nghiên cứu đặc điểm giai đoạn bệnh theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế iss trong bệnh đa u tuỷ

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đa u tuỷ xương (ĐUTX) là một bệnh tăng sinh ác tính tương bào
(Plasma cells) chủ yếu trong tuỷ xương. Những tế bào này được biệt hóa từ các
tế bào lympho B và có khả năng sản xuất ra các globulin miễn dịch (Ig), gây ra
những rối loạn đặc trưng của bệnh. ĐUTX là một bệnh ác tính, tiên lượng xấu
và hiện nay chưa có khả năng chữa khỏi, [2], [9], [13], [14], [15], [17].
Muốn nâng cao hiệu quả điều trị, vấn đề đặt ra là cần thiết phải tiên
lượng bệnh và lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp. Việc phân chia giai
đoạn của bệnh nhân được chẩn đoán ĐUTX có nhiều quan điểm. Phân loại
giai đoạn theo Durie-Salmon được dùng hơn 30 năm nay, gồm các chỉ số như
hemoglobin, canxi, creatinin, protein đơn dòng, số xương bị tổn thương, tuy
nhiên có nhiều vấn đề nảy sinh trong việc ứng dụng phân loại giai đoạn theo hệ
thống này như phức tạp, khó khăn khi ước lượng tổn thương xương, cũng như
các chỉ số quan sát phụ thuộc nhau [34], [37]. Hiện nay, có một hệ thống phân
loại mới đơn giản hơn, chính xác hơn trong việc tiên lượng và lựa chọn phương
pháp điều trị phù hợp đó là hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS [40].
Nhằm tìm hiểu thêm về phân loại giai đoạn bệnh, và các yếu tố tiên lượng
bệnh, vì vậy mà chúng tôi tiến hành đề tài “ Nghiên cứu đặc điểm giai đoạn
bệnh theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS trong bệnh Đa u tuỷ
xương tại Viện Huyết học- Truyền máu - Trung ương ”. Với mục tiêu sau:
Tìm hiểu đặc điểm giai đoạn bệnh theo hệ thống phân loại giai đoạn
quốc tế ISS.
1
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Khái niệm và dịch tễ học ĐUTX.
Vào giữa thế kỷ XIX, các tác giả Jonh Dalrymple, Henry Bence-Jones
và William Mac Intyre lần đầu tiên mô tả bệnh ĐUTX ở một bệnh nhân (BN)
46 tuổi bị đau xương và một loại protein niệu bất thường được tìm thấy ở
bệnh nhân này [29].
Kahler đã mô tả triệu chứng lâm sàng và hình ảnh XQ xương về bệnh

ĐUTX vào năm 1889. Năm 1900, Wright thông báo mối liên hệ mật thiết
giữa u tuỷ với các tương bào [13]. Năm 1972, trong danh pháp của Tổ chức Y
tế Thế giới, Mathộ và Rappaport định nghĩa bệnh ĐUTX là một bệnh “ung
thư hoá hệ thống tương bào”, gây ra u có tính chất khu trú hoặc thâm nhiễm
lan toả, chủ yếu vào tuỷ xương. Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig
đơn dòng (IgG, IgA, IgD, hoặc protein chuỗi nhẹ trong huyết thanh và nước
tiểu). Tiếp đó, có nhiều bằng chứng khẳng định các Ig tham gia vào quá trình
sinh bệnh học của bệnh, gây ra rối loạn bệnh lý ở nhiều cơ quan như thận, hệ
thần kinh, hệ miễn dịch [2], [9], [13], [14], [15], [17], [22], [26].
