nghiên cứu thực trạng bệnh thalassemia tại bệnh viện trẻ em hải phòng

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thalassemia là tên một hội chứng bệnh về Hemoglobin có tính chất di
truyền do thiếu sự tổng hợp một hay nhiều chuỗi polypeptid trong globin của
hem. Thalassemia là bệnh di truyền có tần suất cao nhất ở loài người. Ước
tính đến năm 2004, thế giới cú trên 300 triệu người mang gen này và phõn bố
rất rộng rãi ở bờ Tây Châu Phi, Địa Trung Hải, Trung Đông, Đông Nam Á,
Tỷ lệ người mắc bệnh β Thalasemia chiếm 4% dân số thế giới [5].
Ở Việt Nam, Thalassemia phân bố khắp các tỉnh và dân tộc trong cả
nước. đặc biệt là các dân tộc ít người ở các tỉnh miền núi. Tỷ lệ mang gen
bệnh β Thalasemia 5 - 25%: Mông (25%), Catu (14%), Tày (11%), Pako
(8.3%) [10]. β Thalasemia là nguyên nhân hàng đầu, chiếm tới 49% các
trường hợp thiếu máu tan máu nặng ở trẻ em Việt Nam [8].
Bên cạnh Thalassemia lưu hành cao, các nước Đông Nam Á và Việt
Nam cũn cú tỷ lệ lưu hành bệnh HbE cao. Chính sự đồng thời lưu hành cao
này đã tạo ra nhiều thể bệnh nặng ở khu vực Đông Nam Á nói chung và Việt
Nam nói riêng. Nghiên cứu gần đây của Nguyễn Văn Sơn và cộng sự (2004)
HbH chiếm 4,3%, HbE/β Thalassemia; 25,7% và β Thalassemia chiếm 60%
[16], Theo Phạm Thị Thuận (2008) có 56,7% HbE/beta Thalassemia. 29,6%
beta Thalassemia thể nặng và 14,7% bệnh HbH đến truyền máu ngoại trú
thường xuyên tại viện Nhi trung ương từ tháng 11/2007 – 10 /2008 [17].
Hàng năm, theo thống kê tại bệnh viện trẻ em Hải Phòng có khoảng 100
bệnh nhi bị bệnh về máu đến khám bệnh trong đó khoảng 1/3 cháu bị bệnh về
hemoglobin chiếm chủ yếu là bệnh Thalassemia. Bệnh viện Trẻ em Hải
Phũng đó cú những nỗ lực nhất định về chẩn đoán sớm và điều trị bệnh
1
Thalassemia nhưng hiệu quả điều trị còn chưa cao, việc điều trị còn gặp nhiều
khó khăn tốn kém, bên cạnh đó chúng tôi chưa có một nghiên cứu nào về
bệnh. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu thực trạng
bệnh Thalassemia tại bệnh viện Trẻ em Hải Phòng”, nhằm mục tiêu :
1. Nghiên cứu thực trạng bệnh Thalasemia tại bệnh viện Trẻ em Hải
Phòng.

2. Nhận xét về thực trạng điều trị bệnh Thalasemia tại bệnh viện Trẻ
em Hải Phòng.
2
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử nghiên cứu bệnh của Thalassemia.
Beta Thalassemia được phát hiện tương đối sớm, ngay từ năm 1910 bởi
Jame Henrick và năm 1925 bởi Lee và Coolay. Những biểu hiện lâm sàng
được coi như những chứng cớ phát hiện đầu tiên của bệnh, hai ụng đó miêu tả
5 trẻ bị thiếu máu, kèm theo cú lỏch to và gan to giống như bệnh mà Von
Jaksch mô tả năm 1989. Năm 1927, Cooley phát hiện thêm 2 trường hợp
khác, ngoài triệu chứng thiếu máu, lách to, gan to, còn thấy da bị nhiễm sắc
tố, xương sọ dầy lên, có biến đổi sức bền hồng cầu. Đó là những trường hợp
beta-thalassemia mô tả đầu tiên. sau này được gọi là thiếu máu Cooley [26].
Tiếp những phát hiện lâm sàng đầu tiên của Cooley, rất nhiều nghiên
cứu về lâm sàng đươc công bố, nhất là nghiên cứu ở Italia của Rietti (1925),
Greppi (1928), Michcheli (1935). Wintrobe và cộng tác viên (1940)…Năm
1936 Whipple và Bradford đã đề nghị từ “thalassemia” để gọi bệnh mà
Cooley mô tả.
Năm 1944 Valentine và Neel phân tích về di truyền gia đình đã đề nghị
từ “major” và “minor” cho hai thể “nặng” và “nhẹ” của thalassemia. Vecchio
(1948) đã chứng minh có tăng hemoglobin F trong bệnh thalassemia. Năm
1955 Stugerol và cộng tác viên đã mô tả thể thalassemia trung gian giữa thể
nặng và nhẹ trên lâm sàng. Cho tới nay các tác giả đều thống nhất có 3 thể
lâm sàng của beta-thalassemia, đó là thể nặng (major), thể nhẹ (minor), và thể
trung gian (intermedia) [47].
Trong khi bệnh beta-thalassemia được phát hiện tương đối sớm, thì
bệnh α Thalassemia được phát hiện chậm hơn nhiều. Năm 1954 Minich và
cộng sự đó cú bước nghiên cứu đầu tiên về α Thalassemia. Đó là một bệnh
3

