ húa. Theo thống kê tại Hoa Kỳ
cho thấy, hàng năm có tới gần 1 triệu người phải nhập viện vì NMCT cấp [3].
Ở Việt Nam, nếu trước năm 60, rất hiếm gặp các trường hợp nhập viện vì
NMCT thì trong vòng 5 năm (1991 – 1995) đã có 82 trường hợp được chẩn
đoán NMCT tại Viện Tim mạch Quốc gia [11]. Theo điều tra của Nguyễn Lân
Việt và cộng sự, số bệnh nhân có hội chứng vành cấp tại Viện Tim mạch
Quốc gia từ năm 2003-2007 là 3362 [9]. Hiện nay, tại Viện Tim mạch hầu
như mỗi ngày đều có bệnh nhõn nhập viện với bệnh cảnh này.
Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị NMCT nhưng
các biến chứng về lõu dài của bệnh vẫn cũn là một thách thức lớn. Cùng với
sự phát triển của các loại thuốc, các phương tiện can thiệp điều trị và sự ra đời
của các đơn vị hồi sức tim mạch thì số bệnh nhõn được thoát khỏi tình trạng
hiểm nghèo đang dần tăng lên. Nhưng sau đó, cả người bệnh và thầy thuốc sẽ
phải đối mặt với tình trạng suy tim nặng nề, thường dẫn đến phải tái nhập
viện nhiều lần kéo theo những gánh nặng về kinh tế, tõm lý và xã hội. Nếu chỉ
tớnh riêng tại Mỹ cho đến năm 2005, trong hơn 7 triệu người đã từng bị
NMCT, có gần 4 triệu người đang sống trong tình trạng suy tim với tỷ lệ tử
vong sau 1 năm lên đến 20% và số bệnh nhõn suy tim giai đoạn cuối cần phẫu
thuật ghép tim cũng đang ngày càng tăng [21]. Cũn ở nước ta, việc điều trị
suy tim sau NMCT vẫn chủ yếu tập trung vào sử dụng các loại thuốc như ức

2
chế men chuyển, chẹn bêta giao cảm để nhằm làm chậm đi phần nào quá trình

diễn biến tự nhiên xấu đi của bệnh. Theo Nguyễn Quang Tuấn, tỷ lệ tử vong
sau 1 năm của các bệnh nhõn NMCT có chức năng thất trái suy giảm dù đã
được điều trị tối ưu vẫn lên đến 30% [7].
Trước tình hình này, nhu cầu tỡm ra phương pháp mới điều trị cho các
bệnh nhõn suy tim sau NMCT không chỉ bằng các loại thuốc nhằm “giảm
bớt” hậu quả của vùng nhồi mỏu mà cũn ứng dụng khoa học hiện đại để “sửa
chữa” những vùng tổn thương không hồi phục đang ngày càng trở nên cấp
thiết. Với mục đích đó, trong những năm gần đõy, đang có rất nhiều trung
tõm trên thế giới nghiên cứu việc sử dụng tế bào gốc như một biện pháp phối
hợp đồng thời với điều trị thường quy cho các bệnh nhõn suy tim do bệnh lý
mạch vành. Dù cũn đang ở thời kỳ ban đầu và cơ chế vẫn chưa hoàn toàn
sáng tỏ, nhưng kết quả thu được từ những nghiên cứu công phu trên người và
động vật cũng cho thấy rất nhiều hứa hẹn. Từ tháng 5/2005 đến nay, tại Thái
Lan đã có 70 bệnh nhõn có tổn thương mạch vành nặng được điều trị bằng
phương pháp sử dụng tế bào gốc cho kết quả tốt. Kết quả theo dừi trung hạn
cho thấy, ở những bệnh nhõn này, khả năng gắng sức, tình trạng tưới mỏu tại
vùng cơ tim tổn thương và chức năng tim đều có sự cải thiện đáng kể [4].
Điều này đã mở ra một xu hướng mới trong điều trị cho các bệnh nhõn suy
tim nặng ngoài những phương pháp truyền thống đang được áp dụng hiện
nay.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm mục đích:
Đỏnh giá chức năng thất trái ở những bệnh nhân suy tim do nhồi máu cơ
tim trước và sau điều trị phối hợp bằng tế bào gốc.

3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN


1.1. Nhồi máu cơ tim và vấn đề suy tim sau nhồi máu cơ tim

1.1.1. Dịch tễ học của bệnh
1.1.1.1. Trên thế giới
NMCT là một bệnh rất phổ biến trên toàn thế giới. Mặc dù đã có rất
nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, nhưng NMCT vẫn là một trong
những nguyên nhõn hàng đầu gõy tử vong và mất sức lao động tại các nước
phát triển cũng như ngày càng trở thành vấn đề sức khỏe đáng quan tõm ở các
nước đang phát triển. Tại Mỹ, theo kết quả của Điều tra quốc gia về tình hình
sức khỏe và dinh dưỡng (NHANES) 1999 – 2002. Có 7,1 triệu người đã từng
được chẩn đoán NMCT với trên 500.000 trường hợp mắc mới mỗi năm.
Trong số đó 4,9 triệu người phải chịu hậu quả suy tim và khoảng 1/5 các
trường hợp này tử vong sau 12 tháng [21].
Tỷ lệ mắc bệnh tăng lên theo tuổi và cùng một nhóm tuổi thì tỷ lệ mắc
bệnh ở nam cao hơn ở nữ [7].
1.1.1.2. Tại Việt Nam
Trước năm 1960 mới chỉ có 2 trường hợp NMCT được phát hiện.
Trong thập kỷ 90, theo Trần Đỗ Trinh và cộng sự [6] tổng kết tại
Viện Tim mạch Quốc gia Việt Nam, tỷ lệ NMCT trên tổng số bệnh nhân
nhập viện là:
- Năm 1991: 1%
- Năm 1992: 2,74%
- Năm 1993: 2,53%, trong đó tỷ lệ tử vong là 27,4%

4
Theo thống kê của Viện Tim mạch Quốc gia Việt Nam, trong 10 năm
(1980 - 1990) có 108 ca NMCT vào viện nhưng chỉ trong 5 năm (1991 -
1995) đã có 82 NMCT [11]. Nếu tớnh từ năm 1995 đến năm 2006, tại đõy số
chụp và can thiệp động mạch vành đã gần 4.000 trường hợp [2].
Theo Nguyễn Quang Tuấn, tỷ lệ tử vong sau 1 năm của những bệnh
nhõn NMCT cấp có chức năng tõm thu thất trái < 40% dù đã được điều trị tối
ưu cũng lên tới 33% [7].

