tìm hiểu đặc điểm rối loạn đụng mỏu ở bệnh nhân ung thư gan nguyên phát

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư là một bệnh hiểm nghèo, sinh ra do sự rối loạn sản sinh tế
bào.Ung thư gan là một trong những ung thư phổ biến nhất thế giới. Nó là loại
ung thư phổ biến ở châu Phi, Đông nam ỏ…Ung thư gan chiếm tỉ lệ 0,13% ở
các trường hợp mổ tử thi và chiếm khoảng 1% các ung thư. Theo Barman thì
ung thư gan ở Pháp chiếm 1,2% tổng số ung thư [1], ở các nứơc phát triển
ung thư gan đứng thứ 14, còn ở các nước đang phát triển xếp thứ 7, ung thư
gan gặp ở nam nhiều hơn nữ .
Riêng ở nước ta ung thư gan đứng thứ 4, chiếm khoảng 5-6% tổng số
ung thư, miền bắc nhiều hơn miền nam [1]. Tỉ lệ ung thư gan ngày càng có xu
hướng ra tăng.
Quá trình đụng mỏu, tiờu sợi huyết đảm bảo máu ở dạng lỏng và đông
khi cần để không mất máu. Gan là một trong những cơ quan giữ vai trò quan
trọng trong cơ thể, đặc biệt là quá trình đông cầm máu vì đa số các yếu tố
tham gia vào quá trình đông cầm máu, điều hòa đụng mỏu, tiêu sợi huyết đều
được tổng hợp tại gan. Đụng mỏu cú thể được phát động khi có tổn thương tế
bào, tổ chức, giải phóng cytokin, thromboplastin.Vì vậy một khi đó cú bệnh
lý ở gan, đặc biệt là khi có tổn thương tế bào gan như trong ung thư các tế
bào sẽ có loạn sản, quá sản,các tổ chức của gan sẽ bị họai tử…những rối loạn
đông cầm máu sẽ xảy ra. Ung thư gan là một loại ung thư có tính chất ác tính
rất cao, nếu không được điều trị kịp thời thì thời gian sống của bệnh nhân chỉ
được khoảng 6-7 thỏng. Cỏc biện pháp điều trị hiện nay rất phong phú tùy
thuộc vào giai đoạn, kích thước, thể trạng … có những biện pháp điều trị khác
nhau: như phẫu thuật, tia xạ, nút mạch, hóa chất, tiêm cồn vào khối u Trên
nền ung thư gan đã có rất nhiều những rối loạn đông cầm máu đó mà phải

điều trị đặc biệt là điều trị bằng hóa chất, mà chính biện pháp điều trị này
không những tiêu diệt tế bào ung thư mà nú cũn tiêu diệt một phần những tế
bào lành, chính những hóa chất cũng có rất nhiều những tác dụng phụ ảnh
hưởng đến quá trình đông cầm máu, gây ảnh hưởng đến sức khỏe người bệnh

và việc điều trị tiếp theo.
Qua nghiên cứu tài liệu chúng tôi thấy trên thế giới đã có nhiều công
trình nghiên cứu về rối loạn đông cầm máu ở các bệnh lý gan: xơ gan, chấn
thương gan, viêm gan….nhưng còn ở Việt Nam nghiên cứu về vấn đề rối loạn
đụng mỏu ở bệnh nhân ung thư gan điều trị bằng hóa chất còn chưa nhiều, do
đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục đích sau.
1. Tìm hiểu đặc điểm rối loạn đụng mỏu ở bệnh nhân ung thư gan
nguyờn phát.
2. Nghiên cứu một số yếu tố có liên quan đến rối loạn đụng máu ở
bệnh nhân ung thư gan nguyờn phỏt cú hóa trị liệu.


Chương1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Bệnh ung thư gan và phương pháp điều trị
1.1.1. Bệnh ung thư gan:
Ung thư là một bệnh hiểm nghèo, sinh ra do sự rối loạn sinh sản tế bào.
* Sơ lược giải phẫu gan [2]:
Vị trớ:gan là một tạng lớn nhất của cơ thể,chiếm khoảng 2,5% trọng
lượng cơ thể ở người lớn và 5% ở trẻ mới sinh .
Gan là một tạng nằm trên mạc treo đại tràng ngang, ngay sát dưới cơ
hoành phải và phần lớn thượng vị.
* Sơ lược sinh lý: gan là một tuyến ngoại tiết tiết ra mật đổ vào ống tiêu
hóa, gan còn là một tuyến nội tiết tham gia vào nhiều chức phận quan trọng
như điều hòa đường huyết, chống độc ,tham gia vào cơ chế đông cầm máu,
tiêu sợi huyết…
* Bệnh ung thư gan là một bệnh đã được y học nói đến từ lâu, trong
những thập kỉ gần đây tỉ lệ mắc bệnh có xu hướng tăng lên đã trở thành 1
trong những ung thư thường gặp hàng đầu thế giới.Tuổi bị ung thư gan nhiều
nhất ở châu âu là 60 tuổi, ở châu phi là 25-30, ở Việt nam là 50 tuổi, ở trẻ em

3-4 tuổi cũng có thể gặp ung thư gan, nam gặp nhiều hơn nữ rõ rệt.
1.1.2. Đặc điểm bệnh lý của ung thư gan qua giải phẫu bệnh.
1.1.2.1. Đại thể
Khối lượng gan to hơn bình thường(khoảng 2-3 kg) có trường hợp rất
to(5-6kg). Đôi khi gan nhỏ hơn bình thường. Gan mất màu nâu tươi bình
thường, trở thành màu xám nhạt, vàng sáng, không đồng đều mà trở lên loang
lổ, khối ung thư có thể là:

+ Một nhân: hầu hết ở gan phải, có thể chiếm toàn bộ thùy gan(ung thư
kiểu Gilbert) hoặc ung thư kiểu khu trú rõ rệt(kiểu Hanot).
+ Nhiều nhân lan tỏa: ranh giới không rõ ràng, lan tỏa, tổ chức ung thư
xâm lấn đồng đều trong tổ chức gan nhân ung thư có máu trắng ngà, xanh
hoặc vàng sẫm, khác với nhân tái sinh có màu hồng.
1.1.2.2. Vi thể
- Thể liên bào: chiếm 70-90% các trường hợp. Các tế bào ung thư được
sắp xếp dưới dạng bè, túi hoặc loạn sản xuất phát từ cạnh một khoảng cửa.
Các tế bào thường chứa nhiều lipid và sắc tố mật, có thể có một nhân hoặc
nhiều nhân .
- Ung thư liên bào đường mật: xuất phát từ tế bào ngoại tiết của vi quản
mật ở trong gan hoặc ống mật lớn. Thể này chiếm 15-20%.
- Ung thư thể hỗn hợp: chiếm khoảng 5% hoặc tế bào gan chiếm ưu thế
hoặc tế bào đường mật chiếm ưu thế.
- Ung thư thể tổ chức đệm: rất hiếm khoảng 1-2%, đó là các hạt u mạch
máu, u tế bào Kuffer, u cơ trơn.
1.1.3.Chẩn đoán ung thư tế bào
1.1.3.1 Lâm sàng
- Triệu chứng lâm sàng của ung thư gan thường nghèo nàn và không đặc
hiệu, các triệu chứng này có thể không thấy khi u còn nhỏ.
- Ở thời kỳ toàn phát với đầy đủ các triệu chứng:
+ Kém ăn mặc dù cố gắng ăn.

+ Đầy bụng chướng hơi.
+ Mệt mỏi làm cho bệnh nhân không muốn hoạt động.
+ Rối loạn tiêu hóa đi ngoài nhiều lần, phõn nát hoặc sền sệt.
+ Sốt: có thể sốt nhẹ hoặc cao kéo dài.

+ Gầy sút: bệnh nhân gầy sút, với tốc độ nhanh, trong 1 tháng có thể sút
4-5kg.
+ Đau hạ sườn phải: lúc đầu đau ít sau đau tăng lên, sau rất đau dùng
thuốc giảm đau không đỡ.
- Khám thực thể:
+ Ung thư gan trên gan lành: gan to với đặc điểm cứng như đá, như bờ
sườn, to không đều, lổn nhổn, chỉ to gan phải hoặc gan trái hoặc bờ gan lồi ra
một khối. Sờ mặt gan có nhiều cục lổn nhổn to nhỏ khác nhau có nhiều trường
hợp thấy gan phồng lên hoặc khối u trên gan lồi lên di động theo nhịp thở.
Hoàng đản do khối u chèn vào đường mật
Phù do suy gan
Tuần hoàn bàng hệ
+ Ung thư gan trên gan xơ: hay gặp hơn ngoài các triệu chứng trờn cũn
có thể gặp các triệu chứng của xơ gan như:
Thay đổi ở da: da sạm, sẹo đen, mụi tím, lòng bàn tay đỏ, sao mạch
Cổ chướng, lách to
1.1.3.2 Cận lâm sàng
* AFB (Alpha Foeto Protein)
Là một protein trong huyết thanh xuất hiện ở thời kỳ bào thai, sau khi đứa
trẻ ra đời 3-4 tuần protein này biến mất chỉ còn lại rất ít ở người lớn với mức độ
dưới 5ng/l. Tế bào ung thư gan có khả năng bài tiết ra loại protein này. Khi bệnh
nhân bị mắc ung thư biểu mô tế bào gan lượng AFP có thể tăng cao.
Vì sự tăng nồng độ của loại protein này, nó có thể giúp chẩn đoán ung
thư biểu mô tế bào gan. Tuy nhiên sự tăng nồng độ AFP trong máu đạt đến
mức ý nghĩa ở >400ng/l thường chỉ đạt đến 60-70%. Đối với những khối u

nhỏ thì AFP tăng đến mức có ý nghĩa chỉ đạt được khoảng 25%.

Có mối tương quan giữa nồng độ AFP với số lượng, kích thước khối u
và thời gian sống của bệnh nhân. Tỷ lệ AFP dương tính mạnh >400ng/l ở
những trường hợp có từ 2 khối u trở lên là 84% cao hơn ở những trường hợp
chỉ có một khối u. Đời sống bệnh nhân sẽ ngắn chiếm phần lớn bệnh nhân có
tỉ lệ nồng độ AFP cao.
Khi nồng độ AFP thấp hơn nú cú độ đặc hiệu không cao vỡ nú có thể gặp
trong: u tinh hoàn, u xơ tiền liệt tuyến, u bào thai, xơ gan sau viêm gan vô căn.
Nồng độ AFP giảm nhanh ở bệnh nhân được điều trị phẫu thuật cắt bỏ
khối u hoặc các phương pháp điều trị khác. Sự tăng nồng độ AFP trở lại sau
điều trị thể hiện bệnh tái phát hoặc thất bại điều trị vì vậy AFP còn được dùng
để đánh giá kết quả điều trị và theo dõi tiên lượng bệnh.
Sự tăng AFP không cho biết khối lượng kích thước của khối u cũng như
sự lan tràn của nó. Do vậy nó không có ý nghĩa về mặt tiên lượng cho bệnh
nhân. Tuy vậy nó có ý nghĩa đối với sự đấnh giá về kết quả điều trị như sự
giảm nồng độ AFP sau điều trị.
* Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh
a) X-quang thường quy
Chỉ đánh giá được kích thước gan bằng cách chụp tờlờ khụng đặc hiệu
và ngày nay không sử dụng trong chẩn đoán ung thư gan.
b) Siêu âm
Là phương pháp tốt,rẻ tiền để xác định vị trí và kích thước của tổn
thương, nó có thể giúp phát hiện các khối trên gan xơ. Tuy nhiên nú cú độ đặc
hiệu không cao (dương tính giả cao) do không phân biệt được các nốt tân tạo
của xơ gan, nhất là khi khối u có kích thước nhỏ,với u có kích thước <3cm độ
nhạy chỉ đạt được 84%
Siêu âm gan đánh giá được sự lan tràn của tổn thương như huyết khối
tĩnh mạch cửa, hạch ổ bụng , cổ trướng và phần nhu mô gan còn lại.