thiếu máu ở người Thái Lan với một đặc điểm là có nhiều thể vùi trong hồng
cầu. Ngoài đặc điểm trên Minich còn phát hiện bệnh nhân này có hồng cầu
biến dạng kiểu thalassemia, nhiều hồng cầu hình bia và một số hồng cầu
mảnh. Năm 1955 Rigar cùng Gouttas đã tìm được HbH trong thành phần Hb
của bệnh nhi trên. Tuy nhiên lúc đó các tác giả còn gọi bệnh HbH như một
bệnh Hb riêng biệt.
Qua nhiều công trình nghiên cứu về bệnh. Rigar và cộng sự (1955),
Gouttas (1956), Ramot (1959), Huehns (1960)… đặc biệt Dance và cộng sự
đã phát hiện ra cơ chế tạo thành HbH gồm 4 chuỗi β. 4 chuỗi β này do những
chuỗi β thừa dư (trong khi các chuỗi α bị giảm) các chuỗi β thừa dư này kết
hợp với nhau, tạo thành phần Globin của HbH.
Đầu những năm 1960, ngoài một số quan sát lâm sàng các tác giả còn
bắt đầu nghiên cứu cấu tạo gen di truyền đã đưa ra 2 mô hình gen di truyền
của α Thalassemia, điều đó đã giải thích được các biểu hiện phong phú của
các thể α Thalassemia nói chung và HbH là một thể bệnh của nó.
Tại Việt Nam, bên cạnh những nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, huyết
học về Thalassemia, đã có rất nhiều nghiên cứu về ứng dụng kỹ thuật di
truyền phân tử phát hiện đột biến gen Thalassemia, việc áp dụng kĩ thuật
ARM - PCR trong chẩn đoán β Thalassemia trước và sau sinh đã được tiến
hành phổ biến. Khi ứng dụng kỹ thuật sinh học phân tử trong chẩn đoán trước
và sau sinh bệnh alpha Thalassemia tại bệnh viện Nhi Trung Ương, Lý Thị
Thanh Hà và cộng sự (2010) cho thấy trong 7 đột biến thường gặp, SEA gặp
với tần suất cao nhất 59% [6].
1.2 Đặc diểm dịch tễ học Thalassemia
Sự phân bố bệnh và tần số có liên quan đến nguồn gốc dân tộc, sự di cư
và tập quán kết hôn, Bệnh phát hiện ra ở nhiều nước trên thế giới, chủ yếu ở
vùng Địa Trung Hải, Trung Đông, Cận Đông, Viễn Đông, Bắc Phi, Đông
4
Nam Á. Theo ước tính của WHO hàng năm có khoảng 97.800 trẻ mới đẻ bị
các thể nặng của Thalassemia. Các nước trong khu vực Đông Nam Á có tỷ lệ

mắc bệnh thay đổi từ 3 đến 10% [9].
Theo ước tính cua WHO (1981) Châu Á có khoảng 60,231,000 người
mang gen beta Thalassemia, Châu Âu là 4,800,000 người, còn ở Bắc Phi
khoảng 2,577,000 người [44].
Biểu đồ 1.1 Phân bố bệnh HbE và β thalassemia ở Đông Nam Á.
5
Bảng 1.1. Uớc tính số người mang gen bệnh trên thế giới của WHO (1981)
Khu vực
HbS
(10
6
)
β-thal
(10
6
)
α-thal
(10
6
)
HbE
(10
6
)
Cộng
(10
6
)
Châu Phi
Mỹ. Nam Mỹ. Trung Đông

Châu Á
Bắc Phi
Châu Âu
50
10
60.231
2.577
4.800
29.381 84.293
50
10
174
2.6
4.8
Tổng cộng 60 67.608 29.381 84.293 241
β Thalassemia gặp nhiều ở người dân tộc ít người miền Bắc, người
Mường 25%, người Thái 16,6%; người Nùng 7,1%. Một nghiên cứu gần đây
nhất của Dương Bá Trực và cộng sự (2009) khi khảo sát bệnh Thalassemia ở
nhóm người dân tộc Mường huyện Kim Bôi tỉnh Hoà Bình cho thấy bệnh beta
Thalassemia rất phổ biến ở dân tộc Mường, Kim Bôi - Hòa Bình với tần suất
là 10.67 [20]. Theo Bùi Văn Viên (2000), tần suất người mang gen bệnh β
Thalassemia ở dân tộc Mường - Hoà Bình là 20,6% [20].
Song song với tỷ lệ lưu hành cao của beta thalassemia sự lưu hành
HbE cũng cao ở Việt Nam, theo Nguyễn Công Khanh: bệnh HbE gặp nhiều ở
dân tộc miền Trung và Nam: ấđờ 41%, Khơme 36,8%; Stieng 55,9% [10],
Dương Bá Trực và cộng sự (2009) thấy tỷ lệ lưu hành HbE ở nhóm người dân
tộc Mường - Hoà Bình là 11,65% [20]. Bùi Văn Viên thấy tỷ lệ lưu hành HbE
ở người Mường - Hòa Bình (2001) là 12,3% [21]. Qua khảo sát 124 người
dân tộc Gia Jai, Nguyễn Văn Dũng và cộng sự (2001) nhận thấy tỷ lệ lưu
hành bệnh hemoglobin là 39% trong đó sự lưu hành HbE là 34% [4].