Trước năm 1955, hiệu quả điều trị ĐUTX còn hạn chế. Cho tới năm
1958, Blokhin đã thông báo kết quả tốt lên rừ rệt khi điều trị ĐUTX bằng
DL_phenyllalanine Mutard (Sarcolysin, Melphalan), cyclophosphamid cũng
đưa lại hiệu quả điều trị tốt và glucocorticoit tăng cường thêm hiệu quả điều
trị [22], [27], [47], [55]. Ngày nay trong danh mục thuốc điều trị, nhiều phác
đồ kết hợp thuốc nhằm khống chế sự tăng sinh và tiến tới tiêu diệt tế bào ung
thư ngày càng phong phú. Với hoá chất liều cao và ghép tuỷ xương có thể
giúp kéo dài cuộc sống cho BN, đặc biệt nhóm bệnh nhân nguy cơ xấu lựa
2
chọn ghép tuỷ hoặc dùng thalidomide, bortezomib [20], [22], [37]. Bên cạnh
đó, cũng xuất hiện nhiều phương pháp điều trị hỗ trợ như gạn huyết tương,
chạy thận nhân tạo để hạn chế mức độ của các biến chứng [10],[24].
Một trong những vấn đề cơ bản cho việc điều trị bệnh là phải tiên
lượng được bệnh. Joshua D.E và cộng sự (1994), khi nghiên cứu về các yếu tố
tiên lượng trong ĐUTX thấy có nhiều yếu tố có giá trị trong việc tiên lượng
bệnh [22], [26], [28], [30], [45], [50], [51].
Trong những năm gần đây, tỷ lệ phát hiện bệnh ngày càng cao do sự
phát triển các phương tiện kỹ thuật chẩn đoán. Theo Anderson K (2000), tỷ lệ
ĐUTX chiếm khoảng 1% trong các bệnh ung thư và hơn 10% trong ung thư
máu [19]. Những tiến bộ về sinh học phân tử đã cho phép xác định giai đoạn
biệt hoá lympho B khi bệnh bắt đầu. Thêm vào đó, những phát hiện về

chuyển đoạn NST, liên quan đến vị trí gen của Ig cho phép nhận biết một số
gen có nguy cơ gây ung thư trong ĐUTX.
Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy có một số yếu tố nguy cơ của bệnh
như tỷ lệ bệnh tăng theo tuổi, gặp ở nam nhiều hơn nữ và người da đen nhiều
hơn người da trắng [28]. Nhiều tác giả cho rằng tia xạ có thể là một yếu tố
gây bệnh, sự tiếp xúc với hoá chất như benzen, amian hay chất độc công
nghiệp và nông nghiệp có thể là yếu tố gây bệnh [19], [22], [30].
1.2. Nguồn gốc và cơ chế bệnh sinh ĐUTX
1.2.1. Nguồn gốc phát triển và sự ác tính hoá của tương bào:
Tương bào là dạng tế bào trưởng thành nhất của lympho dòng B.
Những tương bào ác tính chủ yếu khu trú trong tuỷ có mối liên quan chặt chẽ
với tổ chức đệm tuỷ xương. Ngược với các tương bào bình thường, tế bào ác
tính trong ĐUTX kém biệt hoá và có thể có hình thái của nguyên tương bào,
do đó thường có dấu ấn CD19, CD56, CD38, CD138 [19], [22]. Trong tuỷ
3
xương, tương bào ác tính và tế bào tổ chức đệm có sự hiệp đồng thông qua
tương tác với các phân tử dính, tiết ra các cytokin để hỗ trợ cho sự tồn tại và
phát triển của tương bào ác tính dẫn tới những biến chứng liên quan bệnh
ĐUTX [9], [19], [22], [26].
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh
1.2.2.1. Rối loạn tiết Ig bệnh lý
Sự tăng sinh ác tính của các tương bào sẽ làm tăng tổng hợp Ig và do
đó lượng protein toàn phần trong máu cũng tăng lên rất nhiều, thường là cao
hơn 80g/l và có thể vượt qua 100g/l [18]. Tuy nhiên lượng protein bình
thường cũng không loại trừ ĐUTX, đặc biệt là trường hợp chuỗi nhẹ. Protein
đó là những protein đơn dòng (protein M) bệnh lý trong huyết thanh hoặc
trong nước tiểu được phát hiện nhờ phương pháp điện di miễn dịch [7], [14],
[15], [17].