Tuy nhiên siêu âm gan có những hạn chế như độ đặc hiệu không cao phụ
thuộc người làm, khó phát hiện những tổn thương nhỏ, đồng âm, hoặc ở sỏt
vũm hoành.
c) Doppler và dopper màu
Hình ảnh về tưới máu của ung thư biểu mô tế bào gan được thể hiện
bằng các kiểu: dòng chảy dạng giỏ, dòng chảy bên trong u, dòng chảy dạng
uốn lượn, dòng chảy dạng chấm.
Trong ung thư biểu mô tế bào gan, đa số là các u có tăng sinh mạch máu
nên thường có tín hiệu mạch trong khối và có dòng chảy tốc độ cao có thể có
thông động tĩnh mạch trong khối.
Kỹ thuật này được lựa chọn và theo dõi bệnh nhân nút động mạch gan
bằng hóa chất.
d) Chụp cắt lớp vi tính
Là phương pháp chẩn đoán tốt có độ nhạy 97%(8)và có độ đặc hiệu có
thể phát hiện được 82% những u nhỏ hơn<3cm.
Có thể phân biệt giữa ung thư biểu mô tế bào gan với một số tổn thương
u khác ở gan như u máu, tăng sản nốt vùng, u tuyến gan…bắng chụp cắt lớp
vi tính.
e) Chụp cộng hưởng từ
Phương pháp này cho phép chúng ta xem xét cơ quan nghiên cứu ở các
mặt phẳng dọc, ngang và trán.
Chụp cổng hưởng từ cho phép phát hiện được các khối u nhỏ hơn 2cm
với độ nhạy lên đến 81,6%.
Sau tiêm đối quang từ có thể đánh giá được huyết động của khối u. Hơn
nữa, cộng hưởng từ cũn giỳp chúng ta đánh giá được mạch máu của gan, các
liên quan của tổn thương với mạch máu trờn cỏc mặt phẳng khác nhau.

Hiện tại chụp cộng hưởng từ là một phương pháp tốt để chẩn đoán, nó là
một biện pháp khụng xõm nhiễm vỡ khụng sử dụng tia X.
Tuy nhiên giá thành cao và không phải cơ sở y tế nào cũng có thể áp dụng.

f) Chụp động mạch gan
Chụp động mạch gan có thể thấy được những hình ảnh của dạng tăng
sinh mạch cấp máu cho khối u, thông động tĩnh mạch trong khối u, và có thể
tiến hành can thiệp bằng nút mạch hóa chất.
Hình ảnh của ung thư biểu mô tế bào gan là những vùng ngấm thuốc,
tăng sinh mạch, có thể thấy hình ảnh thông động mạch gan, các hồ máu, gión
các động mạch. Ngoài ra chụp động mạch gan ở thì tĩnh mạch cửa có thể cho
phép đánh giá hệ thống tĩnh mạch cửa. Theo Lencioni [10] thì độ nhạy của
chụp động mạch gan có độ nhạy trong chẩn đoán những khối u lớn hơn 3cm
là 100% với những u nhỏ hơn 3cm là 83%. Chụp động mạch để đơn thuần
chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan ít được sử dụng vì sự phát triển của các
phương tiện chẩn đoán hình ảnh khác, hiện nay nó thường được tiến hành
cùng với nút hóa chất động mạch gan.
h) Chụp nhấp nháy phóng xạ(Scintirgaphy) [11], [18 ]
Nguyên lý: Sử dụng đồng vị phóng xạ để đưa vào cơ thể, và chất đồng vị
phóng xạ này sẽ tập trung ở gan.
Sử dụng đồng vị phóng xạ có thể đánh giá được huyết động của gan và
ghi lại sự tập tung của nó ở gan.
i) Chọc hút bằng kim nhỏ, sinh thiết khối u [19]
Là phương pháp chẩn đoán có giá trị đặc biệt là sinh thiết khối u, nó cho
phép nhìn thấy hình ảnh mô bệnh học của tế bào và tổ chức ung thư. Nó được
coi là tiêu chuẩn vàng của chẩn đoán. Việc chọc hút kim nhỏ và sinh thiết
được tiến hành dưới hướng dẫn của các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như
siêu âm, chụp cắt lớp vi tính.