Vì sự lưu hành đồng thời cao của gen β thalassemia và HbE nờn đó tạo
ra nhiều thể lâm sàng nặng. Theo Lâm Thị Mỹ và cộng sự (2002) khi nghiên
6
cứu 84 bệnh nhân Thalassemia tại bệnh viện Nhi đồng I nhóm nghiên cứu đã
chỉ ra β Thalassemia/HbE chiếm 42,8%; β Thalassemia 34,5%; HbH 15,4%
[15]. Nghiên cứu gần đây nhất của Nguyễn Văn Sơn và cộng sự (2005) HbH
chiếm 4,3%; β Thalassemia/HbE: 25,7% và β Thalassemia chiếm 60% [16].
Sự phân bố α Thalasemia cũng phổ biến ở khu vực Đông Nam Á. Tần
suất gen bệnh này cao nhất ở vùng Đông Nam Á như Lào, Thái Lan, Miến
Điện, dao động từ 10 -30 % dân số [3]. Do điều kiện khó khăn và kỹ thuật nên
không có nghiên cứu về tỷ lệ lưu hành người mang gen α Thalassemia ở Việt
Nam. Tuy nhiên, theo Dương Bá Trực khi nghiên cứu máu cuống rốn ở trẻ sơ
sinh có khoảng 2,3% trẻ mang gen bệnh c sống ở Hà Nội gồm 2 thể bệnh
alpha1 và alpha 2 và cũng theo tác giả có 13,75% bệnh nhi HbH trong tổng số
bệnh Thalassemia đến khám bệnh, trong đó người Kinh chiếm 84,7% và bệnh
nhi thuộc dân tộc ít người chiếm 15,3% [18]. Điều này cho thấy α
Thalassemia lưu hành khá phổ biến ở nước ta với nhiều thể bệnh.
Biểu đồ 1.2. Phân bố
α
-thal và β Thalassemia trên thế giới WHO
(2001).
7
1.3. Những nghiờn cứu về di truyền phân tử trong bệnh Thalassemia
Năm 1949 Pauling và cộng tác viên đưa ra quan niệm bệnh “phõn tử” đối
với bệnh thiếu máu hồng cầu liềm, mở đầu cho sự phát triển về bệnh học phân
tử [23].
Trong những năm 60, việc nghiên cứu tính chất, cấu trúc sự sinh tổng hợp
hemoglobin, cùng với các kĩ thuật nghiên cứu protein phát triển mạnh mẽ. ER
Burka và P. A. Mark (1963) đã chứng minh có sự giảm tổng hợp HbA trong
hồng cầu lưới bệnh nhân thalassemia. Hiện tượng giảm tổng hợp mạch β

trong hồng cầu lưới của những bệnh nhân này được Heywood, Weatherrall và
cộng sự phát hiện ra vào năm 1965. Gilbert và cộng sự (1970) phát hiện thấy
giảm tổng hợp chuỗi β ở hệ thống tế bào tự do.
Housman và cộng sự, Kacian cùng cộng tác viờn cựng nghiên cứu thấy có
giảm mRNA của chuỗi β globin trong β thalassemia. Từ đó cho đến nay các
tác giả đều thống nhất sở dĩ chuỗi β globin giảm trong bệnh β thalassemia là
do giảm mRNA đối với chuỗi β globin. Mỗi loại chuỗi globin, alpha, beta,
delta, gamma đều được kiểm soát bằng một gen cấu trúc. Kết quả nghiên cứu
hồng cầu lưới cho thấy sự tổng hợp chuỗi α và β globin theo một tỷ lệ cân
xứng 1: 1, Heywood cùng cộng sự, Weathrall cùng cộng sự (1965), Gilbert và
cộng sự (1970) đều thấy giảm chuỗi β trong β thalassemia. Ở thể β
thalassemia đồng hợp tử, HbA1 không có hoặc giảm trên điện di và sắc kí là
do hậu quả của việc giảm tổng hợp chuỗi β globin này.
Do chuỗi β globin tổng hợp kộm nờn thừa nhiều chuỗi α, ảnh hưởng
mạnh đến đời sống hồng cầu, gây thiếu máu tan máu trên lâm sàng. Trong
nghiên cứu của Kan và Nathan (1968) cho thấy sự giảm tổng hợp chuỗi β globin
8
β thalassemia bị thiếu hụt ngay từ tuổi sơ sinh. Đây là cơ sở cho việc nghiên cứu,
chẩn đoán sớm bệnh β thalassemia ngay từ thời kì bào thai trước đây.
Sự thiếu hụt này chủ yếu do đột biến điểm, rất ít khi do đứt đoạn gen β
globin, làm cho gen điều hòa không hoạt động, do sai sót trong cắt đoạn và
vận chuyển RNA thông tin ra khỏi nhân, hoặc do RNA thông tin không được
giải mã, kết quả cuối cùng là giảm tổng hợp chuỗi β globin. Nghiên cứu gần
đây nhất của Lý Thị Thanh Hà và cộng sự (2008) [5] khi áp dụng kĩ thuật
ARM - PCR trong chẩn đoán trước và sau sinh tại bệnh viện Nhi trung ương
cho thấy kết quả trong bảng sau:
Bảng 1.2. Tên đột biến trên gen Hb
Tên đột
biến
CD17 CD41/42 -28M IVS1-1 IVS1-5