ĐUTX đủ là có cả chuỗi nặng, chuỗi nhẹ. Có những trường hợp ĐUTX
chuỗi nhẹ được tổng hợp quá nhiều và do trọng lượng phân tử thấp (25.000

Dal) chúng lọt qua cầu thận đi vào trong nước tiểu. Loại protein này được gọi
là protein nhiệt tán (Bence Jones Protein). Có hai loại protein nhiệt tán: là
chuỗi lambda và kappa [8]. Trong các trường hợp ĐUTX đủ, có khoảng 30-
35%vừa có Ig đủ lại tổng hợp dư ra một lượng chuỗi nhẹ do đó có thể thấy
trong nước tiểu [18], [22], [26], [29].
ĐUTX typ IgG chiếm khoảng 50% trường hợp, IgA chiếm 25%, và
loại chuỗi nhẹ đơn thuần chiếm 20%. ĐUTX typ IgD chỉ chiếm 1%. IgE rất
hiếm gặp [2], [14], [15], [17], [22], [26].
Sự tăng sinh ác tính của tương bào trong tuỷ xương gây lấn át cỏc dũng
tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ xương gây tăng canxi, acid uric máu và
gây ra những rối loạn do tăng tiết Ig bệnh lý. Nồng độ Ig bệng lý tăng cao làm
4
thay đổi nhiều đặc tính của huyết thanh, lưu huyết động, đụng mỏu. Thụng
thường việc tăng các Ig này cũng đưa đến những ứ đọng ở các cơ quan, đặc
biệt ở thận [9], [22], [25], [29].
Hậu quả của tăng Ig bệnh lý bao gồm: Rối loạn đụng mỏu, ứ đọng của
protein M, suy thận, thoỏi hoỏ dạng tinh bột, dễ nhiễm trùng [2], [9], [13],
[14], [15], [22], [26], [34].
1.2.2.2. Thay đổi trong phân tử DNA (đột biến gen):
Nhiều nghiên cứu gần đây chỉ ra sự bất thường của một vài gen đột
biến (như c-myc) phát triển sớm trong u tương bào, các đột biến khác như (N-
ras and K-ras) được phát hiện khi bệnh tái phát [13], [14], [15], [17], [22],
[26], [28], [34].
1.2.2.3. Do bất thường NST :
Ở một số bệnh nhân ĐUTX có bất thường NST thì tiên lượng ở những
bệnh nhân này thường xấu, đặc biệt trường hợp thiểu bội và có bất thưũng
NST 13. Khi có tổn thương thiểu bội, bệnh thường kháng lại cỏc phỏc đồ điều
trị hoá chất thông thường. Theo nhiều báo cáo, khi có tổn thương mất NST 13
bệnh nhân đáp ứng kém không chỉ với cỏc hoỏ chất thông thường mà cả hoá
chất liều cao tích cực, những trường hợp này khi chỉ định hoá chất liều cao

cũng phải cân nhắc. Ở những bệnh nhân này khi duy trì bằng thalidomie
thường không đáp ứng. Tần suất xuất hiện mất NST 13 tăng theo giai đoạn
bệnh, có thể đạt tới 70% ở bệnh nhân lơxờmi cấp dòng plasmo [22], [34],
[57]. Chuyển đoạn 14q32 gặp ở 65-70% bệnh nhân, đa số là sự chuyển đoạn
giữa cỏc nhỏnh ngắn và chỉ phát hiện được bằng kỹ thuật FISH ( kỹ thuật cho
phép nhận biết các clone bất thường trong cả giai đoạn gián kỳ), 5 chuyển
đoạn hay gặp và ở giai đoạn sớm là t (4, 14)(p16, q32), t (11, 14)(q13, q32), t
(14, 16)(q32, q23), t (14, 20)(q32, q11). Trong nhóm chuyển đoạn 14q32:
5
chuyển đoạn t (4,14) có thời gian sống ngắn kể cả khi điều trị phác đồ chuẩn
và liều cao hoá chất (thời gian sống trung bình 26 – 32 tháng); bệnh nhõn có
chuyển đoạn t (14,16) cũng có tiên lượng xấu với thời gian sống chung là 16
tháng. Bất thường NST hay gặp là mất đoạn cánh dài NST 13 (13q
-
), mất toàn
bộ NST 13 (del 13) và chuyển đoạn 14q32, t (14,4), các tổn thương này có
thể đã ngăn cản tương bào ác tính biệt hoá, chết theo chương trình dẫn đến
sự tăng sinh và tích tụ trong tuỷ xương và kháng với điều trị. Ngược lại,
trường hợp chuyển đoạn t (11,14) tiên lượng tốt hơn sau điều trị hoá chất
thông thường là 50 tháng; và sau điều trị hoá chất tích cực có thể đạt thời
gian sống chung tới 80 tháng với tỷ lệ 88%. Nhóm đa bội có tiên lượng tốt
hơn về thời gian sống chung bao gồm thờm các NST +3, +5, +7, +9, +11,
+15, +19, +21, và bất thường cấu trúc hiếm gặp [2], [9], [13], [14], [15],
[22],[26], [30], [34], [57].