Mặc dù là tiêu chuẩn vàng nhưng không phải bệnh nhân nào cũng cần
thiết phải làm. Phương pháp này gây chảy máu và khó khăn đối với những u
nhỏ, ở sâu.
1.1.4. Sơ lược điều trị ung thư biểu mô tế bào gan
1.1.4.1. Điều trị nội khoa [19]

Chủ yếu là sử dụng các hóa chất toàn thân, tuy nhiên hóa chất này tỏ ra ít
tác dụng đối với ung thư biểu mô tế bào gan .
Hóa chất thường được sử dụng 5FU(5FluoUracin), Dororubicin,
cysplatin, Mytomycin
Ngoài việc đáp ứng kém với những hóa chất này của ung thư biểu mô tế
bào gan, những hóa chất trờn cũn ảnh hưởng gây độc đối với gan lành, ngày
nay ít được sử dụng.
1.1.4.2. Điều trị bằng tia xạ(Radiotherapy) [19]
Điều trị bằng tia xạ cũng kém hiệu quả đối với loại ung thư này.
Chiếu xạ từ ngoài vào: rất ít khi được chỉ định và chỉ sử dụng đối với
những khối u còn khu trú, gây đau nhiều và kháng hóa chất. Để tránh nguy cơ
viêm gan, liều điều trị được giới hạn 30-35Gy(Gray) trong 3-4tuần. Mặc dù
một số bệnh nhân giảm triệu chứng sau điều trị, nhưng phần lớn bệnh nhân
chết trước 6 tháng [10].
1.1.4.3. Phẫu thuật
Phẫu thuật cắt gan [10]: Là phương pháp triệt để nhất và có kết quả tốt.
Phẫu thuật có thể được tiến hành cắt bỏ một phõn thựy, một thùy của gan.
Phương pháp này chủ yếu được tiến hành khi khối u còn nhỏ, khu trú và tốt
nhất là ung thư biểu mô tế bào gan trên gan lành. Nếu phẫu thuật trên gan xơ,
nguy cơ chảy máu rất cao do chức năng gan đó kộm. Ngoài nguy cơ chảy
máu, do bị cắt một phần của gan nờn nú cũn cú nguy cơ suy gan sau phẫu

thuật. Phẫu thuật gan cũng cần cân nhắc khi bệnh nhân đến viện đã không còn
chỉ định phẫu thuật do u quá to, xâm lấn mạch mỏu…
Thắt động mạch gan [10] thắt động mạch gan chung hay động mạch gan
riêng nhằm mục đích cắt nguồn nuôi dưỡng của khối u. Sau mổ, khối u nhỏ lại
nhưng ít khi mất hẳn bệnh nhân ăn được, ngủ được, lên cân và giảm đau. Tuy
vậy, kết quả thất thường và nhiều bệnh nhân chết trong năm đầu sau mổ.

1.1.4.4. Ghép gan

Bệnh nhân được phẫu thuật triệt để, cắt toàn bộ gan và được ghép gan
mới. Phương pháp này khó khả thi ở điều kiện nước ta do điều kiện kinh tế,
vấn đề tạng ghép, phương tiện…
1.1.4.5. Tiêm cồn vào khối u qua da.
Được tiến hành dưới sự hướng dẫn của siêu âm. Sau khi định vị
khối u, tiến hành chọc kim vào khối u và tiêm cồn tuyệt đối vào khối u gây
nên mất nước trong tế bào và làm hoại tử đông tế bào u. Có thể tiêm cồn dưới
hướng dẫn của X-quang. Phương pháp này thường chỉ được sử dụng đối với
những u nhỏ, nhất là với u dưới 3cm. Đối với những khối u lớn, hiệu quả
không cao. Ngoài ra đưa một lượng cồn lớn vào cơ thể cũng có thể gây ra ngộ
độc. Phương pháp này cũng được tiến hành phối hợp với nút mạch hóa chất.
Là một phương pháp rẻ tiền, dễ làm nhưng không làm được với các khối u lớn
hoặc có nhiều khối.
1.1.4.6. Đốt khối u bằng sóng cao tần(Radio Frequency Ablation) [10]
Khối u được đốt bằng nhiệt sóng cao tần để gây hoại tử. Phưong pháp
này được sử dụng đối với những khối u nhỏ và có thể tiến hành đồng thời
cùng với nút hóa chất động mạch gan.
1.1.4.7. Phương pháp điều trị qua đường động mạch gan [10]
Các phương pháp điều trị qua đường động mạch gan (HAIC:Hepatic
Arterial Infusion Chemotherapy)
Mục đích của phương pháp là đưa trực tiếp các hóa chất chống ung thư
với độ tập trung cao hơn cho vùng ung thư và làm giảm tác dụng phụ của
thuốc đối với các cơ quan khỏc.Thuốc được đưa vào một hay nhiều lần,đơn
độc hay phối hợp tùy theo từng phác đồ điều trị. Do động mạch gan không
phải là động mạch tận(cú tuần hoàn bên qua đám rối động mạch quanh đường
mật trong gan ) nên hiệu quả điều trị không cao.

1.2. Sinh lý đông cầm máu
Đông- cầm máu là quá trình sinh lý rất phức tạp, là sự đan xen và tiếp
nối của hàng loạt các phản ứng sinh hóa và vật lý Cầm máu và đụng mỏu

