nghiên cứu đặc điểm đông máu ở bệnh nhân ung thư gan nguyên phát điều trị tại trung tâm y học hạt nhân – ung bướu bệnh viện bạch mai

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư là một bệnh hiểm nghèo, sinh ra do sự rối loạn sản sinh tế bào.
Ung thư gan là một trong những ung thư phổ biến nhất thế giới. Nó là loại
ung thư phổ biến ở châu Phi, Đông nam Á…Ung thư gan chiếm tỉ lệ 0,13% ở
các trường hợp mổ tử thi và chiếm khoảng 1% các ung thư. Theo Barman thì
ung thư gan ở Pháp chiếm 1,2% tổng số ung thư [3], ở các nứơc phát triển
ung thư gan đứng thứ 14, còn ở các nước đang phát triển xếp thứ 7 trong số
các bệnh ung thư, ung thư gan gặp ở nam nhiều hơn nữ [ 38] .
Riêng ở nước ta ung thư gan đứng thứ 4, chiếm khoảng 5-6% tổng số
ung thư, miền bắc nhiều hơn miền nam [16]. Tỉ lệ ung thư gan ngày càng có
xu hướng tăng.
Gan là một trong những cơ quan giữ vai trò quan trọng trong cơ thể.
Gan đóng vai trò chính trong hệ thống đông cầm máu, gan tổng hợp ra hầu
hết các yếu tố đụng mỏu huyết tương như: Fibrinogen (yếu tố I), yếu tố V,
yếu tố XIII, và các yếu tố phụ thuộc vitamin K như Prothrombin (yếu tố II),
yếu tố VII, IX, X. Gan cũng tổng hợp các chất ức chế đụng mỏu chủ yếu như
antithrombin III, protein C, protein S và một vài thành phần của hệ tiêu sợi
huyết như plasminogen, alpha
2
antiplasmin [2] Quá trình đụng mỏu, tiờu sợi
huyết đảm bảo máu ở dạng lỏng và đông khi cần để không mất máu, đụng
máu có thể được phát động khi có tổn thương tế bào, tổ chức, giải phóng
cytokin, thromboplastin. Vì vậy một khi đó cú bệnh lý ở gan, đặc biệt là khi
có tổn thương tế bào gan như trong ung thư các tế bào sẽ có loạn sản, quá
sản, các tổ chức của gan sẽ bị họai tử…những rối loạn đông cầm máu sẽ xảy
ra. Ung thư gan là một loại ung thư có tính chất ác tính rất cao, nếu không
được điều trị kịp thời thì thời gian sống của bệnh nhân chỉ được khoảng 6-7
1
thỏng. Các biện pháp điều trị ung thư gan hiện nay rất phong phú tùy thuộc
vào giai đoạn, kích thước khối u, thể trạng … có những biện pháp điều trị
khác nhau: như phẫu thuật, tia xạ, nút mạch, hóa chất, tiêm cồn vào khối u

Hiện tại, ngay ở các nước phát triển cũng có nhiều bệnh nhân ung thư khi đến
khám bệnh đã ở giai đoạn muộn, cho nên cần thiết phải được điều trị bằng
phương pháp toàn thân [8]. Điều trị hóa chất bắt đầu từ những năm 1860 khi
Asenitkali được sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu. Từ những năm 1940 điều
trị hóa chất đã trở thành một vũ khí quan trọng trong điều trị ung thư, nhiều
thuốc mới ra đời với xu hướng tác dụng chống ung thư ngày càng hiệu quả
tuy nhiên tác dụng phụ không mong muốn cũng có giảm [8]. Bệnh nhân ung
thư gan vốn có rất nhiều rối loạn đông cầm máu đó mà phải điều trị bằng hóa
chất, biện pháp điều trị này không những tiêu diệt tế bào ung thư mà nú cũn
tiêu diệt cả các tế bào lành. Hóa chất cũng có rất nhiều tác dụng phụ ảnh
hưởng đến quá trình đông cầm máu, gây ảnh hưởng đến tủy xương, sức khỏe
người bệnh và việc điều trị tiếp theo.[8].
Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về rối loạn đông cầm
máu ở các bệnh lý gan: xơ gan, chấn thương gan, viêm gan…Ở Việt Nam
nghiên cứu về vấn đề rối loạn đụng mỏu ở bệnh nhân ung thư gan điều trị
bằng hóa chất còn chưa nhiều, do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài
này nhằm mục đích sau.
1. Tìm hiểu đặc điểm rối loạn đụng mỏu ở bệnh nhân ung thư gan
nguyờn phỏt có chỉ định hóa trị liệu.
2. Nghiên cứu một số yếu tố có liên quan đến rối loạn đụng mỏu ở
bệnh nhân ung thư gan nguyờn phỏt cú hóa trị liệu.
2
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Bệnh ung thư gan và phương pháp điều trị
1.1.1. Bệnh ung thư gan:
Ung thư gan là một bệnh hiểm nghèo, sinh ra do sự rối loạn sinh sản tế bào.
* Sơ lược giải phẫu gan [16]:
Vị trí: gan là một tạng lớn nhất của cơ thể,chiếm khoảng 2,5% trọng
lượng cơ thể ở người lớn và 5% ở trẻ mới sinh .