Bảng một số bất thường NST ( theo hematology 2006).
Nhóm nguy cơ Bất thường NST Thời gian sống thêm
trung bình
Xấu t ( 4 ;14) 24 ,7 tháng
t (14 ; 16)
Trung bình - 13q14 42 ,3 tháng

Tốt đa bội, bất thường khác 50,5 tháng
6
Hình ảnh tổn thương mất đoạn cánh dài NST 13 (del 13) [57].
1.2.2.4. Vai trò của các cytokin trong ĐUTX:
Các nghiên cứu về cytokin trong ĐUTX cho thấy IL-4 có tác dụng kích
thích lympho B tổng hợp DNA, IL-5 kích thích sự tăng sinh lympho B và IL-
6 có vai trò làm cho lympho B biệt hoá thành tương bào. Các cytokin GM-
CSF, IL-3, IL-1, interferon α có tác dụng hiệp đồng cùng với IL-6 kích thích
khối u tương bào phát triển. Trong ĐUTX, khi tương bào ác tính xâm lấn tuỷ
xương sẽ kết dính vào tế bào đệm và kích thích sản xuất ra IL-6 từ tế bào
đệm, huỷ cốt bào, tạo cốt bào trong vi môi trường sinh máu, đồng thời tế bào
ác tính trong tuỷ xương sẽ sản xuất ra một số cytokin thúc đẩy sản xuất IL-6
từ tạo cốt bào. Trong ĐUTX, IL-6 tham gia vào quá trình kích thích tăng sinh
các tương bào ác tính, nhưng lại không có tác dụng trong quá trình biệt hoá
của các tế bào này, do đó ngăn các tế bào ác tính chết theo chương trình.
Nồng độ IL-6 tăng ở BN ĐUTX trong giai đoạn bệnh tiến triển là một dấu
hiệu tiên lượng xấu. Mặt khác IL-6 còn thúc đẩy phá huỷ xương thông qua sự
ức chế hình thành xương và kích thích tăng sinh huỷ cốt bào [13], [14], [15],
[17], [22], [25], [28], [41]. Một số các cytokin khác như IL-1β, TNFα, IL-5,
TNFβ còn kích thích hoạt hoá huỷ cốt bào gây nên tình trạng tiêu huỷ xương
và gãy xương bệnh lý [6]. [13], [14], [15], [17].
7
1.3. Triệu chứng
1.3.1 Triệu chứng lâm sàng [2], [9], [13], [14], [15].
Toàn thân có thể gầy sút, mệt mỏi, suy nhược, giảm cân.
- Thiếu máu, có thể có xuất huyết.
- Các biểu hiện bệnh lý xương: Đau hệ thống xương khớp chiếm 60%
(như đốt sống lưng, xương sườn, xương ức, xương sọ, xương chậu).
Ngoài ra gặp gãy xương, u xương.
- Suy thận thứ phát.

- Gan to (40%), lách to (15%), hiếm khi thấy hạch to.
- Bệnh nhân thường bị nhiễm trùng vì giảm hoặc không có globulin
miễn dịch bình thường.