CD71/7
2
IVS2054 HBE
L.T.Hà và
cs
41,6 34,7 2,8 1,4 2,8 5,6 0 12,5
Saovaros và
cs
20,5 35,3 7,3 6 0 7,3 7,3 31
Cho đến nay có khoảng hơn 200 đột biến đã được tìm thấy trên gen Hb.
Vùng gen gây đột biến beta thalassemia nằm trờn cỏnh ngắn nhiễm sắc
thể 11, dài 1600bp, gồm 3 exon và 2 intron [39], được chia làm 5 loại:
+ Các đột biến sao chép trên vùng khởi động làm giảm tổng hợp chuỗi
β globin (β
+
-thal).
+ Những đột biến làm thay đổi RNA sau khi sao chép làm giảm tổng
hợp chuỗi β globin (β
+
-thal).
+ Những đột biến trong quá trình gia cố RNA làm cho quá trình ghép
exon bị rối loạn làm giảm tổng hợp chuỗi β globin hay không tổng hợp
được chuỗi β globin (β
+
-thal hay β
o
-thal).
9
+ Những đột biến Nonsense, Framshift không tổng hợp được chuỗi β
globin (β

o
-thal).
+ Những đột biến tạo ra chuỗi β-globin không bền vững.
Bệnh β Thalasemia được chẩn đoán xác định dựa vào đặc điểm lâm
sàng và các xét nghiệm huyết học. Tuy nhiên, các xét nghiệm di truyền phân
tử xác định các đột biến trên gen Hb là điều kiện thiết yếu để thực hiện chẩn
đoán trước sinh bệnh β thalassemia hiện nay [19].
Biểu đồ 1.3. Vùng đột biến gen Hb.
10
Khác với gen β-globin, đột biến gen α-globin là đột biến đứt đoạn, đột
biến gen α-globin nằm trờn cỏnh ngắn NST 16 (16p13.3) [3]. Thường trên
mỗi nhiễm sắc thể 16 có 2 gen α, đứt một gen α trên nhiễm sắc thể 16
thường gặp ở người da đen, còn người Đông Nam Á thường đứt 2 gen α trên
nhiễm sắc thể 16.

HS- 40

Biểu đồ 1.4 NST 16 ( 50 KB)
Cho đến nay có khoảng hơn 35 loại đột biến đã được phát hiện trờn
vựng gen α-globin trong đó có hơn 20 loại mất đoạn lớn ( mất đoạn 2 gen ) và
15 đột biến mất đoạn nhỏ và đột biến điểm ( mất đoạn 1 gen ).
Tỷ lệ người mang gen đột biến mất đoạn dạng SEA ở Đông Nam Á là
cao nhất, ở Bắc Thái Lan là 14%, Nam Trung Quốc là 5,0- 8,8%, Hồng Kụng
là 4,5%, Bắc Đài Loan chiếm 3,5% [40]. Theo nghiên cứu của Lý Thị Thanh
Hà và cộng sự (2010) [6], trong 7 đột biến thường gặp SEA gặp với tần suất
cao nhất 59%, đột biến HbQs chiếm 17,6%, HbCs là 11,8% và α4.2 chiếm
5,9%.
1.4. Tóm tắt về cơ chế bệnh sinh của Thalassemia
1.4.1 Nhắc lại cấu trúc Hb bình thường [12]
* Phân tử hemoglobin gồm:

- Phần protein là globin gồm 4 chuỗi polypeptide: 2 chuỗi thuộc họ α và
2 chuỗi thuộc họ β. Các chuỗi α có 141 acid amin cũn cỏc chuỗi β có 146
acid amin.
11
- Phần nhóm ngoại gồm 4 nhân hem. Mỗi nhân hem gắn với một chuỗi
polypeptid.
- Ngoài ra, trong phân tử Hb cũn cú 2,3 diphosphoglycerat (DPG).
12
* Các loại Hb bình thường và thành phần sinh lý
Sự tổng hợp các chuỗi polypeptide và thành phần các Hb sinh lý thay
đổi qua các thời kỳ và lứa tuổi khác nhau [26].
Bảng 1.3. Cấu trúc globin của Hb sinh lý
Hb sinh lý Cấu trúc globin Thời kỳ xuất hiện
HbA1
α
2
β
2
Bào thai 6 tuần, Hb chủ yếu ở người bình
thường
HbA2
α
2
δ
2
Thai nhi gần đẻ, Hb ở người bình thường
HbF
α
2
γ

2
Bào thai 5 tuần, Hb chủ yếu ở thai nhi
Hb Gower 1
ε
2
ζ
2
Phôi thai 2-3 tuần, có trong 2 tháng đầu
của thai
Hb Gower 2
α
2
ε
2
Xuất hiện và cú cựng Hb Gower 1
Hb Porland
ζ
2
γ
2
Phôi thai 2-3 tuần
Biểu đồ 1.5. Phân tử Hemoglobin với 2 alphaglobin và 2 betaglobin
13
1.4.2. Cơ chế bệnh sinh của Thalassemia
Năm 1944 Valentin và Neel cho rằng Thalassemia là một bệnh di
truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường. Những thay đổi gen kiểm soát sự
tổng hợp hemoglobin như đột biến điểm, đứt đoạn, trao đổi đoạn dẫn đến thay
đổi số lượng hoặc chất lượng các chuỗi polypeptid của globin.
Trong hội chứng Thalassemia có một hiện tượng chung nhất là sự thiếu
hụt một loại chuỗi polypeptid của phần Globin, gây ra dư thừa tương đối loại