liên quan chặt chẽ với nhau, theo quan niệm hiện nay, hai hiện tượng này
cùng nằm trong một quá trình và mục đích cuối cùng là tạo ra cục máu đông
bịt kín chỗ mạch tổn thương để làm ngừng chảy máu.[3][16][23].
Từ thế kỷ 17 đã có nhiều công trình nghiên cứu về quá trình đông cầm
máu, trong đó đáng chú ý là thuyết của một số tác giả sau: Hammerster(1877)
phát hiện ra vai trò của thrombin, Schmidt(1895) đề xuất học thuyết enzym về
quá trình đụng mỏu. Ngày nay, các nhà khoa học quan niệm rằng, tham gia
vào quá trình cầm máu có 3 loại yếu tố: yếu tố ngoại mạch, yếu tố mạch, yếu
tố nội mạch [3][23].
- Những yếu tố ngoại mạch gồm tác dụng của các yếu tố lý hóa của mô
kế cận, tác dụng hóa sinh của mô tổn thương làm hoạt hóa các quá trình diễn
ra trong mạch.
- Những yếu tố thuộc về mạch gồm sự co mạch, kết dính tiểu cầu và tiết
các chất từ tiểu cầu(quỏ trỡnh cầm máu ban đầu).
- Những yếu tố nội mạch trong cầm máu chủ yếu là những yếu tố có liên
quan với quá trình đụng mỏu.
Trên cơ sở học thuyết này, ở nửa đầu của thế kỷ XX các tác giả khỏc đó
phát triển và đưa ra học thuyết hoàn chỉnh về cơ chế đụng mỏu với 3 giai đoạn
(giai đoạn tạo prothrombin, giai đoạn tạo thrombin và giai đoạn tạo fibrin).
Theo quan niệm hiện nay đông –cầm máu là quá trình hết sức phức tạp
được tham gia bởi rất nhiều các yếu tố: thành mạch, tiểu cầu, và các yếu tố
đụng mỏu.
Về cơ bản đụng-cầm mỏu được chia làm 3giai đoạn: cầm máu ban đầu,
đụng mỏu huyết tương và tiêu fibrin [3],[16].
1.2.1.Giai đoạn cầm máu ban đầu
Khi thành mạch bị tổn thương,ngay lập tức xảy ra quá trình cầm máu ban
đầu. Đó là một quá trình rất phức tạp (sơ đồ 1.1) bao gồm các yếu tố sau:


ế à

ộạ
ỔƯƠẠ
ộc lộ các thành phần dưới
nội mạc (collagen,WWF…)
Giải phóng
Thromboplastin
tổ chức
ảạ
ầ
Dính, ngưng tập TC
khởi đầu
Hoạt hóa
!!
Phóng thích các yếu tố
tiểu cầu
"#$%&
!!
'%($
)ế*$ố
(+",
"-…
CO MẠCH
ĐÔNG MÁU
Dính, ngưng tập tiểu
cầu (mở rộng)
(
.ưu lượng dòng
máu bị giảm
Đinh cầm máu ban đầu
/(#%

ĐINH CẦM MÁU
(to, và ổn định)
/(0 !!!+
Chú thích: v- WF: von- Willebrand factor: yếu tố von- Willebrand
Sơ đồ 1.1: Cơ chế cầm máu [17]
- Yếu tố co mạch: Được thực hiện nhờ hai cơ chế thần kinh và thể dịch.
Khi mạch máu bị tổn thương, tế bào nội mạc giải phóng ra chất
angiotensinII, tiểu cầu được hoạt hóa và giải phóng ra serotonin hoặc
thromboxan A2…là những chất gây co mạch [16][25].
- Yếu tố thành mạch:
+ Trên bề mặt các tế bào nội mạc có phủ một lớp glucocalyl, mà trong
đó có chứa Heparin sulphat có vai trò quan trọng trong việc chống sinh huyết
khối và các chất glycosaminoglycan có khả năng hoạt hóa antithrombin III là
một chất ức chế rất mạnh các enzyme đụng mỏu.
+ Dưới lớp glucocalyx cũn cú một màng lipit kép chứa ADPase-đõy là
một enzyme thúc đẩy cho sự thoỏi giỏng ADP(chống được dính và ngưng tập
tiểu cầu).
+ Tế bào nội mạc còn có khả năng chuyển hóa và bất họat các peptid
hoạt mạch, nhờ vậy mà tham gia vào quá trình điều hòa vận mạch.
+ Tế bào nội mạc còn chứa enzyme prostacyclin synthetase, chuyển acid
arachidonic thành prostacyclin(PGI2)-cú tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu
rất mạnh thông qua việc tác dụng lên enzyme adenylate-cyclase để tạo ra một
lượng lớn AMP vòng [3],[16],[30].
+ Tế bào nội mạc còn là nơi tổng hợp được yếu tố Von-Willeband-cần
thiết cho quá trình dính của tiểu cầu với collagen ở dưới nội mạc.
- Yếu tố tiểu cầu: màng tiểu cầu có nhiều nếp lõm sâu làm tăng diện tiếp
xúc. Ngoài màng có một lớp rất mỏng giàu glycoprotein chứa các yếu tố V,
VIII, XIII.Trong bào tương chứa nhiều sợi actomyosin, ATP, ADP,
thromboxan A2 và các photpholipid đặc biệt tham gia vào cơ chế đông cầm
máu. Hiện nay người ta đã biết một số yếu tố tiểu cầu sau:

+ Yếu tố 1: là yếu tố có thể thay thế cho AC –globulin để hoạt hóa
prothrombin thành thrombin.