- Tăng độ quánh huyết tương: chảy máu, giảm thị lực, nhức đầu, rối loạn
thị giác và có bệnh lý võng mạc.
1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng [2], [9], [13], [14], [15].
- Máu: Số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu giảm, tăng tế bào plasma
trong tuỷ
- Thay đổi thành phần protein huyết tương: Tăng protein, tăng gama
globulin, giảm Ig bình thường, giảm albumin, tăng protein C, IL-6, β2
microglobulin.
- Tổn thương bộ NST: 70% có karyotyp phức hợp: Monosomy và
trisomy ( thể đơn, thể 3 NST).
- X.Q xương: Tổn thương khuyết xương do tiêu xương hoặc loãng
xương; hình ảnh gãy xương bệnh lý.
8
1.4. Chẩn đoán
1.4.1. Chẩn đoán xác định:
Các tiêu chuẩn chủ yếu đều dựa trên ba đặc trưng cơ bản về tế bào, sinh
hoá và chụp X quang xương. Dưới đây là một số tiêu chuẩn thường được áp
dụng trên thế giới.
 Tiêu chuẩn của Bart- Barlogie 1995 [24]
Tiêu chuẩn chính:
- Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức.
- Các tế bào thuộc dòng tương bào >30% trong tuỷ.
- Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu.
+ IgG > 35 g/l hoặc;
+ IgA > 20 g/l hoặc;
+ Chuỗi nhẹ > 1 g/24h trong nước tiểu.
Tiêu chuẩn phụ:

- Các tế bào thuộc dòng tương bào 10-30% trong tuỷ.
- Protein M tăng dưới mức trên.
- Tổn thương tiêu xương trên X Quang.
- Giảm Ig bình thường trong máu: ( IgM < 0,5 g/l, IgA < 1 g/l, IgG < 6 g/l)
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn phụ
hoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ.
 Tiêu chuẩn của Longo năm 1998 [53]
- Các tế bào thuộc dòng tương bào > 10% ở tuỷ xương
9
- Tổn thương tiêu xương điển hình.
- Protein M > 30 g/l trong máu hoặc có mặt protein M trong nước tiểu.
Khi có 2 trong 3 tiêu chuẩn thì chẩn đoán xác định.
 Tiêu chuẩn của Rorbert A Kyle, 2001 [52]
- Tương bào tuỷ > 10%
- Tương bào tuỷ < 10% + 1 trong 3 tiêu chuẩn sau :
+ Protein đơn dòng trong huyết thanh > 30 g/l.
+ Protein đơn dòng trong nước tiểu .
+ Trên phim X.Q có hình ảnh khuyết xương hoặc loãng xương.
1.4.2 Chẩn đoán phân biệt
1.4.2.1 Những thể khác nhau của ĐUTX:
Đa u tuỷ xương âm ỉ: Chẩn đoán thể này khi nồng độ protein M trong
huyết thanh > 30 g/l và tỷ lệ tương bào ác tính trong tuỷ > 10% nhưng không
có thiếu máu, tổn thương thận và tổn thương xương [22], [26], [41].
U tuỷ đơn độc: Được chẩn đoán dựa trên tổ chức học khối u cú cỏc
tương bào. Ngoài ra, không có tổn thương xương, chọc hút tuỷ không thấy có
tương bào, điện di protein huyết thanh và nước tiểu không thấy protein M
[22], [26], [49].
Leukemia cấp dòng tương bào: Tiêu chuẩn chẩn đoán là tỷ lệ dòng
tương bào ở máu ngoại vi > 20% hay số lượng tuyệt đối > 2G/l. Leukemia cấp
dòng tương bào có thể là tiờn phỏt hay thứ phát [22], [26], [49]

Đa u tuỷ xương không tiết: Chiếm khoảng 1% ở bệnh nhân ĐUTX để
chẩn đoán chắc chắn phải phát hiện protein M trong tương bào bằng phương
pháp miễn dịch nhuộm peroxidase hay miễn dịch huỳnh quang [49]
10
U tương bào ngoài tuỷ: Có sự tăng sinh tương bào ngoài tuỷ xương,
thường ở đường hô hấp trên. Chẩn đoán dựa trên sự phát hiện u tương bào
ngoài tuỷ xương và không có bằng chứng của sự tăng sinh tương bào trong
tuỷ [22], [49], [55].