chuỗi kia [36]. Nếu sự thiếu hụt xảy ra đối với chuỗi β thì gọi là bệnh beta
Thalassemia. Còn nếu sự thiếu hụt xảy ra ở chuỗi α thì gọi là bệnh alpha
Thalassemia. Hiện tượng này xảy ra ở các mức độ khác nhau phụ thuộc vào
từng thể bệnh, song hậu quả của nó là 2 quá trình sau:
- Giảm tổng hợp Hb do thiếu phần Globin.
- Mất cân bằng giữa các chuỗi α và các chuỗi không α.
Hiện tượng thứ nhất: giảm tổng hợp Hb.
Quá trình bệnh lý thứ nhất là hậu quả trực tiếp của việc thiếu hụt tổng
hợp phần globin. Vì thiếu một loại chuỗi polypeptid nào đó mà việc tổng hợp
globin bị giảm [41]. Biểu hiện của việc giảm tổng hợp Hb này là hồng cầu
nhược sắc và tăng sinh các hồng cầu non trong tủy. Ở thể nhẹ sự mất cân
bằng giữa các chuỗi alpha và beta không nặng nề thì hậu quả của sự giảm
tổng hợp Hb là biểu hiện rõ rệt của Thalassemia. Ở những người dị hợp tử thì
biểu hiện chủ yếu là hồng cầu nhỏ nhược sắc và tăng sinh hồng cầu non trong
tủy. Ở các thể dị hợp tử biểu hiện này ở máu ngoại vi không thấy có sự khác
biệt giữa alpha và beta thalassemia: hồng cầu nhỏ, nhược sắc, thiếu máu nhẹ.
Còn biểu hiện tăng sinh hồng cầu non trong tủy thường nhẹ không có ý nghĩa
trên lâm sàng.
14
Hiện tượng thứ hai: mất cân bằng giữa hai loại chuỗi globin.
Hiện tượng này là hậu quả thứ hai của việc thiếu hụt một loại chuỗi
globin nào đó. Việc thiếu hụt một loại chuỗi globin sẽ gây ra dư thừa tương
đối loại kia [ 35].
Trong β thalassemia do thiếu hụt chuỗi β gây ra dư thừa chuỗi alpha.
Trong alpha Thalassemia do thiếu chuỗi alpha gây ra dư thừa các chuỗi
gamma, beta, delta [49].
Do tính chất lý hóa của các chuỗi alpha và không alpha khác nhau nên
những rối loạn do các chuỗi thừa dư gây ra cũng khác nhau. Các chuỗi alpha
thừa dư sẽ tạo thành những hạt tủa xuống màng hồng cầu, nguyên sinh chất
của các hồng cầu trưởng thành và hồng cầu non trong tủy.

Đối với các hồng cầu ở máu ngoại vi các tủa này làm cho màng hồng cầu
mất độ mềm dẻo, hồng cầu trở thành một tế bào cứng đờ nờn khú vượt qua
các “màng lọc” ở lách. Mặt khác các hạt tủa này ở màng hồng cầu làm cho
màng này tăng diện tích tiếp xúc và dễ bị các tác nhân oxy hóa, phá hủy màng
hồng cầu. Các hạt tủa này còn làm cho tính thấm màng hồng cầu thay đổi gây
nên mất kali ở bên trong tế bào ra ngoài huyết tương. Những tác hại của các
hạt tủa như trên làm cho các hồng cầu cú cỏc hạt do các chuỗi dư thừa này bị
vỡ sớm gây nên hiện tượng tan máu.
Còn ở trong tủy xương, các hạt tủa trên gắn lên nguyên sinh chất, màng
của các hồng cầu non, làm cho các hồng non này bị chết trước khi trưởng
thành. Điều này làm tăng sinh mạnh các hồng cầu non trong tủy, gõy lờn cỏc
biến dạng xương, tăng hấp thu sắt gây ra nhiễm sắt cho cơ thể. Hiện tượng
hồng cầu non bị chết sớm không đến được giai đoạn trưởng thành như trên
gọi là hiện tượng sinh hồng cầu không hiệu quả. Hiện tượng sinh hồng cầu
không hiệu quả là cơ chế chủ yếu gây ra những biến đổi lâm sàng và huyết
học ở những bệnh nhi β Thalassemia thể nặng [42].
15
Lách to có một vai trò quan trọng để loại trừ hồng cầu mang thể bám
[7]. Nhiễm sắt vừa là hậu quả của tình trạng tăng hấp thu sắt ở ruột kết hợp
với ứ đọng sắt do truyền máu [27]. Khi thiếu máu nặng mô và tổ chức thiếu
oxy, cơ thể trẻ sẽ chậm phát triển thể chất cùng với hậu quả của việc nhiễm
sắt sẽ gây nhiều biến chứng đe dọa tính mạng bệnh nhi.
Người bình thường β Thalassemia α thalassemia
α = β + dư thừa chuỗi α + dư thừa chuỗi β. ϒ
Biểu đồ 1.6. Sơ đồ cơ chế thiếu hụt các chuỗi polypeptit trong Thalassemia
16
Sơ đồ cơ chế bệnh sinh trong bệnh Thalassemia


17

Rối loạn chuyển
hóa HEM
Thiếu hụt một
loại chuỗi globin
Giảm tổng hợp
lượng Hb
Dư thừa một
loại chuỗi kia
Hạt tủa
Hồng cầu
ngoại vi
Sinh hồng cầu
không hiệu
quả
Vỡ hồng cầu
Thừa sắt
Thiếu máu
Ribosome
Nhược sắc
HC non ở tủy
1.4.3. Hiện tượng nhiễm sắt
Hiện tượng quá tải sắt được mô tả lần đầu tiên vào năm 1865. Von
Recklinghausen là người phát hiện ra cơ chế của bệnh, đó là sự lắng đọng sắt
của các tổ chức [32]. Tuy vậy đến đầu những năm 70 của thế kỷ 20 người ta
mới tìm ra được phương pháp chẩn đoán bệnh bằng cách dựa vào tình trạng
tăng lượng sắt dự trữ ở gan, tăng mức bão hòa transferin huyết thanh và tăng
ferritin huyết thanh.
Ferrtin là sắt dự trữ dưới dạng sắt hòa tan trong nước còn gọi là sắt
hydroxyt và có gắn oxy bên trong một cái giá tạo nên apoferritin. Mỗi hạt nhỏ
có chứa hơn 4000 nguyên tử sắt. Vì đại thực bào bắt sắt ở dạng cô đặc, nên đại