Gan là một tạng nằm trên mạc treo đại tràng ngang, ngay sát dưới cơ
hoành phải và phần lớn thượng vị.
* Sơ lược sinh lý: gan là một tuyến ngoại tiết tiết ra mật đổ vào ống tiêu
hóa, gan còn là một tuyến nội tiết tham gia vào nhiều chức phận quan trọng
như điều hòa đường huyết, chống độc ,tham gia vào cơ chế đông cầm máu,
tiêu sợi huyết…
 Chức năng của gan với quá trình đông cầm máu[50] [15]:
Gan tổng hợp ra hầu hết các yếu tố đụng mỏu huyết tương như:
fibrinogen (yếu tố I), yếu tố V, yếu tố XIII và các yếu tố phụ thuộc vitamin K
như Prothrombin (yếu tố II ), yếu tố VII, IX, X. Gan cũng tổng hợp các
protein C, protein S và một vài thành phần của hệ tiêu sợi huyết như
plasminogen, alpha- antiplasmin. Các yếu tố II, VII, IX, X và hai chất ức chế
đụng mỏu là Protein C và Protein S thuộc về nhóm protein phụ thuộc vitamin
K, được tổng hợp ở gan dưới dạng tiền chất. Chỉ khi có mặt của Vitamin K thì
sự tổng hợp ra các yếu tố này mới thực sự trọn vẹn. Vitamin K được hấp thu
tại màng ruột non sau khi hòa tan trong chất béo do tác dụng của muối mật.
3
Vitamin K hoạt hóa một hệ thống enzym trong hệ thống lưới của gan, hệ
thống này xúc tác sự gamma carboxyl hóa gốc glutamin lựa chọn nhất định
trong tiền tố đụng mỏu. Sự gamma carboxyl hóa ảnh hưởng đến Ca
2+
và khả
năng gắn phospholipid của prothrombin và cho phép chúng chuyển đổi nhanh
thành thrombin khi cú cỏc yếu tố V
a
và X
a
. Nếu thiếu vitamin K gan tạo ra các
protein chưa hoàn chỉnh gọi là PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
absence) không có hoạt tính đụng mỏu vỡ chưa bám vào các phospholipid [2].

[61]. [68].
* Bệnh ung thư gan là một bệnh đã được y học nói đến từ lâu, trong
những thập kỉ gần đây tỉ lệ mắc bệnh có xu hướng tăng lên và đã trở thành 1
trong những ung thư thường gặp hàng đầu thế giới. Tuổi bị ung thư gan có
khác nhau theo địa lý tuổi nhiều nhất ở châu Âu là 60 tuổi, ở châu Phi là 25-
30, ở Việt nam là 50 tuổi, ở trẻ em 3-4 tuổi cũng có thể gặp ung thư gan, nam
gặp nhiều hơn nữ rõ rệt [16].
1.1.2. Đặc điểm giải phẫu bệnh của ung thư gan.
1.1.2.1. Đại thể[6] [36]
Ung thư biểu mô tế bào gan là u ác tính phát sinh từ tế bào gan, là loại
hay gặp nhất chiếm khoảng 90% các trường hợp u ác tính ở gan.
Hình ảnh đại thể của u thay đổi tùy theo kích thước, số lượng u. Khối
lượng gan to hơn bình thường (khoảng 2-3 kg) có trường hợp rất to (5-6kg),
có các thể:.
+ Thể một nốt: hầu hết ở gan phải, có thể là một nốt độc nhất < 5cm hoặc
gồm 2,3 nốt với kích thước khác nhau.
+ Thể khối: U lớn > 5cm, u lớn có thể chiếm một phần hay toàn bộ thùy gan.
+ Thể nhiều nhân lan tỏa: có nhiều nốt u phân bố lan tỏa khắp toàn bộ gan
trái, gan phải.
4
1.1.2.2. Vi thể[6] [36]
- Thể liên bào: chiếm 70-90 % các trường hợp. Các tế bào ung thư được
sắp xếp dưới dạng bố, tỳi hoặc loạn sản xuất phát từ cạnh một khoảng cửa.
Các tế bào thường chứa nhiều lipid và sắc tố mật, có thể có một nhân hoặc
nhiều nhân .
- Ung thư liên bào đường mật: xuất phát từ tế bào ngoại tiết của vi quản
mật ở trong gan hoặc ống mật lớn. Thể này chiếm 15-20%.
- Ung thư thể hỗn hợp: chiếm khoảng 5 % hoặc tế bào gan chiếm ưu thế
hoặc tế bào đường mật chiếm ưu thế.
- Ung thư thể tổ chức đệm: rất hiếm khoảng 1-2 %, đú là các hạt u mạch

máu, u tế bào Kuffer, u cơ trơn.
1.1.3. Chẩn đoán ung thư gan.
1.1.3.1 Lâm sàng[16] [20] [24]
- Triệu chứng lâm sàng của ung thư gan thường nghèo nàn và không đặc
hiệu, các triệu chứng này có thể không thấy khi u còn nhỏ.
- Ở thời kỳ toàn phát với đầy đủ các triệu chứng:
+ Kém ăn mặc dù cố gắng ăn.
+ Đầy bụng chướng hơi.
+ Mệt mỏi làm cho bệnh nhân không muốn hoạt động.
+ Rối loạn tiêu hóa đi ngoài nhiều lần, phõn nỏt hoặc sền sệt.
+ Sốt: có thể sốt nhẹ hoặc cao kéo dài.
+ Gầy sút: bệnh nhân gầy sút, với tốc độ nhanh, trong 1 tháng có thể
sút 4-5kg.
5
+ Đau hạ sườn phải: lúc đầu đau ít sau đau tăng lên, sau rất đau dùng
thuốc giảm đau không đỡ.
- Khám thực thể:
Gan to với đặc điểm cứng như đá, như bờ sườn, to không đều, lổn nhổn.
Hoàng đản do khối u chèn vào đường mật
Phù do suy gan
Tuần hoàn bàng hệ
1.1.3.2 Cận lâm sàng
* AFP (Alpha Foeto Protein) [3] [20]
Là một protein trong huyết thanh xuất hiện ở thời kỳ bào thai. Sau khi đứa
trẻ ra đời 3-4 tuần protein này biến mất chỉ còn lại rất ít ở người lớn với mức độ
dưới 5ng/l. Tế bào ung thư gan có khả năng bài tiết ra loại protein này. Khi bệnh
nhân bị mắc ung thư biểu mô tế bào gan lượng AFP có thể tăng cao.
Vì sự tăng nồng độ loại protein này, nó có thể giúp chẩn đoán ung thư
biểu mô tế bào gan. Tuy nhiên sự tăng nồng độ AFP trong máu đạt đến mức ý
nghĩa ( >400ng/ml) thường chỉ gặp 60-70% bệnh nhân. Đối với những khối u