Đa u tuỷ xương có xơ cứng xương: Triệu chứng chính là nhiều dây thần
kinh bị mất myelin do viêm mạn tính, đa số bệnh nhân có chuỗi nhẹ lamda.
Chẩn đoán dựa vào sinh thiết tổ chức xương xơ cứng [22], [26].
Đa u tuỷ xương typ IgD: Hơn 10% BN không phát hiện được đỉnh của
protein M khi điện di huyết thanh, thậm chí khi có protein M, kích thước của
đỉnh đó cũng nhỏ hơn so với typ IgA. Protein chuỗi nhẹ cú trờn > 90% trường
hợp, trong đó chuỗi nhẹ lamda gặp ở 90% trường hợp [22], [26].
Bệnh lý gama đơn dòng chưa có triệu chứng quan trọng (MGUS):
Tăng protein M trong đó : Ig A < 20 g/l, IgG < 30 g/l, protein chuỗi nhẹ trong
nước tiểu < 1 g/24h. Tỷ lệ tương bào trong tuỷ < 10%. Không có tổn thương
xương và triệu chứng khác [49],
1.4.2.2. Phân biệt với những bệnh khác:
Ngoài ra, cần phân biệt với trường hợp tăng tương bào phản ứng do
nhiễm virus, bệnh huyết thanh, bệnh u hạt, xơ gan. Trong những trường hợp
này, hình thái tương bào không rối loạn và không có mặt protein M. Sản
phẩm tiết Ig của chúng khác với ĐUTX. Chẳng hạn như trong viêm gan mạn
thấy tăng cả ba dòng IgA, IgG, Ig M [55].
1.4.3. Chẩn đoán giai đoạn
Trước đây, việc phân chia giai đoạn của bệnh nhân được chẩn đoán
ĐUTX có nhiều quan điểm. Từ năm 1975 phân loại giai đoạn theo Durie-
Salmon (D-S) [37] được dùng có giá trị trong dự đoán tế bào u phát triển,
11

gồm các chỉ số như hemoglobin, calcium, protein đơn dòng, mức độ tổn
thương xương, tuy nhiên có nhiều vấn đề nảy sinh khi phân loại giai đoạn
theo D-S như phức tạp, khó khăn trong ước lượng tổn thương phá huỷ
xương, những chỉ số quan sát phụ thuộc với nhau. Hiện nay, có một hệ thống
phân loại đơn giản hơn, chính xác hơn trong việc tiên lượng và lựa chọn
phương pháp điều trị phù hợp, đó là hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế
International Staging System (ISS). Phân loại theo ISS dựa vào 2 chỉ số ( β2
M và albumin huyết thanh là những yếu tố tiên lượng có giá trị, độc lập nhau)
[22], [26], [28], [40].
Giai
đoạn
Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon trong ĐUTX
I
Tiêu chuẩn Ước lượng khối u
Tất cả các tiêu chuẩn sau
< 0,6 x 10
12
Khối lượng u nhỏ
Hb > 100 g/l
Canxi máu > 12 mg/dl (< 3 mmol/l)
X.Q xương bình thường hoặc tổn thương
đơn độc.