thực bào vận chuyển sắt bằng hấp thu nội bào (endocytocis), để mang sắt gắn
với transferin đến các tế bào tiền thân dòng hồng cầu được thuận lợi . Vì vậy
Ferrtin huyết thanh là xét nghiệm chỉ điểm để đánh giá tình trạng thừa sắt [27].
Biểu hiện lâm sàng của hiện tượng nhiễm sắt ở bệnh nhân Thalassemia
thường biểu hiện bởi dấu hiệu nhiễm sắc tố ở da và niêm mạc, da bệnh nhi
sạm và lợi thâm. Nhiễm sắt làm tim to. rối loạn dẫn truyền cơ tim. bệnh nhân
có thể chết vì suy tim loạn nhịp, gan to, chức năng gan rối loạn, đái đường
phụ thuộc insulin, chậm lớn do nhiễm sắt ở tuyến giáp, thượng thận, tuyến
yên và sinh dục.
Về phương diện điều trị. trước những năm 60 của thế kỷ 20. thì phương
pháp duy nhất để giảm bớt lượng sắt thừa trong cơ thể là trớch mỏu tĩnh
mạch. Đến đầu những năm 70, Desferoxamine được áp dụng lâm sàng đã đặt
một mốc quan trọng trong việc điều trị quá tải sắt [27]. Từ đó đến nay đã
nghiên cứu được nhiều loại thuốc mới có tính năng vượt trội hơn
Desferoxamine. trong đó có Deferiprone (1984) và ICL 670 (deferasirox)
(2004) [25]. Chelat hóa là tên của phương pháp điều trị này với cơ chế chung
các chất chelat trên là các phân tử có các vị trí gắn kim loại, cho phép tạo
18
phức hợp chặt chẽ với sắt tự do. Phức hợp này sau đó được bài tiết ra khỏi cơ
thể.
Trong nghiên cứu về sự tuân thủ điều trị thải sắt của bệnh nhân
Thalassemia, Gabutti và các cộng sự đã chỉ ra rằng 95% số bệnh nhân tuân
thủ điều trị còn sống đến 30 tuổi trong khi đó chỉ có 12% số bệnh nhân không
tuân thủ điều trị sống được đến tuổi này [31].
1.4.4. Biến dạng xương trong Thalassemia
Các thay đổi về xương trong bệnh lý Thalassemia rất đặc trưng, biểu
hiện quá trình cơ thể phản ứng với sự thiếu máu nặng nề, kéo dài [25]. Các
thay đổi về xương đặc trưng thường hay gặp trong Thalassemia thể nặng. Biến
đổi về xương chủ yếu là do tăng sinh tủy tạo máu làm cho khoang tủy xương
rộng, bè xương thô, vỏ xương mỏng và loãng xương [34]. Quá trình này thấy ở

tất cả các xương có chứa tủy tạo máu (sọ, sống, chậu và các xương chi).
Các thay đổi về xương thay đổi tùy theo độ tuổi. Ở tuổi nhỏ, quá trình
này xảy ra ở cả xương trục và xương ngoại biên, do các xương đều chứa tủy.
Ở tuổi lớn hơn, có quá trình thay đổi tủy đỏ thành tuỷ vàng ở các xương ngoại
biên. Do đó, các thay đổi xương ở ngoại biên giảm, ngừng và quá trình thay
đổi xương chỉ còn xảy ra chủ yếu ở các xương trục. Trên hộp sọ, khoang tuỷ
rộng, cỏc bè xương thô, có hình ảnh “bàn chải” rất đặc trưng [48] . Bản sọ
ngoài bị ảnh hưởng chủ yếu với mỏng vỏ xương do áp lực từ phiỏ trong
khoang tủy. Đôi lúc bản sọ trong cũng có thể bị ảnh hưởng mặc dầu hiếm.
Quá trình thay đổi về xương không thấy xảy ra tại vùng xương chẩm phía
dưới ụ chẩm trong, do không có tủy tạo máu tại vùng này. Quá trình khớ hoỏ
cỏc xoang cạnh mũi bị ngừng trệ. Thay vào đó là sự tăng sinh mô tủy các
xương, ngăn trở quá trình khớ hoỏ bình thường các xoang cạnh mũi. Trong
Thalassemia, quá trình này không xảy ra đối với xoang sàng, vì thành xoang
không có tủy tạo máu. Sự biến đổi hình dáng mặt cũng là biểu hiện bệnh lý
19
đặc trưng. Ở Thalassemia do sự thay thế quá trình khớ hoỏ xoang bằng tăng
sinh tổ chức tủy, gây phì đại xương hàm trên, đẩy hốc mắt lên trên và sang
bên, đẩy ra trước răng cửa trên làm lệch khớp cắn tạo khuôn mặt điển hình
giống loài gậm nhấm (rodent facies) như Cooley đã chú ý trên lâm sàng.
1.5. Phân loại. lâm sàng và xét nghiệm
1.5.1. Phân loại
Tuỳ theo thiếu hụt tổng hợp chuỗi alpha, beta hay thiếu hụt cả chuỗi
beta và delta mà gọi là alpha-thalassemia, beta-thalassemia, delta-beta-
thalassemia [42].
*
α
-thalassemia:
Gồm các thể:
- α thalassemia thể ẩn hay dị hợp tử α-thalassemia 2: mất 1 trong 4