Ở Việt Nam, NMCT chủ yếu gặp ở nam giới chiếm 87,2% với 49,3%
cũn đang trong độ tuổi lao động (< 60 tuổi) [5].
1.1.2. Nguyên nhõn và sinh lý bệnh nhồi mỏu cơ tim
Nguyên nhõn chủ yếu của NMCT là do xơ vữa động mạch vành. Một số
nguyên nhõn khác có thể gõy tổn thương động mạch vành gồm bất thường
bẩm sinh các nhánh động mạch vành, viêm lỗ động mạch vành do giang mai,
bóc tách động mạch chủ ngực lan đến động mạch vành, thuyên tắc động mạch
vành trong bệnh hẹp hai lá, Osler, hẹp van động mạch chủ vôi húa
Khi mảng xơ vữa nứt ra, các thành phần bên dưới lộ ra tiếp xúc với
mỏu tuần hoàn làm khởi động quá trình đông mỏu, hình thành huyết khối gõy
tắc động mạch vành.
Nếu quá trình hẹp tắc động mạch vành xảy ra từ từ, cơ tim sẽ có thể
thích nghi với tình trạng thiếu oxy mạn tớnh. Do đó, diễn biến và tiên lượng
có thể khác với trường hợp tắc đột ngột gõy thiếu oxy cấp tớnh cho cơ tim.
Qua thực nghiệm, tế bào cơ tim được chứng minh rằng có thể sống sót lõu
hơn nếu trước đó đã trải qua những đợt thiếu mỏu ngắn. Hiện tượng này được
gọi bằng thuật ngữ “cơ tim thích nghi”.

5
Khi bị thiếu máu, cơ tim có thể thích nghi bằng cách giảm co bóp
(giảm nhu cầu năng lượng) để phù hợp với tình trạng giảm tưới máu nhằm
duy trì khả năng sống (cơ tim “đụng miờn” - myocardial hibernating). Thời
gian phục hồi của cơ tim đụng miờn sau tái tưới máu rất thay đổi, phụ thuộc
vào nhiều yếu tố như thời gian bị thiếu máu, mức độ trầm trọng của thiếu
máu, mức độ của tái tưới máu và số lượng tế bào cơ tim bị mất biệt hóa
trong vùng đụng miờn.
Cơ tim “choáng váng” (myocardial stunning), là thuật ngữ mô tả sự rối
loạn chức năng tồn tại sau tái tưới mỏu mặc dù tổn thương tế bào cơ tim cũn
khả năng phục hồi và sự tưới mỏu đã trở lại bình thường hoặc gần bình
thường. Tình trạng cơ tim choáng váng có thể góp phần làm suy tim và có thể

đóng vai trò trong bệnh tim do thiếu mỏu cục bộ.
Sau khi xảy ra tình trạng tắc đột ngột một động mạch vành, sự tưới
mỏu vùng cơ tim được nuôi dưỡng bởi phần mạch mỏu phớa sau bị suy giảm
một cách trầm trọng hoặc mất hoàn toàn, các tế bào cơ tim buộc phải chuyển
húa theo con đường yếm khí. Quá trình trao đổi chất nội bào bị ảnh hưởng sõu
sắc. Các sản phẩm giáng húa trong quá trình này như acid lactic, acid pyruvic
và các gốc tự do làm thay đổi tớnh thấm của màng tế bào làm rối loạn sự trao
đổi ion qua màng cùng với tình trạng thiếu hụt năng lượng (ATP) gõy suy
giảm chức năng của tế bào cơ tim và hiện tượng tái cấu trúc cơ tim.
 Tái cấu trúc tâm thất (Ventricular remodeling)
Tái cấu trúc là một thuật ngữ để chỉ hiện tượng biến đổi về hình thái và
cấu trúc của tế bào cơ tim tổn thương, không những trong vùng nhồi máu mà
cả ở vùng lân cận. Quá trình này liên quan đến hiện tượng chết đi của các tế
bào hoại tử, biến đổi mạng lưới ngoại bào, du nhập và tân tạo các tế bào mới,
kết quả là sự giãn ra của buồng tim tại vựng đú, làm chức năng thất trái xấu

6
dần đi. Hiện tượng này có thể xảy ra rất sớm, chỉ một vài ngày sau NMCT,
đặc biệt là trong các trường hợp nhồi máu cơ tim diện rộng.
Tái cấu trúc sau NMCT được chia thành 2 pha: pha sớm (trong vòng 72
giờ sau nhồi máu) và pha muộn (sau 72 giờ). Những biến đổi cơ tim trong pha
sớm liên quan tới sự lan rộng của vùng nhồi máu, có thể là cơ chế của hiện
tượng vỡ thành tim hay tạo phình thành tim. Tái cấu trúc muộn thể hiện bằng
tình trạng phì đại cơ tim, giãn buồng tim theo thời gian làm buồng tim mất
dần cấu trúc hình nón, sẹo húa cỏc vựng cơ tim hoại tử và giảm dần khả năng
co bóp của cơ tim.
Tái cấu trúc buồng thất là hiện tượng xảy ra theo cả cơ chế cơ học và
hóa sinh học. Tình trạng tăng sức căng của thành tim do tăng áp lực tác động
lên đó là một trong những yếu tố cơ học quan trọng nhất thúc đẩy quá trình tái
cấu trúc. Tăng sức ép lờn cỏc buồng tim tạo thành một lực ộp gõy gión buồng