nhỏ thì AFP tăng đến mức có ý nghĩa chỉ chiếm khoảng 25% bệnh nhân.
Tại Nhật Bản, Okuda K và cs [16], đã lấy mốc AFP > 200ng/ml là mốc
chẩn đoán với ung thư gan nguyờn phỏt cú khối u > 2cm.
* Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh
a) X-quang thường quy [3] [36]
Chỉ đánh giá được kích thước gan bằng cách chụp không đặc hiệu và
ngày nay không sử dụng trong chẩn đoán ung thư gan.
6
b) Siêu âm[3] [20] [24]
Là phương pháp tốt,rẻ tiền để xác định vị trí và kích thước của tổn
thương, nó có thể giúp phát hiện các khối trên gan xơ. Tuy nhiên nú cú độ đặc
hiệu không cao (dương tính giả cao) do không phân biệt được các nốt tân tạo
của xơ gan, nhất là khi khối u có kích thước nhỏ,với u có kích thước <3cm độ
nhạy chỉ đạt được 84 %.
Siêu âm gan đánh giá được sự lan tràn của tổn thương như huyết khối
tĩnh mạch cửa, hạch ổ bụng , cổ trướng và phần nhu mô gan còn lại
c) Doppler và dopper màu[2] [24]
Hình ảnh về tưới máu của ung thư biểu mô tế bào gan được thể hiện
bằng các kiểu: dòng chảy dạng giỏ, dòng chảy bên trong u, dòng chảy dạng
uốn lượn, dòng chảy dạng chấm.
Kỹ thuật này được lựa chọn và theo dõi bệnh nhân nút động mạch gan
bằng hóa chất.
d) Chụp cắt lớp vi tính[ 20] [24]
Là phương pháp chẩn đoán tốt có độ nhạy 97 %(8)và có độ đặc hiệu có
thể phát hiện được 82 % những u nhỏ hơn <3 cm.
Có thể phân biệt giữa ung thư biểu mô tế bào gan với một số tổn
thương u khác ở gan như u máu, tăng sản nốt vùng, u tuyến gan…bắng chụp
cắt lớp vi tính.
e) Chụp cộng hưởng từ[20] [24]
Chụp cổng hưởng từ cho phép phát hiện được các khối u nhỏ hơn 2cm

với độ nhạy lên đến 81,6 %.
Hiện tại chụp cộng hưởng từ là một phương pháp tốt để chẩn đoán, nó
là một biện pháp không xâm nhập và không sử dụng tia X.
7
f) Chụp động mạch gan[24]
Chụp động mạch gan có thể thấy được những hình ảnh của dạng tăng
sinh mạch cấp máu cho khối u, thông động tĩnh mạch trong khối u, và có thể
tiến hành can thiệp bằng nút mạch hóa chất.
h) Chụp nhấp nháy phóng xạ (Scintirgaphy) [20], [24 ]
Nguyên lý: Sử dụng đồng vị phóng xạ để đưa vào cơ thể, và chất đồng
vị phóng xạ này sẽ tập trung ở gan.
Sử dụng đồng vị phóng xạ có thể đánh giá được huyết động của gan và
ghi lại sự tập tung của nó ở gan.
i) Chọc hút bằng kim nhỏ, sinh thiết khối u [20]
Là phương pháp chẩn đoán có giá trị đặc biệt là sinh thiết khối u, nó
cho phép nhìn thấy hình ảnh mô bệnh học của tế bào và tổ chức ung thư. Nó
được coi là tiêu chuẩn vàng của chẩn đoán
1.1.3.3 Chẩn đoán giai đoạn[16]:
Hệ thống phân chia giai đoạn TNM của UICC dựa vào 3 yếu tố: khối u
nguyờn phỏt (T), Hạch khu vực (N), di căn xa (M) chia làm 4 giai đoạn:
+ Giai đoạn 1: T
1,
N
0,
M
0.
+ Giai đoạn 2 : T
2,
N
0,

M
0.
+ Giai đoạn 3 : T
3,
N
0,
M
0
hoặc T
1-3,
N
1,
M
0.
+ Giai đoạn 4 : T
1-4
, N
0-1,
M
1.
1.1.4. Sơ lược điều trị ung thư biểu mô tế bào gan
1.1.4.1. Điều trị nội khoa [3] [8] [16] (Điều trị hóa chất)
Ung thư gan bản chất bệnh phát triển âm thầm, đa số bệnh nhân ung thư
khi đến khám bệnh đã ở giai đoạn muộn và rất cần thiết phải được điều trị
bằng hóa chất toàn thân. Hơn 60 năm được sử dụng trong lâm sàng, điều trị
hóa chất trong ung thư trên thế giới đã có nhiều tiến bộ, nhiều thuốc mới ra
đời với xu hướng tác dụng chống ung thư ngày càng hiệu quả và tác dụng phụ
8
được han chế tới mức tối thiểu [7]. Cỏc phác đồ phối hợp thuốc có hiệu quả,
mỗi thuốc tác động vào các giai đoạn khác nhau của chu kỳ phân chia tế bào.

Dùng thuốc liều cao và ngắt quãng với khoảng thời gian thích hợp cho các tổ
chức lành hồi phục.
Hóa chất thường được sử dụng 5FU (5FluoUracin), Doxorubicin,
cysplatin, Mytomycin. Hiện tại phác đồ điều trị hóa chất ung thư gan nguyờn
phỏt [7] [16] [20]:
Phác đồ PIAF: Cisplastin 20mg/ m
2
da, TM 1-4 ngày.
Doxorubicin 40mg/ m
2
da, TM 1-4 ngày.
Fluorouracil 400mg/ m
2
da, TM 1-4 ngày.
Interferon alpha 5.10
6
U/ m
2
da, TM 1-4 ngày.
Chu kỳ 21-28 ngày.
Cơ chế tác dụng của thuốc là [7]:
- Doxorubicin: là một kháng sinh nhóm anthracyclin gây độc tế bào được
phân lập từ môi trường nuôi cấy steptomycin peucetius. Caecius. Hiện nay
được tổng hợp từ daunorubicin. Hoạt tính sinh học Doxorubicin gắn vào
ADN làm ức chế các enzym cần thiết để sao chép và phiờn mó ADN,
Doxorubicin gây gián đoạn mạnh chu kỳ phát triển tế bào ở giai đoạn phân
bào S và giai đoạn giỏn phõn nhưng thuốc cũng tác dụng trờn cỏc giai đoạn
khác của chu kỳ phát triển tế bào.
- Cisplastin là một phức hợp kim loại nặng, là hợp chất thuộc nhóm
Alkyl, hợp chất ức chế sinh tổng hợp AND thông qua ức chế trong thời gian