+ Yếu tố 2: có tác dụng rút ngắn thời gian đông của fibrinogen dưới tác
dụng của thrombin.
+ Yếu tố 3: bản chất là một lipoprotein được tổng hợp bởi tiểu cầu. Yếu
tố này rất cần thiết để hình thành thrombplastin nội sinh bằng cách tương tác
với các yếu tố chống hemophilia và để xúc tác cho quá trình chuyển
prothrombin thành thrombin.
+ Yếu tố 4: bản chất là glycoprotein, có hoạt tính của anti heparin.
+ Yếu tố 5: có khả năng làm đụng mỏu, có lẽ tác dụng giống heparin.
+ Yếu tố 6: còn gọi là yếu tố chống tiêu sợi huyết.
+ Yếu tố 7:là đồng yếu tố với thromboplastin vỡ nú có khả năng chuyển
prothrombin thành thrombin khi có một nồng độ thấp thrompoplastin tổ chức,
ion canxi hay yếu tố 5.
+ Yếu tố 8: là yếu tố chống thromboplastin của tổ chức, trong đó có hoạt
tính chống đông có liên quan với phosphatidincerin.
+ Yếu tố 9: là yếu tố co rút giống thrombosterin, tạo điều kiện cho co
cục máu được tốt hơn.
+ Yếu tố 10: là serotonin không phải do tiểu cầu tạo ra mà do tiểu cầu
hấp thu được từ đường tiêu hóa.
+ Yếu tố 11: là thromboplastin của tiểu cầu.
+ Yếu tố 12: chính là yếu tố XIII của huyết tương – yếu tố ổn định sợi
huyết, do chính tiểu cầu hấp thụ lên bề mặt của nó.
+ Yếu tố 13: là ADP.
Tiểu cầu có vai trò chính trong quá trình cầm máu ban đầu.
1.2.1.1.Các giai đoạn của cầm máu ban đầu.
Cầm máu ban đầu là một quá trình rất phức tạp, bao gồm các hiện tượng
sau [3][16].
Các hoạt động xảy ra ở thời kỳ đầu tiên của quá trình cầm máu:


+ Hiện tượng co mạch: ngay sau khi mạch máu bị tổn thương, những
kích thích đau từ nơi bị tổn thương làm co cơ trơn của thành mạch, làm giảm
lượng máu thoát ra ngoài. Co mạch còn do tác dụng của cơ chế thể dịch: tế
bào nội mạc giải phóng ra chất anginotensin II, tiểu cầu được hoạt hóa và giải
phóng ra serotonin, thromboxan A2…là những chất gây co mạch.[3],[16]. Kết
quả là mạch máu co lại, khẩu kính của mạch máu được thu nhỏ lại làm dòng
chảy của máu giảm đi, giảm bớt lượng máu chảy ra khỏi lòng mạch. Đồng
thời tạo điều kiện để hình thành nút tiểu cầu và cục máu đông [16].
+ Tiểu cầu dính vào các thành phần dưới nội mạc: khi thành mạch bị tổn
thương lớp tế bào nội mạc bị phá vỡ làm bộc lộ các sợi collagen, màng nền, vi
sợi, chất chun….tạo điều kiện cơ bản cho hiện tượng dính và ngưng tõp tiểu
cầu xảy ra, trong đó tiểu cầu có điện tớch õm dính vào collagen có điện tích
dương là hiện tượng nổi bật nhất, nhờ hai cơ chế [16].
Do lực hút tĩnh điện: tiểu cầu có điện tớch õm vỡ có nhiều acid Sialic ở
màng đã dính vào nhóm amin của collagen có điện tích dương.
Do yếu tố Von-willbrand đóng vai trò như “chất keo sinh học” gắn kết
các phân tử GPIb và GPIIa/IIIa của tiểu cầu với collagen qua các vị trớ dớnh.
Khi lớp tiểu cầu đầu tiên dính vào collagen (tiểu cầu được hoạt hóa)
chúng giải phóng ra tất cả các thành phần chứa trong tiểu cầu đó là những
chất có tác dụng gây ngưng tập tiểu cầu, các tiểu cầu kết tụ lại tại nơi tổn
thương thành mạch.
1.2.1.2. Hoàn thành nút cầm máu ban đầu.
Nút cầm máu đã được tạo ra, nhưng còn nhỏ và chưa bền vững, về sau do
hiện tượng ngưng tập tiểu cầu càng tăng lên nờn nỳt tiểu cầu to lên, đồng thời nhờ
có hiện tượng co cục mỏu nờn nỳt tiểu cầu mới trở nên chắc và ổn định.

Các yếu tố tham gia vào hiện tượng co cục máu là tiểu cầu (phải lành
mạnh và còn nguyên vẹn các thành phần ) và huyết tương (cung cấp nhiều
thành phần tham gia vào sự co cục máu) .

Kết quả của những quá trình trên là tạo ra nút tiểu cầu hay ”nỳt trắng”.
Đối với vết thương nhỏ, nhờ nút tiểu cầu máu có thể ngừng chảy. Đối với các
vết thương lớn, nút tiểu cầu tạm thời bịt kín chỗ tổn thương, sự cầm máu được
thực hiện nhờ quá trình tiếp theo-quỏ trỡnh đụng mỏu [3][16].
1.2.2. Đụng máu huyết tương.
1.2.2.1. Các yếu tố đụng mỏu.
Trước đây, người ta cho rằng có 12 protein huyết tương tham gia vào
quá trình đụng mỏu và được Uỷ ban danh pháp quốc tế (1954) đặt tên bằng
các chữ số La mã. Nhưng về sau đó cú sự thay đổi, một số yếu tố đã bị bỏ đi
(như các yếu tố III,IV,VI) vỡ khụng tương ứng với một protein riêng biệt nào,
nhưng lại có một số yếu tố khác được phát hiện thêm (như prekallikrein,
HMWK). Dưới đây là bảng các yếu tố đụng mỏu với các đặc điểm của chúng
(bảng 1.2)

Bảng 1.2: Các yếu tố đụng mỏu và một số tính chất của chúng.
Yếu tố
Nồng độ ở
huyết tương
(mg/dl)
Điện di
Chức
năng
Bán
huỷ
Nơi
sản
xuất
Phụ
thuộc
K