tim thụ động và hiện tượng các tế bào cơ tim tại vựng khụng nhồi máu phì đại
như một phản ứng bù trừ. Những thay đổi ở mạng lưới ngoại bào cũng là một
nhân tố quan trọng trong quá trình tái cấu trúc tiến triển. Sự hoạt hóa một loạt
các enzyme tiêu protein ngoại bào (matrix metalloproteinases - MMPs) dẫn
đến sự thoái hóa của hệ thống collagen gian bào làm thúc đẩy quá trình giãn
buồng thất.
Hiện tượng tế bào cơ tim phì đại là hậu quả của sự tăng tiết các catecholamine,
tình trạng căng giãn cơ tim, sự hoạt hóa hệ renin - angiotensin - aldosteron sau
nhồi máu. Khi các receptor b1 adrenergic tại các tiểu đảo cận cầu thận bị kích
thích sẽ làm tăng tiết angiotensin II. Đồng thời, các protease huyết tương tại cỏc
vựng cơ tim không nhồi máu hoạt hóa hệ renin - angiotensin - aldosteron dẫn
đến các gen điều hòa tổng hợp angiotensin biểu hiện quá mức và tăng hoạt động
của các men chuyển angiotensin tại chỗ. Nồng độ angiotensin II trong máu tăng

7
lên sẽ làm co cơ trơn thành mạch, kích thích giải phóng noradrenaline, tăng
tổng hợp các catecholamine và tác dụng của các noradrenaline tại các thụ thể
hậu synap. Ngoài ra, angiotensin II và noradrenaline còn có tác dụng làm tăng
giải phóng endothelin-1, một loại hormon tại chỗ có tác dụng kích thích phì
đại tế bào và tăng giải phóng yếu tố lợi niệu nhĩ (atrial natridiuretic peptide -
ANP), yếu tố có tác dụng điều hòa sự tổng hợp catecholamine, angiotensin và
aldosteron. Khi cơ chế này mất đi tác dụng thích nghi, vòng xoắn bệnh lý của
hiện tượng tái cấu trúc sẽ xảy ra.
Tái cấu trúc xảy ra ở khoảng 30% các trường hợp sống sót sau NMCT
[13]. Tiêu chuẩn xác định có hiện tượng tái cấu trúc hiện hay được áp dụng là
thể tích cuối tâm trương thất trái sau 6 tháng tăng > 20% so với thời điểm
NMCT giai đoạn cấp. Theo Bolognese và cộng sự, những bệnh nhân này có
tỷ lệ tử vong sau 5 năm cao hơn có ý nghĩa thống kê so với những người
không có hiện tượng này [13]. Trong nghiên cứu của Mengozzi và cộng sự,
32% những bệnh nhân cú tỏi cấu trúc buồng thất tiến triển thành suy tim ứ

huyết sau 6 tháng so với 0% ở nhóm chứng [31]. Một số tác giả khác sử dụng
các chỉ số sau để chẩn đoán tình trạng tái cấu trúc gồm: thể tích cuối tâm
trương tăng > 15%, phân số tống máu thất trái toàn bộ giảm > 15%, chỉ số
thể tích cuối tâm trương sau 6 tháng > 63 ml/m
2
, chỉ số thể tích cuối tâm
trương > 30 ml/m
2
, hoặc tổng hai chỉ số trên > 88 ml/m
2
. Theo tiêu chuẩn
này, những người có hiện tượng tái cấu trúc thất trái cũng tăng nguy cơ tử
vong và suy tim sau 6 tháng [15].
1.1.3. Chức năng thất trái sau nhồi máu cơ tim
1.1.3.1. Chức năng tâm thu thất trái toàn bộ
Tế bào cơ tim giảm co bóp do rối loạn sâu sắc quá trình trao đổi chất và
năng lượng dẫn đến giảm chức năng co bóp của toàn bộ thất trái, phản ánh

8
qua sự suy giảm cung lượng tim, thể tích tống máu, tỷ lệ dP/dt, trong khi thể
tích cuối tâm thu tăng lên. Trên lâm sàng có thể biểu hiện bằng huyết áp giảm.
Mức độ ảnh hưởng đến chức năng thất trái trong những giờ đầu sau
NMCT phụ thuộc vào độ rộng và độ nặng của rối loạn vận động vùng cơ tim
nhồi máu, độ rộng của vựng “rỡa” (cú rối loạn vận động vùng nhưng không
do động mạch vành tắc chi phối), phạm vi và mức độ tăng vận động bù của
vùng cơ tim lành.
1.1.3.2. Chức năng tâm trương
Trong NMCT, chức năng tâm trương của thất trái bị ảnh hưởng chủ yếu
thể hiện qua giảm khả năng giãn của thất trái và rối loạn đổ đầy tâm trương.
Hiện tượng này thường kết hợp với giảm dP/dt và tăng áp lực cuối tâm

trương, tiếp sau đó thể tích cuối tâm trương tăng và áp lực cuối tâm trương trở
về bình thường. Cũng như chức năng tâm thu, chức năng tâm trương cũng
tương quan với kích thước ổ nhồi máu.
1.1.4. Các phương pháp điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim hiện nay
1.1.4.1. Các biện pháp tái tưới máu mạch vành
Điều trị tái tưới máu sớm là một yếu tố quan trọng để làm giảm vùng
cơ tim tổn thương và hoại tử, giúp cơ tim phục hồi và hạn chế được tình trạng
tái cấu trúc tâm thất trong cả hai pha sớm và muộn. Điều trị tiêu huyết khối và
can thiệp động mạch vành ngay thì đầu đã tạo nhiều cơ hội để mở thông
những động mạch vành bị tắc cấp tính và khôi phục lại dòng chảy bình
thường tới vùng cơ tim bị tổn thương. Tái tưới máu được coi là thành công
khi đã tưới máu đầy đủ tới được tận mạng lưới vi mạch, điều này thể hiện trên
phim chụp mạch là hình ảnh TIMI 3 với mức độ TMP 3.