ngắn ARN và sinh tổng hợp protein.
- Fluorouracil: là thuốc chống ung thư kìm tế bào loại kháng Pyrimidin. Cơ
chế tác dụng của thuốc: khi vào cơ thể chuyển thành 5 fluoro- 2- deoxyuridin 5
9
monophosphat (5- FdUMP), chất này cạnh tranh với Deroxyuridin
monophosphat (dUMP) nên ức chế Thymidylat synthetase gây thiếu Thymidin
cho quá trình tổng hợp AND làm cho tế bào ung thư bị tiêu diệt.
- Interferon alpha có vai trò chống tăng sinh, gây biệt hóa và các tác dụng
hoạt hóa chức năng. Tác dụng điều biến miễn dịch bao gồm hoạt hóa tế bào
diệt tự nhiên, điều biến sự sản xuất kháng thể của Lympho B và tạo trên bề
mặt tế bào các kháng nguyên phức hợp, phù hợp tổ chức chính yếu làm cho
khối u nhạy cảm hơn với việc tiêu diệt qua miễn dịch trung gian, tỏ ra hữu ích
trong điều trị ung thư [7].
Những hóa chất này ngoài việc tác động lên tế bào gan ung thư, chúng
còn ảnh hưởng gây độc đối với gan lành, hệ tiêu hóa, tủy xương.
1.1.4.2. Điều trị bằng tia xạ(Radiotherapy) [16] [25]
Điều trị bằng tia xạ cũng kém hiệu quả đối với loại ung thư này.
Chiếu xạ từ ngoài vào: rất ít khi được chỉ định và chỉ sử dụng đối với những
khối u còn khu trú, gây đau nhiều và kháng hóa chất. Để tránh nguy cơ viêm
gan, liều điều trị được giới hạn 30-35Gy (Gray) trong 3-4tuần. Mặc dù một số
bệnh nhân giảm triệu chứng sau điều trị, nhưng phần lớn bệnh nhân chết
trước 6 tháng [10].
1.1.4.3.Phẫu thuật[3] [16]
Phẫu thuật cắt gan [10]: Là phương pháp triệt để nhất và có kết quả tốt.
Phẫu thuật có thể được tiến hành cắt bỏ một phõn thựy, một thùy của gan.
Phương pháp này chủ yếu được tiến hành khi khối u còn nhỏ, khu trú và tốt
nhất là ung thư biểu mô tế bào gan trên gan lành. Nếu phẫu thuật trên gan xơ,
nguy cơ chảy máu rất cao do chức năng gan đó kộm
10
1.1.4.4. Ghép gan[16] [24]

Bệnh nhân được phẫu thuật triệt để, cắt toàn bộ gan và được ghép gan
mới. Phương pháp này khó khả thi ở điều kiện nước ta do điều kiện kinh tế,
vấn đề tạng ghép, phương tiện…
1.1.4.5. Tiêm cồn vào khối u qua da[3]. [16]
Phương pháp này cũng được tiến hành phối hợp với nút mạch hóa chất. Là
một phương pháp rẻ tiền, dễ làm nhưng không làm được với các khối u lớn
hoặc có nhiều khối.
1.1.4.6. Đốt khối u bằng sóng cao tần(Radio Frequency Ablation) [16]
Khối u được đốt bằng nhiệt sóng cao tần để gây hoại tử. Phưong pháp
này được sử dụng đối với những khối u nhỏ và có thể tiến hành đồng thời
cùng với nút hóa chất động mạch gan.
1.1.4.7. Phương pháp điều trị qua đường động mạch gan [3] [20]
Thuốc được đưa vào một hay nhiều lần, đơn độc hay phối hợp tùy theo
từng phác đồ điều trị. Do động mạch gan không phải là động mạch tận (có
tuần hoàn bên qua đám rối động mạch quanh đường mật trong gan ) nên hiệu
quả điều trị không cao.
1.2. Sinh lý đông cầm máu
Đông- cầm máu là quá trình sinh lý rất phức tạp, là sự đan xen và tiếp
nối của hàng loạt các phản ứng sinh hóa và vật lý Cầm máu và đụng mỏu
liên quan chặt chẽ với nhau, theo quan niệm hiện nay, hai hiện tượng này
cùng nằm trong một quá trình và mục đích cuối cùng là tạo ra cục máu đông
bịt kín chỗ mạch tổn thương để làm ngừng chảy máu.[4][32][40].
11
Từ thế kỷ 17 đã có nhiều công trình nghiên cứu về quá trình đông cầm
máu, trong đó đáng chú ý là thuyết của một số tác giả sau: Hammerster
(1877) phát hiện ra vai trò của thrombin, Schmidt(1895) đề xuất học thuyết
enzym về quá trình đụng mỏu. Ngày nay, các nhà khoa học quan niệm rằng,
tham gia vào quá trình cầm máu có 3 loại yếu tố: yếu tố ngoại mạch, yếu tố
mạch, yếu tố nội mạch [27][44].
- Những yếu tố ngoại mạch gồm tác dụng của các yếu tố lý hóa của mô