gen alpha, không có biểu hiện lâm sàng và huyết học.
- α thalassemia thể nhẹ hay dị hợp tử α-thalassemia 1: mất 2 trong 4
gen alpha, biểu hiện lâm sàng và huyết học nhẹ hoặc rất nhẹ.
- Bệnh HbH hay còn gọi thể dị hợp tử kép α-thalassemia 1/α-
thalassemia 2: mất 3 trong 4 gen alpha biểu hiện lâm sàng và huyết học như
một thalassemia trung gian.
- Bệnh Hb Bart′s, thể phù bào thai, hay còn gọi thể đồng hợp tử α-
thalasemia1/α-thalassemia 1: mất cả 4 gen alpha, biểu hiện bệnh này rất nặng,
thường gây tử vong ngay từ thời kỳ thai nhi hoặc sau đẻ.
* Beta-thalassemia:
- β-thalassemia thể ẩn (Thalasemia minima): còn gọi là thể Silvestroni-
Bianco do gen beta Thalassemia ẩn.
- β-thalassemia thể nhẹ hay thể dị hợp tử (Thalassemia minor): Là thể
dị hợp tử, còn gọi là bệnh Rietti –Greppi –Micheli.
20
+ Dị hợp tử β
o
-thalassemia
+ Dị hợp tử β
+
-thalassemia
β-thalassemia thể nặng hay bệnh Cooley hay β-thalassemia đồng hợp
tử (Thalassemia major):
+ Đồng hợp tử β
o
-thalassemia
+ Đồng hợp tử β
+
-thalassemia
- δβ-thalassemia dị hợp tử (Thalassemia intermedia ):

+ (δβ)
+
-thalassemia dị hợp tử
+ (δβ)
o
-thalassemia dị hợp tử
- δβ-thalassemia đồng hợp tử:
+ (δβ)
+
-thalassemia đồng hợp tử
+ (δβ)
o
-thalassemia đồng hợp tử
Tồn tại Hb bào thai
1.5.2. Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm Thalassemia
1.5.2.1 Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm Thalassemia thể nặng và trung gian.
Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân thể nặng và trung gian là thiếu máu
tan máu mạn tính: thiếu máu từ từ từng đợt tăng dần, vàng da nhẹ hoặc không
rõ, lách to nhiều, nước tiểu màu sẫm, biến dạng xương đặc biệt xương sọ,
chậm phát triển thể chất và nhiều biến chứng nặng nề khác [11].
*
β
-thalassemia thể nặng.
- Người bệnh thường là người mang gen kiờ̉u đụ̀ng hợp tử
- Trên lâm sàng có đầy đủ các triệu chứng của một trường hợp thiếu máu
tan máu mạn tính nặng [36] .
+ Thiếu máu ngày càng nặng
+ Vàng da nhẹ hay không rõ
+ Lách to
21

+ Biến dạng xương nếu tan máu lâu ngày, đặc biệt xương sọ
+ Chậm phát triển thể chất
+ Nhiễm sắt: Bệnh thường có gan to, suy gan, tim to, suy tim
- Các chỉ số hồng cầu cho thấy thiếu máu nặng, Hb < 6g/dl, hồng cầu
nhỏ, nhược sắc và biến dạng nặng nề với nhiều hồng cầu to nhỏ không đều,
nhiều hồng cầu hình nhẫn, hình bia, hình giọt nước, hồng cầu mảnh…
- Thay đổi thành phần Hb trên điện di là đặc hiệu cho chẩn đoán β-
thalassemia thể nặng:
+ HbF tăng.
+ HbA
1
giảm nặng hay không còn.
+ HbA
2
tăng.
*
β
-thalassemia thể trung gian
- Về di truyền phân tử thể này được thừa hưởng hai đột biến β
+
nhẹ hay
có sự phối hợp với alpha-thalassemia.
- Lâm sàng: bệnh nhân có thiếu máu mức độ vừa hoặc nhẹ mà vẫn không
phải truyền máu. Lách to và vàng da ở mức độ nhẹ, các biểu hiện biến dạng
xương và chậm phát triển thể chất rất ít. Biểu hiện nhiễm sắt muộn.
- Thiếu máu mức độ vừa. Biến đổi hồng cầu như thể nặng.
- Thành phần Hb trên điện di thấy:
+ HbF tăng từ 20-100%
+ HbA
1

chiếm từ 0-80%
+ HbA
2
khoảng 7%.
* Bệnh HbH:
- Lâm sàng có đầy đủ các triệu chứng của một thiếu máu tan máu mạn
tính. tương ứng với thalassemia thể trung gian.
- Hồng cầu nhỏ nhược sắc và biến dạng
- Sức bền thẩm thấu hồng cầu tăng.
22
- Tỷ lệ hồng cầu lưới tăng
- Thành phần Hb trên điện di Hb thay đổi đặc hiệu cho chẩn đoán:
+ HbH chiếm tỷ lệ từ 5 - 30%
+ HbBarts chiếm từ 0 - 11.2%
+ Có thể thấy HbCS
Tất cả tác giả đều thống nhất hình ảnh huyết học của Thalassemia là:
hồng cầu nhược sắc nặng, hemoglobin trung bình hồng cầu giảm, thể tích
trung bình hồng cầu giảm, số lượng hồng cầu giảm. Hồng cầu biến dạng nặng,
to nhỏ không đều, nhiều hồng cầu hình bia hình giọt nước, bắt màu không
đều, và hồng cầu có hạt ưa kiềm [9]. Sức bền thẩm thấu hồng cầu tăng (hồng
cầu không tan hoàn toàn ở dd NaCl nồng độ 3.5 ‰ )
- Ferritin máu tăng khi có nhiễm sắt. Chỉ số bão hòa transferrin tăng
hơn 80%.
1.6. Điều trị
1.6.1. Truyền máu
Chỉ định truyền máu cho bệnh nhi thalassemia khi bệnh nhi có bằng
chứng rõ ràng về kết quả điện di hemoglobin máu ở thể nặng và thể trung gian
kết hợp với nồng độ hemoglobin máu và biểu hiện lâm sàng [28]. Có chẩn
đoán chắc chắn và Hb < 7 g/dl qua hai lần xét nghiệm cách hai tuần hay khi Hb
> 7 g/dl, hay khi: biến dạng mặt, chậm lớn, thấp cân, gãy xương hay tạo máu