9
Tiêu huyết khối là phương pháp tái tưới mỏu cú ưu điểm do có thể khôi
phục dòng chảy sớm nhờ dùng thuốc đường tĩnh mạch đơn giản và nhanh
chóng. Tuy nhiên, không đến 1/3 số bệnh nhân phù hợp với các chỉ định dùng
thuốc. Kết quả của điều trị cũng không triệt để, chỉ <50% các động mạch thủ
phạm được mở thụng cú dòng chảy đạt mức TIMI 3, chưa kể tới hơn 1/3 các
động mạch trong số đó vẫn còn hẹp nhiều, lâu dần sẽ tắc lại.
Trong những năm gần đây, việc mở thụng cỏc động mạch vành bị tắc
cấp tính để khôi phục lại dòng chảy bình thường tới vùng cơ tim bị tổn
thương đã được công nhận là phương pháp điều trị NMCT cấp hiệu quả nhất.
Trong đó, can thiệp động mạch vành thì đầu là chiến lược điều trị được lựa
chọn với nhiều ưu điểm hơn hẳn so với tiêu sợi huyết như khôi phục tốt dòng
chảy, tỷ lệ nhồi máu tái phát thấp hơn, tỷ lệ biến chứng chảy máu cũng như tỷ
lệ tử vong thấp hơn, thời gian nằm viện ngắn hơn. Ngày nay, nhờ có sự ra đời
của các dụng cụ hút huyết khối và các thiết bị bảo vệ đoạn xa, các cục huyết
khối và các mảnh xơ vữa nhỏ có khả năng gây nghẽn mạch có thể bị loại bỏ,

cho phép đảm bảo dòng chảy ở tận mức vi mạch.
Phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành là một trong những phương pháp điều
trị kinh điển trong điều trị động mạch vành. Phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành
cấp cứu ngày nay gần như đã được thay thế bởi các phương pháp như tiêu
huyết khối, can thiệp động mạch vành thì đầu. Hiện thường chỉ định phẫu
thuật bắc cầu nối chủ - vành có chuẩn bị cho những trường hợp tổn thương
nặng thân chung, tổn thương nhiều thân, phức tạp không phù hợp cho can
thiệp hoặc cú cỏc biến chứng cơ học kèm theo.
1.1.4.2. Điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim
Tắc động mạch vành sẽ khởi phát nhiều cơ chế tái cấu trúc ngay từ
những giờ đầu sau NMCT. Cho dù các biện pháp tái tưới mỏu giỳp nhanh

10
chóng thiết lập lại dòng chảy tới vùng cơ tim bị tổn thương nhưng hiện
tượng tái cấu trúc vẫn xảy ra. Như vậy, tái tưới máu kịp thời ở động mạch
thủ phạm gây nhồi máu chưa đủ để ngăn chặn quá trình tái cấu trúc có hại
của cơ thất đối với phần lớn bệnh nhân và cần dùng thuốc tiếp theo để hạn
chế quá trình này.
Ức chế men chuyển là thuốc có tác dụng bảo vệ đối với nội mạc mạch
máu và phòng bệnh thứ phát. Thuốc có hiệu quả tác động lên tất cả các giai
đoạn của quá trình tái cấu trúc thất. Để đạt được hiệu quả tối ưu, nờn dựng
thuốc ức chế men chuyển sớm sau NMCT và tiếp tục duy trì để ngăn ngừa sự
tái cấu trúc muộn. Với cùng cơ chế đú, cỏc thuốc ức chế thụ thể angiotensin II
cũng được chứng minh có tác dụng giảm tỷ lệ tử vong và biến chứng ở các
bệnh nhân suy tim sau NMCT [10].
Mặc dù cơ chế tác dụng của thuốc chẹn thụ thể beta lên quá trình tái
cấu trúc thất trái sau nhồi máu vẫn chưa được sáng tỏ, nhưng các số liệu ban
đầu cho thấy carvedilol có thể làm chậm quá trình tái cấu trúc và làm giảm rõ
rệt các biến cố tim mạch lớn ở các bệnh nhân suy tim sau NMCT [16]. Trong
các trường hợp suy tim mạn tính do thiếu máu cơ tim, chẹn beta có thể hạn

chế thậm chí đảo ngược quá trình tái cấu trúc khi dựng cựng ức chế men
chuyển và các thuốc điều trị chuẩn khác.
Cho đến nay, dù có nhiều tiến bộ trong điều trị bệnh tim thiếu máu cục
bộ nhưng tiên lượng của những bệnh nhân suy tim nặng do thiếu máu cơ tim
vẫn rất tồi. Tỷ lệ tử vong hàng năm của các bệnh nhân được điều trị bằng
chẹn beta, ức chế men chuyển angiotensin và ức chế thụ thể aldosterone vẫn
luôn vượt quá 10%. Việc cấy máy phá rung tự động giúp giảm 30 - 54% nguy
cơ tử vong ở các bệnh nhân suy tim sau NMCT nhưng lại làm tăng tỷ lệ tái
nhập viện do suy tim tiến triển [19]. Tái đồng bộ tim cũng là một lựa chọn tốt

11
cho điều trị các bệnh nhân suy tim nặng có chức năng tâm thu giảm nhiều.
Tuy nhiên, rất ít bệnh nhân có thể thỏa mãn các tiêu chuẩn để có thể chỉ định
cho phương pháp này [30]. Con đường điều trị cuối cùng của các bệnh nhân
suy tim giai đoạn cuối vẫn là phẫu thuật ghép tim. Tuy nhiên, ngay cả ở
những nước rất phát triển trong lĩnh vực ghép tạng như Hoa Kỳ, tỷ lệ người
bệnh được áp dụng biện pháp này cũng chỉ khoảng 2% mỗi năm.
1.1.5. Tế bào gốc và ứng dụng trong điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim
1.1.5.1. Khái niệm tế bào gốc
Trong cơ thể, các tế bào luôn trải qua quá trình nhân đôi, từ một tế bào
thành hai tế bào giống hệt nhau và giống tế bào ban đầu để đảm bảo cho sự
sinh trưởng và phát triển của cơ thể. Biệt hóa là một quá trình phức tạp để tạo
thành các quần thể tế bào mới có thể có cấu trúc khác hẳn so với tế bào ban
đầu, giúp cho tế bào đảm nhận những nhiệm vụ chuyên biệt. Song song với
quá trình biệt húa, cú sự “tắt đi” của các gen không phục vụ cho tế bào đã biệt
hóa hoạt động. Số lượng gen bị “tắt” tỷ lệ thuận với mức độ biệt hóa của tế
bào. Thông thường, những tế bào đã biệt hóa sẽ không có khả năng quay trở
lại thành tế bào nguồn ban đầu cũng như không có khả năng chuyển sang con
đường biệt húa khỏc để trở thành một loại tế bào khác.
Tế bào gốc (stem cell) là những tế bào đặc biệt, được đặc trưng bởi 2