Yếu tố I
(fibrinogen)
150-400
β globulin
Cơ chất
đông
máu
90 giờ Gan Không
Yếu tố II
(prothrombin)
10 – 15
α, β
globulin
zymogen
60 giờ
Gan Có
Yếu tố V
Proaccelerin
0,5- 1,0
β globulin
Đồng
yếu tố
12-36
giờ
Gan
Không
Yếu tố VII
(proconvertin)
1,0
α globulin

zymogen
4- 6
giờ
Gan Có
Yếu tố VIII
(Antihemophilic
A factor)
<0,01
β globulin
Đồng
yếu tố
12 giờ Gan Không
Yếu tố IX
(Antihemophilic
B factor)
0,01
α1
globulin
zymogen 24 giờ Gan Có
Yếu tố X (Stuart
factor)
0,75 albumin zymogen 24 giờ Gan Có
Yếu tố XI
(PTA*)
1,2
β, γ
globulin
zymogen 40 giờ Gan Có
Yếu tố XII
(Hageman

factor)
0,4
β globulin
zymogen
48- 52
Giờ
Gan Có
Yếu tố XIII fibrin
stabiliring factor)
2,5
α2globulin
Chuyển
amydase
3-5
ngày
Gan Không
Prekallikrein
(fletcher factor)
0,3
fast α
globulin
zymogen
48- 52
Giờ
Gan Có
Kininogen trọng
lượng phân tử
cao (HMWK**)
2,5
α globulin

Đồng
yếu tố
6,5
ngày
Gan Có

* PTA (plasma- thromboplastin antecedent) tiền chất thromboplastin
huyết tương.
* HMWK (hight molecular weigh kininogen): kininogen phân tử lượng cao.
1.2.2.2.Những giai đoạn qua các con đường đụng mỏu
* Con đường đụng mỏu nội sinh:
+ Giai đoạn tiếp xúc: đây là bước khởi đầu của con đường đụng mỏu
nội sinh. Thỏc đụng mỏu thực sự được hoạt hóa khi có sự cố định của các yếu
tố XII, XI, kallikrien, HMWK vào bề mặt điện tích âm.
Phản ứng đầu tiên trong hệ thống nội sinh là sự tiêu protein của yếu tố
XII, tiếp đó XIIa sẽ xúc tác sự tiêu protein để chuyên prekallikrein thành
kallikrein nhờ vai trò chung gian của HMWK. Kallikrein tạo ra lại xúc tác để
chuyển XII thành XIIa nhiều hơn [16].(sơ đồ 1.2).
Chú thích: - PL: phospholipid (yếu tố 3 tiểu cầu).
- TF: yếu tố tổ chức.
- HMKW: kininogen trọng lượng phân tử cao.
Sơ đồ 1.2. Cơ chế đụng mỏu (theo M. A. Laffan và A. E. Bradshaw;
ractical haematology, 8
th
edition, 1994).[17]

Đồng thời XIIa lại xúc tác chuyển yếu tố XI thành XIa. Dưới tác dụng
của XIa và sự có mặt của ion calci, yếu tố IX sẽ được thành IXa. Yếu tố IXa
lại cùng với đồng yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của ion calci và
phospholipids (yếu tố 3 tiểu cầu) sẽ xúc tác cho sự chuyển yếu tố X thành Xa.

Đến giai đoạn này ,cũn cú sự tham gia hợp lực của con đường đụng mỏu
ngoại sinh nữa.
+ Giai đoạn hoạt hóa prothrombin.
Sự hoạt hóa prothrombin (yếu tố II) thành thrombin (IIa) được thực hiện
nhờ phức hợp prothrombinase (gồm Xa,Va, ion calci và phospholipids).
Thrombin có vai trò quan trọng thúc đẩy hoạt động diễn tiến mở rộng của quá
trình đụng mỏu: tác động lên việc chuyển XI thành XIa, VIII thành VIIIa và
V thành Va.
* Con đường đụng mỏu ngoại sinh: hoạt động khi máu tiếp xúc với yếu
tố tổ chức (tissue factor=TF).
+ Phức hợp yếu tố tổ chức- yếu tố VIIa: do TF cú ỏi tớnh cao với yếu
tố VII, nên khi có tổn thương thành mạch, với sự có mặt của ion calci thi TF
và VII kết hợp với nhau, nhờ đó mà yếu tố VII được hoạt hóa thành VIIa.
+ Hoạt hóa yếu tố X và IX: phức hợp TF-VIIa có thể xúc tác để hoạt
hóa được cả yếu tố X và yếu tố IX.
Yếu tố IXa với sự hiện diện của phospholipid và ion calci sẽ tạo hợp
với VIIIa để tạo nên phức hợp đẳng phân. Phức hợp này sẽ hoạt hóa X thành
Xa. Đến đây phức hợp Xa-Va với sự có mặt của ion calci và phospholipid sẽ
hoạt hóa II và IIa (thrombin) [31] .
* Sự tạo thành fibrin:
+ Thrombin được tạo ra (qua con đường ngoại sinh và nội sinh) là một
enzym để chuyển fibrinogen thành fibrin.

+ Cũng dưới sự tác động của thrombin, yếu tố XIII được hoạt hóa để
tạo thành XIIIa, sự hoạt hóa này đựoc tăng cường khi có ion calci.
Yếu tố XIIIa làm cho fibrin polyme trở thành không tan qua việc tạo
các liên kết đồng hóa trị giữa các fibrin monomer đứng kề nhau và còn tạo ra
mối liên kết không hồi phục với các protein khác nữa (fibronectin…) nhờ đó
mà cục máu đông vững chắc hơn. Đến đây cục máu đông hình thành, bít chỗ
thành mạch tổn thương, hoàn thành một chức năng của quá trỡnh đông cầm

máu. ( sơ đồ 1.3)
Sơ đồ 1.3. Sự tạo thành fibrin. [17]
1.2.3. Tiêu fibrin.
1.2.3.1. Hoạt hóa plasminogen thành thành plasmin.
Khi fibrin của cục đông xuất hiện lập tức xảy ra hiện tượng kích hoạt
plasminogen. Tất cả các chất t-PA, urokinase, streptolinase…đều thực hiện
việc hoạt hóa theo một cơ chế là cắt cấu trúc phân tử của plasminogen qua