Protein M thấp
IgG < 50 g/l
IgA < 30 g/l
Chuỗi nhẹ niệu < 4 g/24 h
II Giữa I và III
Khối lượng u
trung bình (0,6-
1,2) x 10

12
III
Có một hoặc hơn trong các tiêu chuẩn sau:
Khối lượng u lớn
> 1,2 x 10
12
Hb < 85 g/l
Canxi máu >12 mg/dl ( > 3 mmol/l)
Tổn thương xương tiến triển
Protein M cao
IgG > 70 g/l
IgA > 50 g/l
Chuỗi nhẹ niệu > 12 g/24h
Phân loại giai đoạn theo D-S kết hợp với nồng độ Creatinin huyết thanh [37]
12
GĐ A < 177 àmol/l
GĐ B ≥ 177 àmol/l
Giai đoạn Phân loại giai đoạn theo ISS trong ĐUTX
I β2 M < 3,5 mg/l, Albumin ≥ 35 g/l
II 3,5 mg/l ≤ β2 M < 5,5 mg/l hoặc
β2 M ≤ 3,5 mg/l và Albumin < 35 g/l
III β2 M ≥ 5,5 mg/l
1.5. Tiên lượng
ĐUTX là một quá trình tiến triển bệnh với thời gian sống thay đổi từ
vài tháng đến vài năm, thời gian sống trung bình là 2-3 năm. Khoảng 25% BN
có thể sống 5 hoặc trên 5 năm, sống trên 10 năm dưới 5% [22], [24] [26],
[28], [30], [45] [51].
Phân chia giai đoạn lâm sàng theo Durie- Salmon dựa trên sự kết hợp
các yếu tố liên quan đến khối lượng u là một cách đánh giá tiên lượng bệnh,
tuy nhiên nhược điểm của phân loại giai đoạn theo hệ thống này phụ thuộc

vào nhiều chỉ số. Thời gian sống trung bình khoảng 60 tháng với BN giai
đoạn IA; 14,5 tháng với những BN giai đoạn IIIB (có sự kết hợp với giai đoạn
suy thận) [34], [37].
Phân chia giai đoạn lâm sàng theo ISS dựa trên sự kết hợp các yếu tố
liên quan giữa β2 M, albumin huyết thanh rất có ý nghĩa trong việc dự đoán
và tiên lượng bệnh. Với BN ở giai đoạn I thời gian sống trung bình 62 tháng,
44 tháng cho giai đoạn II, và 29 tháng cho III [40].
13
Tại sao β2 M và albumin là những yếu tố quan trọng và có giá trị tiên
lượng độc lập? β2 M là loại protein trọng lượng phân tử thấp do tương bào ác
tính sản xuất ra được lọc qua cầu thận, sau được tái hấp thu ở ống thận. Bệnh
nhân ĐUTX, do tăng sinh tương bào ác tính, có tổn thương thận nên rối loạn
bài tiết β2 M, dẫn đến nồng độ β2 M tăng trong huyết thanh. Nồng độ β2 M
huyết thanh có giá trị đánh giá khối lượng u, chức năng thận cũng như đáp
ứng với điều trị [1], [22], [26], [39], [40].
Giảm albumin ở bệnh nhân ĐUTX không phải thường xuyên, lượng
albumin thấp có thể do tăng globulin bệnh lý, hoặc bị ảnh hưởng bởi sự tăng
IL- 6 (cytokin do tương bào ác tính tiết ra), có tương quan với sự phát triển
của bệnh. Đặc biệt lượng albumin < 29 g/l thể hiện bệnh phát triển hoặc bệnh
ở giai đoạn muộn [31] [40], [43], [44].
Một số yếu tố tiên lượng xấu khác mà ISS chỉ ra như: Tuổi ảnh hưởng
tới sự lựa chọn phác đồ điều trị, ( như tuổi ≥ 65: BN không thể chịu đựng liều
cao hoá chất, BN không đủ tiêu chuẩn để ghép tế bào gốc) [22], [26], [40].
Bảng: Tuổi, liều hoá chất, và giai đoạn ISS ở bệnh nhân đa u tuỷ xương [40].
Giai đoạn tgian sống thêm trung bình tgian sống thêm trung bình
(tuổi < 65) (tuổi ≥ 65)
I 69 tháng 47 tháng
II 50 tháng 37 tháng
III 33 tháng 24 tháng
Giai đoạn tgian sống thêm trung bình tgian sống thêm trung bình

Liều cao hoá chất Liều hoá chất quy ước
14
I 111 tháng 55 tháng
II 66 tháng 37 tháng
III 45 tháng 25 tháng
Ngoài ra, cú thờm một số yếu tố khác hỗ trợ để xác định bệnh ở giai
đoạn tiến triển hay ổn định: Chỉ số đánh dấu phóng xạ tương bào, nồng độ
protein C phản ứng, IL-6 huyết thanh, tổn thương xương, tổn thương NST.