khả năng, đó là khả năng tự đổi mới và biệt hóa thành nhiều dòng tế bào
chuyên biệt khác nhau để thay thế cho các tế bào đã chết do quá trình “già” đi
một cách tự nhiên hay do các yếu tố sang chấn. Các tế bào này nằm rải rác ở
khắp cỏc mụ, cơ quan trong cơ thể, đều đặn tăng sinh và biệt hóa, cung cấp
nguồn tế bào mới để tái tạo mô và giữ cơ thể luôn trong trạng thái cân bằng. Sự
quyết định hướng phát triển và biệt hóa của một dòng tế bào phụ thuộc vào các
yếu tố kích thích sinh trưởng do mô, cơ quan đó tiết ra (các hormon tại chỗ).

12

Hình 1.1. Tế bào gốc thai chuột nhìn dưới kính hiển vi huỳnh quang
Hiện nay, có 3 loại tế bào gốc được nghiên cứu nhiều nhất trong các
thử nghiệm lâm sàng trên người và động vật, gồm:
- Tế bào gốc phôi (embryonic stem cell): lấy từ gan của phôi 8 - 12 tuần
tuổi. Các tế bào này có đặc điểm rất “non” về mức độ biệt húa nờn cú tiềm
năng biến đổi thành cỏc dũng tế bào chuyên biệt cao nhất, khả năng phân chia
lớn nhất, nhưng có hai nhược điểm chính của dòng tế bào này là khả năng
sinh u quái và vấn đề đạo đức.
- Tế bào gốc ở rau thai: lấy từ máu cuống rốn (embilical cord blood
stem cell) sau đó được phân lập, tách chiết hoặc lấy từ màng dây rốn
(embilical cord lining stem cell). Các tế bào này cũng có khả năng tồn tại và
biệt hóa cao, dễ thu nhận mà không gây ra các vấn đề về đạo đức. Hiện nay,
nhiều nước trên thế giới đã xây dựng các ngân hàng lưu trữ và bảo quản tế
bào gốc từ rau thai để cung cấp cho việc điều trị.
- Tế bào gốc ở người trưởng thành (adult stem cell): có mặt tại nhiều mô,
cơ quan khác nhau như da, cơ xương, tủy xương, máu ngoại vi Việc thu thập

13
tế bào thường gặp khó khăn hơn do số lượng tế bào gốc tại mỗi mô không
nhiều, thường phải dựng cỏc thuốc kích thích tăng sinh trước khi lấy bệnh

phẩm. Tuy nhiên, sử dụng nguồn tế bào gốc tự thân này sẽ tránh được các vấn
đề như thải ghép, khả năng sinh u quái và các rào cản về đạo đức.
1.1.5.2. Ứng dụng tế bào gốc trong điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim
Quan điểm truyền thống xem các tế bào cơ tim như những tế bào
trưởng thành, không còn khả năng phân chia hay biệt hóa, nếu đã hoại tử thì
chỉ còn lại mô xơ sẹo không còn chức năng. Tuy nhiên, thực tế lâm sàng gặp
không ít trường hợp bệnh nhân vẫn duy trì được cơ năng thậm chí phục hồi
một phần cho dù NMCT rộng, suy tim nặng hoặc bệnh ĐMV lan tỏa nhờ cơ
chế thích nghi nội sinh của cơ thể.
Năm 2001, Goldman và cộng sự đã thông báo những bằng chứng đầu
tiên về sự có mặt của các tế bào nguồn sinh máu tại mô cơ tim ở 4 trường hợp
bị NMCT cấp mà không có bằng chứng của các bệnh máu ác tính hay các
bệnh lý toàn thân khỏc. Cựng năm đó, Orlic và cộng sự đã sử dụng tế bào gốc
tủy xương để tiêm vào vùng cơ tim chuột bị hoại tử do nhồi máu đã cho thấy
có sự biệt hóa của các tế bào được tiêm vào thành các tế bào cơ tim và tạo
thành các cấu trúc vi mạch, giảm bớt diện nhồi máu, giảm tình trạng giãn
thành tim và cải thiện chức năng tim sau 27 ngày [33]. Những kết quả ban đầu
này đã mở ra một hướng mới trong điều trị các bệnh tim do thiếu máu.

14

Hình 1.2. Thử nghiệm tiêm tế bào gốc vào cơ tim chuột được gây nhồi máu
cơ tim cấp (cỏc vựng có mũi tên chỉ vị trí tiêm tế bào gốc cho thấy
có sự phát triển làm mô dày hơn, giảm bớt diện tích mô sẹo)

Hầu như rất ít nghiên cứu sử dụng dòng tế bào gốc riêng biệt, mà đa số
sử dụng nguồn tế bào gốc không chọn lọc từ tủy xương. Trong đó, chứa sẵn
nhiều dòng tế bào chưa biệt hóa như tế bào máu gốc, tế bào nội mạc mạch
non và tế bào trung mô gốc, do khả năng lấy tủy dễ dàng, không cần những
thiết bị đắt tiền, phức tạp để sử dụng trên lâm sàng.