mối liên kết với arginin và valin. Trong các chất hoạt hóa plasminogen thì t-
PA có vai trò quan trọng, phát huy tác dụng sớm nhất và mạnh nhất, hiệu lực
hoạt hóa tăng lên rất nhiều khi có mặt fibrin.
1.2.3.2. Tác dụng của plasmin lên quá trình tiêu fibrin.
Quá trình này xảy ra do tác dụng của plasmin làm phân hủy fibrin không
hòa tan và tạo ra các vật phẩm thoái hóa có trọng lượng phân tử thấp, hòa tan.
Sự thoỏi giỏng do tác dụng của plasmin xảy ra nhiều giai đoạn: giai đoạn sớm
tạo ra các sản phẩm X và Y; giai đoạn muộn tạo ra các sản phẩm D và E [3]
[16][31].
Sơ đồ 1.4. Quá trình tiêu fibrin. [16]

1.3. Cơ chế rối loạn đông- cầm máu ở bệnh nhân ung thư gan.
Trong ung thư gan các tế bào gan phát triển một cách loạn sản và quá sản.
Tế bào ung thư hình đa diện, to nhỏ không đều, nhân to nhỏ không đều,
màng nhân dày, nhân có hình dị dạng, nhõn quỏi, nhõn chia. Các tế bào ung
thư sắp xếp lộn xộn, thành bè, thành mảng…Khi u to, mô ung thư thường
hoại tử, chảy mỏu…do đú sẽ không đảm bảo được chức năng đông cầm máu
trong cơ thể, vì hầu hết các yếu tố đụng mỏu theo con đường nội sinh và
ngoại sinh đều do gan tổng hợp nên.[16].
Prothrombin (yếu tố II) là một protein do gan sản xuất ra và là một yếu
tố của hệ cầm máu dưới tác dụng của thromboplastin của tổ chức (được tạo ra
khi có tổn thương) prothrombin được biến thành thrombin với sự có mặt của

ion calci trong giai đoạn II của quá trình đụng mỏu.Vỡ vậy khi ung thư gan
chắc chắn có sự rối loạn đụng mỏu, rõ rệt nhất và sâu sắc nhất là sự suy giảm
các yếu tố II, V, VII. Việc định lượng các yếu tố của phức hệ Prothrompin
cho phép phát hiện theo dõi tình trạng suy giảm khả năng tổng hợp của tế bào
gan.Như vậy ung thư gan có hạ prothrombin đó là điều đã được khẳng định.
Hoại tử tế bào gan dẫn tới sự tổng hợp các yếu tố đụng mỏu II, V, VII, IX, X
bị giảm sút, đụng mỏu rải rác nội mạch có thể là hậu quả của sự thúc đẩy quá
trình cầm máu bởi tế bào hoại tử và sự thanh lọc các yếu tố đã được hoạt hóa,
bị suy kộm.Tiểu cầu, fibrinogen, và các yếu tố khác bị tiêu hủy, và sự phân
giải Fibrinogen tại chỗ dẫn tới các sản phẩm giỏng húa fibrinogen.
Fibrinogen giảm hoặc không có: fibrin cũng do gan tổng hợp, fibrinogen
giảm mạnh khi tế bào bị suy.
Ở bệnh nhân có hoại tử tế bào gan: do tế bào hoại tử thúc đẩy sự cầm
máu trong khi sự thanh lọc của các yếu đã được hoạt hóa lại sút kém , dấu
hiệu về bệnh đụng mỏu này là do: giảm fibrinogen huyết tương, giảm các yếu
tố đụng mỏu và giảm tiểu cầu, xuất hiện các cục máu đông nội mạch và sản

phẩm thoỏi giỏng húa fibrinogen (FDP) lưu hành. Sự hoạt hóa hệ thống phân
giải fibrinogen biểu hiện bằng sự suy giảm yếu tố hoạt hóa plasminogen và
plasminogen (thời gian Euglobulin kéo dài).
Giảm tiểu cầu có thể do bệnh nhân ung thư gan bản chất đó cú suy giảm
cỏc dũng tế bào mà kèm theo đó phải điều trị bằng các biện pháp gây giảm tế
bào tiếp theo: như hóa chất, tia xạ…

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu:
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:
Tất cả bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu, được chẩn đoán là ung
thư gan nguyờn phát điều trị bằng hóa chất toàn thân, tại trung tâm Y học hạt

nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch mai.
Phác đồ điều trị PIAF : Ciplastin 20mg/m² da truyền tĩnh mạch x 4 ngày.
Doxorubicin 40mg/m² da truyền tĩnh mạch x 4 ngày.
5FU 400mg/m² da truyền tĩnh mạch x 4 ngày.
Interferon tiêm dưới da x 4 ngày.
Điều trị từ 6-8 đợt.
2.1.2. Tiêu chẩn loại trừ bệnh nhân:
Những bệnh nhân có điều trị các thuốc ảnh hưởng đến quá trình đông
cầm máu.
Ung thư gan nhưng kèm theo các bệnh khác như:bệnh hệ thống, ung
thư di căn gan.
2.2. Phương pháp nghiên cứu.
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
- Nghiên cứu tiến cứu ,theo chiều dọc,so sánh trước và sau điều trị.
- Các thông số nghiên cứu:
+ Tuổi, giới
+ Phương pháp điều trị: hóa chất toàn thân.
+ Số đợt điều trị.
+ Xét nghiệm: đông cầm máu.