kế cận, tác dụng hóa sinh của mô tổn thương làm hoạt hóa các quá trình diễn
ra trong mạch.
- Những yếu tố thuộc về mạch gồm sự co mạch, kết dính tiểu cầu và
tiết các chất từ tiểu cầu (quá trình cầm máu ban đầu).
- Những yếu tố nội mạch trong cầm máu chủ yếu là những yếu tố có
liên quan với quá trình đụng mỏu.
Trên cơ sở học thuyết này, ở nửa đầu của thế kỷ XX các tác giả khỏc đó
phát triển và đưa ra học thuyết hoàn chỉnh về cơ chế đụng mỏu với 3 giai đoạn
(giai đoạn tạo prothrombin, giai đoạn tạo thrombin và giai đoạn tạo fibrin).
Theo quan niệm hiện nay đông cầm máu là quá trình hết sức phức tạp
được tham gia bởi rất nhiều các yếu tố: thành mạch, tiểu cầu, và các yếu tố
đụng mỏu.
Về cơ bản đụng-cầm mỏu được chia làm 3 giai đoạn: cầm máu ban đầu,
đông mỏu huyết tương và tiêu fibrin [4],[56].
1.2.1.Giai đoạn cầm máu ban đầu
Khi thành mạch bị tổn thương,ngay lập tức xảy ra quá trình cầm máu
ban đầu. Đó là một quá trình rất phức tạp (sơ đồ 1.1) bao gồm các yếu tố sau:
12

13
Tế b o à
nội mạc
TỔN THƯƠNG THÀNH MẠCH
Bộc lộ các thành phần dưới
nội mạc (collagen,WWF…)
Giải phóng
Thromboplastin
tổ chức
Phản xạ
Thần kinh

Dính, ngưng tập TC
(khởi đầu)
Hoạt hóa
XII
Phóng thích các yếu tố
tiểu cầu
Angiotensin
II
Serotonin
Yếu tố 3 TC
Thromboxan A2,
ADP…
CO MẠCH
ĐÔNG MÁU
Dính, ngưng tập tiểu
cầu (mở rộng)
Thrombin
Lưu lượng dòng
máu bị giảm
Đinh cầm máu ban đầu
Fibrinogen
ĐINH CẦM MÁU
(to, và ổn định)
Fibrin; XIIIa
Chú thích: v- WF: von- Willebrand factor: yếu tố von- Willebrand
Sơ đồ 1.1: Cơ chế cầm máu theo A.V. Hoffbrand, J.E.Pettit [41]
- Yếu tố co mạch: Được thực hiện nhờ hai cơ chế thần kinh và thể dịch.
Khi mạch máu bị tổn thương, tế bào nội mạc giải phóng ra chất
angiotensinII, tiểu cầu được hoạt hóa và giải phóng ra serotonin, thromboxan
A2…là những chất gây co mạch [4][48].

-Yếu tố thành mạch:
+ Trên bề mặt các tế bào nội mạc có phủ một lớp glucocalyx, mà trong
đó có chứa Heparin sulphat có vai trò quan trọng trong việc chống sinh huyết
khối và các chất glycosaminoglycan có khả năng hoạt hóa antithrombin III là
một chất ức chế rất mạnh các enzyme đụng mỏu.
+ Dưới lớp glucocalyx cũn cú một màng lipit kép chứa ADPase-đõy là
một enzyme thúc đẩy cho sự thoỏi giỏng ADP(chống được dính và ngưng tập
tiểu cầu).
+ Tế bào nội mạc còn có khả năng chuyển hóa và bất họat các peptid
hoạt mạch, nhờ vậy mà tham gia vào quá trình điều hòa vận mạch.
+ Tế bào nội mạc còn chứa enzyme prostacyclin synthetase, chuyển
acid arachidonic thành prostacyclin(PGI2)-cú tác dụng ức chế ngưng tập tiểu
cầu rất mạnh thông qua việc tác dụng lên enzyme adenylate-cyclase để tạo ra
một lượng lớn AMP vòng [4],[23],[44].
+ Tế bào nội mạc còn là nơi tổng hợp được yếu tố Von-Willeband-cần
thiết cho quá trình dính của tiểu cầu với collagen ở dưới nội mạc.
- Yếu tố tiểu cầu: màng tiểu cầu có nhiều nếp lõm sâu làm tăng diện
tiếp xúc. Ngoài màng có một lớp rất mỏng giàu glycoprotein chứa các yếu tố
V, VIII, XIII.Trong bào tương chứa nhiều sợi actomyosin, ATP, ADP,
thromboxan A2 và các photpholipid đặc biệt tham gia vào cơ chế đông cầm
máu. Hiện nay người ta đã biết một số yếu tố tiểu cầu sau:
14
+ Yếu tố 1: là yếu tố có thể thay thế cho AC –globulin để hoạt hóa
prothrombin thành thrombin.
+ Yếu tố 2: có tác dụng rút ngắn thời gian đông của fibrinogen dưới tác
dụng của thrombin.
+ Yếu tố 3: bản chất là một lipoprotein được tổng hợp bởi tiểu cầu. Yếu
tố này rất cần thiết để hình thành thrombplastin nội sinh bằng cách tương tác
với các yếu tố chống hemophilia và để xúc tác cho quá trình chuyển
prothrombin thành thrombin.

+ Yếu tố 4: bản chất là glycoprotein, có hoạt tính của anti heparin.
+ Yếu tố 5: là yếu tố có khả năng làm đụng mỏu, tác dụng giống
fibrinogen.
+ Yếu tố 6: còn gọi là yếu tố chống tiêu sợi huyết.
+ Yếu tố 7:là đồng yếu tố với thromboplastin vỡ nú có khả năng
chuyển prothrombin thành thrombin khi có một nồng độ thấp thrompoplastin
tổ chức, ion canxi hay yếu tố 5.
+ Yếu tố 8: là yếu tố chống thromboplastin của tổ chức, trong đó có
hoạt tính chống đông có liên quan với phosphatidincerin.
+ Yếu tố 9: là yếu tố co rút giống thrombosterin, tạo điều kiện cho co
cục máu được tốt hơn.
+ Yếu tố 10: là serotonin không phải do tiểu cầu tạo ra mà do tiểu cầu
hấp thu được từ đường tiêu hóa.
+ Yếu tố 11: là thromboplastin của tiểu cầu.
+ Yếu tố 12: chính là yếu tố XIII của huyết tương – yếu tố ổn định sợi
huyết, do chính tiểu cầu hấp thụ lên bề mặt của nó.
+ Yếu tố 13: là ADP.
15
Tiểu cầu có vai trò chính trong quá trình cầm máu ban đầu.
1.2.1.1.Các giai đoạn của cầm máu ban đầu. [4] [32] [40]
Cầm máu ban đầu là một quá trình rất phức tạp, bao gồm các hiện
tượng sau [3][16].
Các hoạt động xảy ra ở thời kỳ đầu tiên của quá trình cầm máu:
+ Hiện tượng co mạch: ngay sau khi mạch máu bị tổn thương, những
kích thích đau từ nơi bị tổn thương làm co cơ trơn của thành mạch, làm giảm
lượng máu thoát ra ngoài. Co mạch còn do tác dụng của cơ chế thể dịch: tế
bào nội mạc giải phóng ra chất anginotensin II, tiểu cầu được hoạt hóa và giải
phóng ra serotonin, thromboxan A2…là những chất gây co mạch.[3],[16]. Kết
quả là mạch máu co lại, khẩu kính của mạch máu được thu nhỏ lại làm dòng
chảy của máu giảm đi, giảm bớt lượng máu chảy ra khỏi lòng mạch. Đồng