Tế bào gốc tủy xương [4] (bone marrow derived stem cell) rất đa dạng,
có thể phân loại thành hai nhóm lớn (dòng tế bào máu và dòng tế bào trung
mô) dựa vào các chỉ điểm trên bề mặt tế bào như: CD34 hay CD45. Những
chỉ điểm khỏc trờn bề mặt tế bào như: CD117, CD133, Sca-1 và Stro-1 cũng
được áp dụng để phân loại nguồn tế bào này thành cỏc nhúm nhỏ hơn.
Tế bào gốc từ tủy xương rất phù hợp để cấy vào cơ tim nhờ khả năng
phát triển theo nhiều kiểu khác nhau (theo đường trung mô) để hình thành tế
bào cơ trơn, cơ tim, mạch máu non (angioblast) - vốn là ba loại tế bào chủ

15
chốt của tim. Nhiều thực nghiệm chứng tỏ, các tế bào gốc từ tủy xương như
tế bào tạo máu gốc, tế bào nội mạc mạch non, tế bào đơn nhân và các tế
bào trung mô gốc, đều có khả năng biệt hóa thành tế bào cơ tim và nội mạc
sau khi cấy vào tim, từ đó tái sinh phần mô nhồi máu đã bị hoại tử và thiếu
mạch máu nuôi dưỡng. Khả năng tái sinh mô có thể đạt tới 68% vùng cơ
tim nhồi máu sau 9 ngày ở chuột thí nghiệm gây NMCT cấp được cấy dòng
tế bào máu gốc.
Tế bào gốc từ tủy xương cũng rất phù hợp để ứng dụng trong lâm sàng
do: khả năng tách trực tiếp từ dịch chọc tủy hoặc thu thập từ máu ngoại vi
truyền hoàn hồi đều dễ dàng, mức độ tăng sinh cao trong môi trường nuôi,
đặc tính sinh lý - hóa sinh có thể xác định chi tiết trước khi đem cấy…
Dựa vào những kết quả hấp dẫn trên động vật, một số thử nghiệm đã
được tiến hành để kiểm tra tính khả thi và an toàn của việc truyền tế bào gốc
cho bệnh nhân NMCT cấp. Tất cả các thử nghiệm đều chọn đối tượng là bệnh
nhân NMCT cấp, được can thiệp động mạch vành và đặt stent thì đầu để tái
lưu thông ĐMV gây nhồi máu, sau đó tế bào gốc được truyền qua động mạch
vành. Bảng 1.1 tổng kết các thử nghiệm đã làm và được phân loại trên cơ sở
dòng tế bào gốc được cấy.

16

Bảng 1.1. Các nghiên cứu sử dụng tế bào gốc ở bệnh nhân sau NMCT
Tác giả
Số bệnh nhân
Loại tế
bào gốc
Đường
cấy
Sau
NMCT
(ngày)
Kết quả (nhóm cấy TB
gốc)
Cải thiện
Không
thay đổi
Strauer [45]
10 cấy
10 chứng
MNC
ĐMV
5-9
RWM, tưới
máu,kích
thước ổ NM
LVEF,
LVEDV
TOPCARE-AMI
[41]
29 MNC
30 CPC

11 chứng
MNC
CPC
ĐMV
5±2
RWM, tưới
máu, kích
thước ổ NM,
LVEF
LVEDV
Fernandez - Aviles
[18]
20 cấy
13 chứng
MNC
ĐMV
14±6
RWM,
LVEF
LVEDV
Kuethe [26]
5 cấy
MNC
ĐMV
6

RWM,
LVEF
BOOST [50]
30 cấy

30 chứng
NC
ĐMV
6±1
RWM,
LVEF
LVEDV,
kích
thước ổ
NM
Chen [14]
34 cấy
35 chứng
MSC
ĐMV
18
RWM, kích
thước ổ NM,
LVEF,
LVEDV

Vanderheyden [48]
12 cấy
10 chứng
CD133
ĐMV
14±6
RWM,
LVEF, tưới
máu

REPAIR - AMI
[42]
102 cấy 102
chứng
MNC
ĐMV
4
LVEF

AST - AMI
[29]
50 cấy
50 chứng
MNC
ĐMV
5-8
Thời gian
gắng sức,
đỉnh tiêu thụ
oxy

LVEF: phân số tống máu thất trái; RWM: vận động vùng; LVEDV: thể tích cuối tâm trương
thất trái; ổ NM: ổ nhồi máu; MNC: tế bào tủy xương gốc đơn nhân; CPC: tế bào nội mạc
non trong máu; NC: tế bào tủy xương gốc có nhân; MSC: tế bào trung mô gốc


17
Hiện nay, theo các nghiên cứu đang thử nghiệm có 3 con đường nhằm
đưa tế bào gốc đến mụ đớch thường được sử dụng trong nghiên cứu bao gồm

truyền tế bào gốc qua tĩnh mạch ngoại vi đồng thời dựng cỏc yếu tố hóa ứng
động đặc hiệu (hiệu quả không cao). Tiêm trực tiếp tế bào gốc vào vùng sẹo
nhồi máu (thường áp dụng trong khi phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành) và
truyền tế bào gốc qua ống thông vào động mạch vành qua da (hình 1.3).

Hình 1.3. Hai con đường thường được sử dụng để đưa tế bào gốc vào mụ đớch
1.1.6. Các phương pháp đánh giá chức năng thất trái
1.1.6.1. Chụp buồng thất trỏi cú bơm thuốc cản quang
Cho đến nay, chụp buồng thất trái có bơm thuốc cản quang vẫn là một
phương pháp kinh điển để đánh giá chức năng tõm thu toàn bộ của thất trái.
Thông số thường được sử dụng là phõn số tống mỏu (EF). Phõn số tống mỏu
được tớnh dựa trên cơ sở so sánh thể tích thất trái cuối tõm trương với thể tích
thất trái cuối tõm thu theo công thức sau:

18



Trong đó:
Vd: thể tích thất trái cuối tõm trương
Vs: thể tích thất trái cuối tõm thu
Để tớnh thể tích buồng thất trái, có nhiều phương pháp khác nhau,
trong đó có hai phương pháp phổ biến nhất là phương pháp Dodge và phương
pháp Simpson.
 Phương pháp Dodge:
Nếu coi thất trái là một khối cầu hình elip thì thể tích thất trái có thể
tớnh theo công thức:
V = 4/3π . a/2 . b/2 . L/2
L: trục dài, đo từ mỏm tim đến vòng van động mạch chủ.
a, b: trục ngắn đo trờn cỏc hỡnh chụp chếch phải và chếch trái.