ngoài tuỷ. Theo TIF khối hồng cầu được chỉ định tốt nhất cho bệnh nhi.
Liều lượng truyền máu phụ thuộc vào tuổi, cân nặng, tình trạng sức
khỏe (có hay không dấu hiệu suy tim) và mức độ mong muốn nâng của
hemoglobin sau truyền, thông thường theo TIF liều khuyến cáo được sử dụng
là 10 - 15 ml/kg khối hồng cầu trong vòng 3 - 4 giờ và 2 - 5 tuần truyền một
lần. Với những bệnh nhi chưa cắt lách lượng máu truyền có thể xấp xỉ
23
180ml/kg/năm, trong khi bệnh nhi đã cắt lách là 133ml/kg/năm. Với những
bệnh nhi có tình trạng suy tim 2 - 5 ml/kg/giờ.
Cũng theo khuyến cáo của TIF, nên duy trì nồng độ hemoglobin của
bệnh nhi trước truyền máu từ 9 - 10,5g/dl và sau truyền không được quá
15g/dl. Truyền máu như vậy nhằm mục đích để trẻ phát triển bình thường,
hạn chế tăng hấp thu sắt ở ruột, không có tạo máu máu ngoài tủy, hạn chế lách
to và ức chế tăng sinh hồng cầu trong tủy xương.
Bảng 1.4. Mức Hb cần nâng theo Hematocrit của hồng cầu người cho
Lượng Hb
cần nâng
Hematocrit của hồng cầu người cho
50% 60% 75% 80%
1 g/dl 4,2 ml/kg 3,5 ml/kg 2,8 ml/kg 2,6 ml/kg
2 g/dl 8,4 ml/kg 7,0 ml/kg 5,6 ml/kg 5,2 ml/kg
3 g/dl 12,6 ml/kg 10,5 ml/kg 8,4 ml/kg 7,8 ml/kg
4 g/dl 16,8 ml/kg 14,0 ml/kg 11,2ml/kg 10,4ml/kg
1.6.2 Thải sắt
Theo TIF [29] chỉ định thải sắt được khuyến cáo khi bệnh nhi bắt đầu
thực hiện liệu pháp truyền máu thường xuyên. Trong điều kiện chung chỉ định
thải sắt là bắt buộc với bệnh nhi đã trải qua 10 – 20 lần truyền máu hoặc khi
nồng độ ferritin máu lớn hơn 1000μg/l hoặc lượng sắt trong gan > 2 mg/g gan
khô.
* Acid folic 5mg/ngày để điều trị các đợt tăng nguyên hồng cầu khổng

lồ trong cơn tan máu [13].
24
Chelat hóa:
* Cơ chế chung: các chất chelat là các phân tử có các vị trí gắn kim
loại, cho phép tạo phức hợp chặt chẽ với sắt tự do. Phức hợp này sau đó được
bài tiết ra khỏi cơ thể [32].
Desferrioxamine (DFO) là thuốc đầu tiên sử dụng để thải sắt từ những
năm 1970 cho những bệnh nhi Thalassemia thể nặng. DFO là thuốc thải sắt có
hiệu quả cao với cấu trúc gồm 6 vị trí có khả năng gắn sắt. Thuốc có trọng
lượng phân tử lớn nên không thể hấp thu qua đường ruột mà phải dùng đường
tiêm truyền. Vì thời gian bán thải của DFO trong máu rất nhanh 5 - 10 phỳt
nên con đường tốt nhất để đưa và duy trì DFO vào cơ thể là tiêm dưới da hoặc
bơm máy qua đường tĩnh mạch 8 - 12 giờ trong một ngày đảm bảo ít nhất 6
ngày trong tuần cho một đợt điều trị. Liều được khuyến cáo với trẻ em 20 -
40 mg /kg cân nặng/24 giờ. DFO thải sắt hiệu quả ở gan hơn.
Deferiprone (1.2 dimethyl-3hydroypyrid-4-one. L1) là thuốc thải sắt
dược dùng đầu tiên năm 1995 tại Ấn Độ và được dùng phổ biến tại Châu Âu
vào những năm 2000. Thuốc dùng đường uống được sử dụng cho những bệnh
nhi có hiệu quả thấp với DFO. Thuốc được hấp thu nhanh chóng, đạt nồng độ
tối đa sau 45 đến 60 phút và được thải trừ hoàn toàn qua thận. Điều trị bằng
L1 với liều 75mg/kg /24 giờ chia làm 3 lần, mỗi lần cách nhau 8 giờ sẽ làm
tăng hiệu quả điều trị của thuốc. Theo Herhko. Deferipron thải sắt hiệu quả ở
tim hơn dự nó chỉ có 2 vị trí gắn sắt. Có thể kết hợp hai loại: DFO và Kelfer
làm tăng hiệu quả thải sắt.
ICL 670 (deferasirox) là thuốc thải sắt được sản xuất bởi Novartis.
Thuốc dùng qua đường uống với liều 20-40mg/kg/24 giờ sẽ giảm đuợc lượng
sắt ứ đọng trong gan tương đương với việc dùng DFO 40mg/kg/24 giờ.
25