thời tạo điều kiện để hình thành nút tiểu cầu và cục máu đông [16].
+ Tiểu cầu dính vào các thành phần dưới nội mạc: khi thành mạch bị
tổn thương lớp tế bào nội mạc bị phá vỡ làm bộc lộ các sợi collagen, màng
nền, vi sợi, chất chun….tạo điều kiện cơ bản cho hiện tượng dính và ngưng
tõp tiểu cầu xảy ra, trong đó tiểu cầu có điện tớch õm dính vào collagen có
điện tích dương là hiện tượng nổi bật nhất, nhờ hai cơ chế [16].
Do lực hút tĩnh điện: tiểu cầu có điện tớch õm vỡ có nhiều acid Sialic ở
màng đã dính vào nhóm amin của collagen có điện tích dương.
Do yếu tố Von-willbrand đóng vai trò như “chất keo sinh học” gắn kết
các phân tử GPIb và GPIIa/IIIa của tiểu cầu với collagen qua các vị trớ dớnh.
Khi lớp tiểu cầu đầu tiên dính vào collagen (tiểu cầu được hoạt hóa)
chúng giải phóng ra tất cả các thành phần chứa trong tiểu cầu đó là những
chất có tác dụng gây ngưng tập tiểu cầu, các tiểu cầu kết tụ lại tại nơi tổn
thương thành mạch.
16
1.2.1.2 Hoàn thành nút cầm máu ban đầu.
Nút cầm máu đã được tạo ra, nhưng còn nhỏ và chưa bền vững, về sau do
hiện tượng ngưng tập tiểu cầu càng tăng lên nờn nỳt tiểu cầu to lên, đồng thời nhờ
có hiện tượng co cục mỏu nờn nỳt tiểu cầu mới trở nên chắc và ổn định.
Các yếu tố tham gia vào hiện tượng co cục máu là tiểu cầu (phải lành
mạnh và còn nguyên vẹn các thành phần ) và huyết tương (cung cấp nhiều
thành phần tham gia vào sự co cục máu) .
Kết quả của những quá trình trên là tạo ra nút tiểu cầu hay ”nỳt trắng”.
Đối với vết thương nhỏ, nhờ nút tiểu cầu máu có thể ngừng chảy. Đối với các
vết thương lớn, nút tiểu cầu tạm thời bịt kín chỗ tổn thương, sự cầm máu
được thực hiện nhờ quá trình tiếp theo-quỏ trỡnh đụng mỏu [3][16].
1.2.2 Đụng mỏu huyết tương.
1.2.2.1 Các yếu tố đụng mỏu.
Trước đây, người ta cho rằng có 12 protein huyết tương tham gia vào
quá trình đụng mỏu và được Uỷ ban danh pháp quốc tế (1954) đặt tên bằng

các chữ số La mã. Nhưng về sau đó cú sự thay đổi, một số yếu tố đã bị bỏ đi
(như các yếu tố III,IV,VI) vỡ khụng tương ứng với một protein riêng biệt nào,
nhưng lại có một số yếu tố khác được phát hiện thêm (như prekallikrein,
HMWK). Dưới đây là bảng các yếu tố đụng mỏu với các đặc điểm của chúng
(bảng 1.2)
17
Bảng 1.2: Các yếu tố đụng mỏu và một số tính chất của chúng.
Yếu tố
Nồng độ ở
huyết tương
(mg/dl)
Thành
phần điện
di
Chức năng Bán huỷ
Nơi
sản
xuất
Phụ
thuộc K
Yếu tố I
(fibrinogen)
150-400
β globulin
Cơ chất
đông máu
90 giờ Gan Không
Yếu tố II
(prothrombin)
10 – 15

α, β
Globulin
zymogen
60 giờ
Gan Có
Yếu tố V
Proaccelerin
0,5- 1,0
β globulin
Đồng yếu
tố
12-36
giờ
Gan
Không
Yếu tố VII
(proconvertin)
1,0
α globulin
zymogen 4- 6 giờ Gan Có
Yếu tố VIII
(Antihemophilic
A factor)
<0,01
β globulin
Đồng yếu
tố
12 giờ Gan Không
Yếu tố IX
(Antihemophilic

B factor)
0,01
α1
globulin
zymogen 24 giờ Gan Có
Yếu tố X (Stuart
factor)
0,75 Albumin zymogen 24 giờ Gan Có
Yếu tố XI
(PTA*)
1,2
β, γ
Globulin
zymogen 40 giờ Gan Có
Yếu tố XII
(Hageman
factor)
0,4
β globulin
zymogen
48- 52
Giờ
Gan Có
Yếu tố XIII fibrin
stabiliring factor)
2,5
α2globulin
Chuyển
amydase
3-5 ngày Gan Không