Nếu dựa theo diện tích của hai thiết diện chụp nghiêng phải (A
OAD
) và
nghiêng trái (A
OAG
) thì:
a = A
OAD
/ πL và b = 4 A
OAG
/ πL
(Hai diện tích này có thể thu được bằng cách vẽ đường viền nội mạc
buồng thất bằng tay hoặc vẽ tự động nhờ chương trình vi tớnh lập sẵn).
Như vậy, công thức trên sẽ có dạng:

Vd - Vs
EF =
Vd

19

A: diện tích thiết diện
L: đường kính trục dọc của thiết diện

Nếu việc tớnh toán chỉ dựa vào một mặt cắt thì hai đường kớnh a, b
được coi như bằng nhau, và công thức là:
V = 8. A
2
/ 3π L
 Phương pháp Simpson:

Phương pháp này dựa trên nguyên lý Simpson: có thể tớnh được thể
tích hình khối bằng cách chia trục dài thành nhiều khối có bề dày bằng nhau.
Thể tích mỗi khối nhỏ được tớnh dựa trên diện tích bề mặt và bề dày của
khối. Thể tích của cả khối bằng tổng thể tích của các khối nhỏ. Càng chia nhỏ,
thể tích của khối càng chớnh xác. Hiện nay, cách công thức tớnh đều mặc
định chia thành 20 khối nhỏ.
Như vậy, công thức tớnh thể tích theo phương pháp này sẽ là:
V = Σ (h . π . D
2
/ 4)
h: bề dày mỗi mảnh = kích thước trục dài / số mảnh
D: đường kớnh của mảnh
 Nhược điểm của phương pháp chụp buồng thất trái:
Tuy chụp buồng thất trái có tiêm thuốc cản quang sẽ cung cấp các
thông số có độ chớnh xác cao nhưng đõy là một phương pháp thăm dò gõy
chảy mỏu, có thể có các biến chứng nguy hiểm, khó có thể thực hiện lặp lại
nhiều lần. Mặt khác, phương pháp này đòi hỏi trang bị máy móc hiện đại đắt
tiền cùng với một đội ngũ nhõn viên được đào tạo chuyên nghiệp nên không
8 . A
OAD
. A
OAG

V =
3π x L

20
phải cơ sở nào cũng có thể triển khai được. Vì vậy, chụp buồng thất trái có
tiêm thuốc cản quang không phải là phương pháp được chỉ định thường quy
để đánh giá chức năng thất trái trong chẩn đoán và điều trị bệnh tim mạch.

1.1.6.2. Siêu âm tim
* Siêu âm tim một bình diện (time motion - TM )
Những thông số thu được trên siêu õm TM gồm:
- Biên độ vận động của vách liên thất và thành sau thất trái.
- Bề dày vách liên thất cuối tõm trương và tõm thu.
- Bề dày thành sau thất trái cuối tõm trương và tõm thu.
- Đường kớnh thất trái cuối tõm trương (Dd) và cuối tõm thu (Ds).
Từ đó, ta có thể tớnh được:
- Chỉ số co ngắn sợi cơ (%D).
- Thể tích thất trái cuối tõm trương (Vd).
- Thể tích thất trái cuối tõm thu (Vs).
- Phõn số tống mỏu EF.
Trong đó, thể tích thất trái được tớnh theo công thức của Teichholz :
V =
 
d
dx
4,2
7
3

V: thể tích thất trái d: đường kớnh thất trái
Chỉ số co ngắn sợi cơ (%D):
%D =
Dd
DsDd 
x100%
Phõn số tống mỏu thất trái (EF) được tớnh theo công thức:
EF =
Vd

VsVd 
x 100%
Ưu điểm của phương pháp siêu âm TM là đơn giản, dễ thực hiện và do
tần số khung cao nên độ phân giải cao. Tuy nhiên, trong các trường hợp có rối

21
loạn vận động vùng khu trú thì kết quả đo được sẽ không phản ánh chính xác
khả năng co bóp của toàn bộ quả tim.
* Siêu âm tim hai bình diện (2D)
Do có thể cắt ở nhiều mặt cắt khác nhau nên siêu âm 2D cho phép đánh
giá toàn bộ các thành tim trái và vận động của từng vùng thất trái. Về phương
diện thăm dò chức năng tim và huyết động, siêu âm 2D đánh giá được chức
năng tâm thu thất trái và các thông số huyết động. Phương pháp được coi là
chính xác và hay sử dụng nhất là phương pháp Simpson. Việc đo đạc thường
được tiến hành trờn cỏc mặt cắt 4 buồng, 2 buồng hoặc phối hợp mặt cắt 2
buồng với mặt cắt trục ngắn cạnh ức trái hay 4 buồng với 2 buồng.
Theo phương pháp Simpson, thể tích thất trái (V) được coi là tổng thể
tích của 20 hình khối (19 hình khối trụ và 1 hình nón). Các hình khối này thu
được bằng cách cắt vuông góc với trục dài của buồng thất thành 20 đoạn có độ
dài bằng nhau, độ dài của mỗi đoạn chính là chiều dày của khối trụ (h = L/ 20)
và đường kính buồng thất = đường kính của khối (D).
V = Σ (h . π . D
2
/ 4)
Siêu âm 2D còn cho phép đánh giá vận động của các thành tim. Để
khảo sát được toàn bộ các thành tim, cần quan sát trên nhiều mặt cắt khác
nhau, ít nhất là trên 4 mặt cắt chính (trục dọc cạnh ức trái, trục ngắn cạnh ức
trái, 4 buồng và 2 buồng từ mỏm). Rối loạn vận động vùng được đánh giá dựa
trên độ di động vào trong của thành tim và độ dày lên của thành tim trong thì
tâm thu. Để đánh giá vận động các thành tim khách quan và chính xác hơn,

hiện nay thường áp dụng cách chia thất trái thành 16 vùng và cho điểm vận
động theo khuyến cáo của Hội siêu âm Hoa Kỳ, từ đó tính được chỉ số vận

22
động vùng. Chỉ số này cho phép ước lượng mức độ và phạm vi của vùng bị
nhồi máu.
Ngoài ra, siêu âm 2D cũn giỳp phát hiện các biến chứng của NMCT
như phình thành tim, thủng vỏch liờn thất, hở van hai lá, huyết khối trong
buồng tim và tràn dịch màng tim.
* Siêu âm Doppler
Trên siêu õm Doppler tim, chức năng tõm thu thất trái toàn bộ được đánh
giá qua các thông số cung lượng tim (CO) qua van động mạch chủ, vận tốc tối
đa (Vmax) và tớch phõn dòng chảy (VTi) qua van động mạch chủ:
- Thời gian tiền tống máu (Tttm): là thời gian từ chõn súng R trên điện tâm đồ đến
điểm bắt đầu của dòng tống máu vào động mạch chủ (bình thường: 75,5 ± 13,3 ms).
Khi chức năng tâm thu thất trái giảm thì chỉ số này thường tăng.
- Thời gian tống mỏu (Ttm): là thời gian từ điểm đầu đến điểm cuối của
tống mỏu vào động mạch chủ (bình thường: 303,3 ± 26,5 ms). Khi chức
năng tõm thu thất trái giảm thì chỉ số này giảm.
- Phõn số huyết động (Tttm/Ttm): bình thường 0,25 ± 0,05. Khi chức năng
tõm thu thất trái giảm thì chỉ số này tăng lên.
- Cung lượng tim (CO):
CO = VTi
đmc
x (d/2)² x

x f.
Trong đó:
VTi: tích phõn vận tốc dòng chảy theo thời gian
d: đường kớnh đường ra thất trái

f: tần số tim

23
- VTi được đo bằng Doppler liên tục (trừ trường hợp hẹp van động mạch
chủ).
- Các nghiên cứu cho thấy nếu Vmax > 0,66 m/s và Vti > 12,6 cm thường
có tiên lượng tốt (độ nhạy 49%, độ đặc hiệu 86%, giá trị tiên lượng dương
tớnh 91%) .
- Nghiên cứu cho thấy giảm chức năng tõm trương thất trái trên siêu õm
Doppler xuất hiện ngay giờ đầu sau NMCT với dấu hiệu giảm vận tốc
sóng E và sóng A, tăng chỉ số tõm thu/ tõm trương của phổ Doppler dòng
chảy tĩnh mạch phổi, kéo dài thời gian gión đồng thể tớch mặc dù chưa có
sự thay đổi về hình thái. Sau 3 tuần thấy tăng chỉ số E/A, giảm chỉ số tõm
thu/ tõm trương của phổ Doppler dòng chảy tĩnh mạch phổi kốm theo tăng
diện tích nhĩ trái .
- Các nghiên cứu về chức năng tõm trương thất trái qua dòng chảy van hai
lá đều cho thấy rút ngắn thời gian đổ đầy chậm (DT ≤ 140 ms) là dấu hiệu
quan trọng tiên lượng tử vong, tái nhập viện do suy tim do NMCT, tiên
lượng tình trạng tái cấu trúc cơ tim sau NMCT, tiên lượng gión thất trái
muộn ở bệnh nhõn NMCT đã tái tưới mỏu thành công [22].
- Chỉ số chức năng cơ tim (Index of myocardial Performance - IMP hay Tei -
index) là chỉ số kết hợp giữa thời gian tõm thu và thời gian tõm trương của
thất trái cũng tăng lên rừ rệt ở các bệnh nhõn NMCT. Nghiên cứu cho thấy
chỉ số này ≥ 0,6 và rút ngắn thời gian đổ đầy thất chậm (DT ≤ 140 ms) là
các yếu tố tiên lượng có ý nghĩa trong NMCT [17] [40]. Chỉ số này được
tớnh bằng tỷ lệ giữa tổng của thời gian gión đồng thể tích và thời gian co
đồng thể tích so với thời gian tống mỏu thất trái. Chỉ số Tei được đo dựa
vào dòng chảy qua van hai lá và van động mạch chủ:

24

Tei - index = (A – B)/B
= (ICT + IRT)/ET
ICT: thời gian co đồng thể tích
IRT: thời gian giãn đồng thể tích
ET: thời gian tống máu thất trái
Sơ đồ cách tớnh chỉ số Tei:


1.1.6.3. Chụp cắt lớp đa dãy tim (MSCT)
Chụp cắt lớp đa dãy tim là phương pháp chẩn đoán hình ảnh khá chớnh
xác để đánh giá chức năng thất trái. Ưu điểm của phương pháp này là thăm dò
không chảy máu, không phụ thuộc vào hình thái buồng tim và trình độ của
người chụp, cho phép dựng lại hình ảnh buồng thất trái trong không gian 3
chiều với chuyển động thực. Từ đó, cho phép đánh giá tương đối khách quan
sự biến đổi mức độ vận động của cỏc vựng cơ tim. Chụp MSCT đánh giá
chức năng thất trái cho kết quả chính xác cao khi so sánh với phương pháp
chụp buồng thất trái qua da cũng như so với xạ hình buồng thất trái và có thể
lặp lại nhiều lần.

25
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu tiến hành trên 6 bệnh nhõn được điều trị tại Viện Tim mạch
Quốc gia với chẩn đoán suy tim do NMCT cấp trong khoảng thời gian từ
tháng 7/2007 đến tháng 7/2008.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
Tất cả các bệnh nhõn thỏa món các tiêu chuẩn sau:
 Nhập viện với chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp (theo tiêu chuẩn chẩn

đoán của Tổ chức Y tế thế giới năm 1971 [10]) trong khoảng thời gian
< 12 giờ kể từ thời điểm khởi phát bệnh hoặc sau 12 giờ nhưng bệnh
nhân vẫn còn đau ngực cần phải can thiệp ĐMV. Tiêu chuẩn này bao
gồm phải có ít nhất 2 trong 3 dữ kiện: 1- đau ngực điển hình kiểu động
mạch vành; 2- có thay đổi trên điện tim đồ điển hình (ST chờnh lờn
và/hoặc sóng Q bệnh lí) và 3- có thay đổi động học men tim (CK - MB
hoặc Troponin T).
 Động mạch thủ phạm gây ra nhồi máu cơ tim cấp là động mạch liên thất
trước đoạn I hoặc II.
 Được điều trị nội khoa và can thiệp động mạch vành thủ phạm (nong và
đặt stent) với kết quả từ TIMI II trở lên.
 Chức năng tim giảm sau can thiệp (EF đo theo phương pháp Simpson
trong khoảng 30 - 40%).
 Đồng ý tham gia vào nghiên cứu.