Prekallikrein
(fletcher factor)
0,3
fast α
globulin
zymogen
48- 52
Giờ
Gan Có
Kininogen trọng
lượng phân tử
cao (HMWK**)
2,5
α globulin
Đồng yếu
tố
6,5 ngày Gan Có
*: PTA (plasma- thromboplastin antecedent) tiền chất thromboplastin huyết tương.
**: HMWK (hight molecular weigh kininogen): kininogen phân tử lượng cao.
18
1.2.2.2.Những giai đoạn qua các con đường đụng mỏu
* Con đường đụng mỏu nội sinh:
+ Giai đoạn tiếp xúc: đây là bước khởi đầu của con đường đụng mỏu nội
sinh. Thỏc đụng mỏu thực sự được hoạt hóa khi có sự cố định của các yếu tố
XII, XI, kallikrien, HMWK vào bề mặt điện tích âm.
Phản ứng đầu tiên trong hệ thống nội sinh là sự tiêu protein của yếu tố
XII, tiếp đó XIIa sẽ xúc tác sự tiêu protein để chuyên prekallikrein thành
kallikrein nhờ vai trò chung gian của HMWK. Kallikrein tạo ra lại xúc tác để
chuyển XII thành XIIa nhiều hơn [16].(sơ đồ 1.2).
Chú thích: - PL: phospholipid (yếu tố 3 tiểu cầu).

- TF: yếu tố tổ chức.
- HMKW: kininogen trọng lượng phân tử cao.
Sơ đồ 1.2. Cơ chế đụng mỏu (theo M. A. Laffan và A. E. Bradshaw; ractical
haematology, 8
th
edition, 1994).[32]
19
Đồng thời XIIa lại xúc tác chuyển yếu tố XI thành XIa. Dưới tác dụng
của XIa và sự có mặt của ion calci, yếu tố IX sẽ được thành IXa. Yếu tố IXa
lại cùng với đồng yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của ion calci và
phospholipids (yếu tố 3 tiểu cầu) sẽ xúc tác cho sự chuyển yếu tố X thành Xa.
Đến giai đoạn này ,cũn cú sự tham gia hợp lực của con đường đụng mỏu
ngoại sinh nữa.
+ Giai đoạn hoạt hóa prothrombin.
Sự hoạt hóa prothrombin (yếu tố II) thành thrombin (IIa) được thực hiện nhờ
phức hợp prothrombinase (gồm Xa,Va, ion calci và phospholipids). Thrombin
có vai trò quan trọng thúc đẩy hoạt động diễn tiến mở rộng của quá trình đụng
mỏu: tác động lên việc chuyển XI thành XIa, VIII thành VIIIa và V thành Va.
* Con đường đụng mỏu ngoại sinh: hoạt động khi máu tiếp xúc với yếu
tố tổ chức (tissue factor=TF).
+ Phức hợp yếu tố tổ chức- yếu tố VIIa: do TF cú ỏi tớnh cao với yếu
tố VII, nên khi có tổn thương thành mạch, với sự có mặt của ion calci thi TF
và VII kết hợp với nhau, nhờ đó mà yếu tố VII được hoạt hóa thành VIIa.
+ Hoạt hóa yếu tố X và IX: phức hợp TF-VIIa có thể xúc tác để hoạt
hóa được cả yếu tố X và yếu tố IX.
Yếu tố IXa với sự hiện diện của phospholipid và ion calci sẽ tạo hợp
với VIIIa để tạo nên phức hợp đẳng phân. Phức hợp này sẽ hoạt hóa X thành
Xa. Đến đây phức hợp Xa-Va với sự có mặt của ion calci và phospholipid sẽ
hoạt hóa II và IIa (thrombin) [32] .
* Sự tạo thành fibrin:

+ Thrombin được tạo ra (qua con đường ngoại sinh và nội sinh) là một
enzym để chuyển fibrinogen thành fibrin.
20
+ Cũng dưới sự tác động của thrombin, yếu tố XIII được hoạt hóa để
tạo thành XIIIa, sự hoạt hóa này đựoc tăng cường khi có ion calci.
Yếu tố XIIIa làm cho fibrin polyme trở thành không tan qua việc tạo
các liên kết đồng hóa trị giữa các fibrin monomer đứng kề nhau và còn tạo ra
mối liên kết không hồi phục với các protein khác nữa (fibronectin…) nhờ đó
mà cục máu đông vững chắc hơn. Đến đây cục máu đông hình thành, bít chỗ
thành mạch tổn thương, hoàn thành một chức năng của quá trỡnh đụng cầm
máu. ( sơ đồ 1.3)
Sơ đồ 1.3. Sự tạo thành fibrin. [32]
1.2.3 Tiêu fibrin.
1.2.3.1 Hoạt hóa plasminogen thành thành plasmin.
Khi fibrin của cục đông xuất hiện lập tức xảy ra hiện tượng kích hoạt
plasminogen. Tất cả các chất t-PA, urokinase, streptolinase…đều thực hiện
việc hoạt hóa theo một cơ chế là cắt cấu trúc phân tử của plasminogen qua
21
mối liên kết với arginin và valin. Trong các chất hoạt hóa plasminogen thì t-
PA có vai trò quan trọng, phát huy tác dụng sớm nhất và mạnh nhất, hiệu lực
hoạt hóa tăng lên rất nhiều khi có mặt fibrin.
1.2.3.2 Tác dụng của plasmin lên quá trình tiêu fibrin.
Quá trình này xảy ra do tác dụng của plasmin làm phân hủy fibrin
không hòa tan và tạo ra các vật phẩm thoái hóa có trọng lượng phân tử thấp,
hòa tan. Sự thoỏi giỏng do tác dụng của plasmin xảy ra nhiều giai đoạn: giai
đoạn sớm tạo ra các sản phẩm X và Y; giai đoạn muộn tạo ra các sản phẩm D
và E [4] [27][40].
Sơ đồ 1.4. Quá trình tiêu fibrin. [32]
22
1.3. Rối loạn đông - cầm máu ở bệnh nhân ung thư gan điều trị hóa chất:

Bệnh gan nói chung thường cú cỏc liên quan đến những bất thường của
hệ thống đông cầm máu và mức độ trầm trọng của các rối loạn này phụ thuộc
vào tình trạng nặng của bệnh. [2]. [50]. [67].
 Giảm tiểu cầu:
Giảm số lượng tiểu cầu ở máu ngoại vi: bản thân các bệnh lý về gan đó
cú giảm số lượng tiểu cầu [41] , các bệnh lý mãn tính ở gan có giảm tiểu cầu
chiếm 15- 42 %, [14], [41]. các nguyên nhân có thể là do tăng phá hủy tiểu
cầu trung gian bởi Immunoglobulin, giảm các glycoprotein (TPO) để tủy sản
xuất Megakaryocytes và tiểu cầu. [68].
Ngoài ra việc điều trị hóa chất sẽ gây ra các tác dụng phụ gây độc tính
với tủy xương gây giảm tiểu cầu.
 Giảm chất lượng tiểu cầu:
Song song với giảm số lựợng tiểu cầu, chất lượng của tiểu cầu cũng giảm,
suy giảm ngưng tập tiểu cầu với các chất khác nhau: ADP, thrombin, ristocetin
[42]. [50]. [61] Các bất thường trên bị gây ra bởi sự hình thành các chất ức chế
tiểu cầu dẫn đến sự bỏm dớnh và ngưng tập gặp nhiều khó khăn.
 Rối loạn đụng mỏu:
Gan tổng hợp ra hầu hết các yếu tố đụng mỏu huyết tương : Fibrinogen
(yếu tố I), V, XIII và các yếu tố phụ thuộc vitamin K như yếu tố II, VII, IX,
X. Ngoài ra gan còn tổng hợp các chất ức chế đụng mỏu chủ yếu như anti
thrombin III, Protein C, S, Z, và vài thành phần của hệ tiêu sợi huyết như
Plasminogen, alpha anti plasmin . [2]. [17]. [55].
- Giảm các yếu tố phụ thuộc vitamin K: các yếu tố II, VII, IX, X hay còn
gọi là nhóm PPSB và hai chất ức chế sinh lý là Protein S, C. chúng được tổng
23
hợp ở gan dưới dạng tiền chất và chỉ khi có mặt của vitamin K thì sự tổng hợp
ra chúng mới thực sự trọn vẹn. Do tổng hợp ở gan nên nồng độ của PPSB
trong huyết tương phản ánh trung thành chức năng của gan ( với điều kiện đủ
Vitamin K). Cho nên khi tế bào gan bị tổn thương do ung thư sẽ ảnh hưởng
đến chức năng đụng mỏu, khi ta điều trị hóa chất không những tế bào ung thư

bị tiêu diệt mà cả một phần những tế bào lành cũng bị ảnh hưởng dẫn đến các
rối loạn đụng mỏu ắt sẽ xảy ra. Nhưng nếu điều trị bằng hóa chất có tính chu
kỳ các tế bào ung thư sẽ bị tiêu diệt dần và sự phục hồi của tế bào lành cũng
xảy ra do đó đến một thời điểm thì sự cân bằng của quá trình đụng mỏu có thể
sẽ được hồi phục do đó các xét nghiệm theo dõi đụng mỏu trong suốt thời
gian điều trị sẽ biết được diễn biến của đáp ứng điều trị.
- Vitamin K được hấp thu ở màng ruột non sau khi được hòa tan trong các
chất béo dưới tác dụng của muối mật, khi giảm hấp thu vitamin K do giảm hấp
thu mỡ liên quan đến giảm nồng độ muối mật do chế độ dinh dưỡng hoặc do tác
dụng phụ của thuốc(nụn nhiều) làm cho gan chỉ tổng hợp ra tiền chất của các
yếu tố nói trên, các chất này có đặc điểm : mang đặc tính kháng nguyên của
chớnh cỏc yếu tố đụng mỏu tương ứng. có hoạt tính sinh học đụng mỏu thấp.
thậm chí một số chỳng cũn cú hoạt tính ức chế đụng mỏu nữa. [60]. [68].
- Giảm các yếu tố đụng mỏu không phụ thuộc vitamin K.
Gan còn là nơi sản xuất ra các yếu tố đụng mỏu không phụ thuộc
Vitamin K nên khi gan có tổn thương, họai tử tổ chức có thể dẫn đến giảm
các yếu tố V, VIII. Mặt khác suy yếu chức năng gan càng làm giảm khả năng
thanh thải một số yếu tố đụng mỏu đó hoạt hóa ( như IXa, Xa, XIa và t-PA)
trong tuần hoàn, điều này càng có thể gây ra một rối loạn đụng mỏu.
Giảm Fibrinogen:
Ở bệnh nhân gan lượng fibrinogen có thể bình thường hoặc giảm, lượng
fibrinogen giảm do tiêu thụ nhiều vào quá trình đụng mỏu và tiêu fibrin thứ
phát, khi DIC có kèm theo fibrinogen giảm dưới 1g/l tiên lượng bệnh nặng
24
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu:

39 bệnh nhân được chẩn đoán ung thư gan nguyờn phỏt, được điều trị
hóa chất theo phác đồ PIAF tại trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu bệnh

viện Bạch mai từ tháng 1 đến tháng 7 năm 2009.
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:
Bệnh nhân tại trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch
mai đồng ý tham gia nghiên cứu, được chẩn đoán là ung thư gan nguyờn phát
điều trị bằng hóa chất toàn thân,.
Phác đồ điều trị PIAF : Ciplastin 20mg/m² da truyền tĩnh mạch x 4 ngày.
Doxorubicin 40mg/m² da truyền tĩnh mạch x 4 ngày.
5FU 400mg/m² da truyền tĩnh mạch x 4 ngày.
Interferon tiêm dưới da x 4 ngày.
Điều trị 6 đợt, chu kì 21-28 ngày.
2.1.2 Tiêu chẩn loại trừ bệnh nhân:
Những bệnh nhân có điều trị các thuốc ảnh hưởng đến quá trình đông
cầm máu.
Ung thư gan nhưng kèm theo các bệnh khác như:bệnh hệ thống, ung
thư di căn gan, tiểu cầu < 100 G/l.
Bệnh nhân bỏ điều trị.
25