Việc tăng nồng độ IL-6, LDH, protein C phản ứng, sự xuất hiện của hình thái
nguyên tương bào, mất một phần hay toàn bộ NST số 13, bất thường NST
(11q-, 14q+) là những yếu tố tiên lượng xấu [40].
Theo tác giả Mindy, những yếu tố tiên lượng xấu liên quan chứng tỏ
không đáp ứng với điều trị, thời gian lui bệnh và thời gian sống ngắn gồm: Có
suy thận; β2 M huyết thanh > 4 mg/l; Albumin huyết thanh < 30 g/l; LDH
huyết thanh > 200 àg/l; khối u tương bào > 1,2 x 10
12
tế bào/m; chuỗi nhẹ
lamda, typ IgD; có kháng nguyên CALLA [54]
1.6. Một số vấn đề về điều trị
Trong bốn thập kỷ qua, các nhà khoa học đã tìm ra nhiều loại thuốc có
hiệu quả đối với bệnh ĐUTX và nhận thấy trong điều trị ĐUTX nên sử dụng
phác đồ đa hoá trị liệu [20], [21], [22], [26], [27]. Một số phác đồ được sử
dụng rộng là VMCP (Vincristin, Melphalan, Cyclophosphamide và
Prednisone); VBAP ( Vincristin, BCNU, Adriamycin và Prednisone); hoặc
VMCP/VBAP. Năm 1984–1990 Barlogie, Alexanian và cộng sự mô tả phác
đồ VAD (Vincristin, Adriamycin và Dexamethason): Vincristin 0,4 mg (tổng
liều không quá 1,6 mg/ m2) và Doxorubicin 9 mg/m
2
pha trong 500 ml nước
muối 0,9% truyền tĩnh mạch trong 4 ngày, Dexamethasone 40 mg/ngày (1 –

15
4; 9 – 12; 17 – 20) nghỉ 4 tuần sau đó điều trị đợt tiếp, tạo ra được sự lui
bệnh với tỷ lệ 60 - 70% [35]. Đánh giá kết quả lui bệnh dựa trên định lượng
protein huyết thanh, điện di protei huyết thanh và định lượng Ig, tính tỷ lệ %
tế bào plasmo trong tuỷ.
- Lui bệnh hoàn toàn: Không còn đỉnh globulin miễn dịch đơn
dòng. Tỷ lệ các tế bào dòng plasmo trong tuỷ < 5%. Không còn
các biểu hiện của khối u tương bào.
- Lui bệnh một phần: Giảm ≥ 50% đỉnh globulin miễn dịch đơn
dòng trong huyết thanh hoặc nước tiểu. Giảm > 50% kích thước
khối u tương bào hoặc giảm > 50% tỷ lệ các tế bào dòng plasmo
trong tuỷ
- Không đáp ứng: Không có các tiêu chuẩn ở trên hoặc bệnh tiến
triển.
VAD bước đầu mang lại một số hy vọng cho bệnh nhân ĐUTX thể
hiện qua khả năng làm giảm một cách nhanh chóng số lượng tế bào ung thư
đặc biệt ở những bệnh nhân kháng MP (melphalan và prednisone) [20], [21],
[23], [27]. Mặc dù vậy, tình trạng gần 50% bệnh nhân đáp ứng kém hoặc
không đáp ứng với phác đồ VAD đã thúc đẩy các nhà khoa học nghiên cứu
tiến thêm một bước mạnh hơn là tăng liều melphalan nhằm phát huy mối
tương quan cường độ liều hiệu quả. Sau rất nhiều nghiên cứu, các nhà khoa
học nhận thấy phác đồ hoá chất liều cao và ghép tế bào gốc tự thân trở thành
phác đồ điều trị chuẩn cho phép loại trừ đến mức cao nhất các tế bào ung thư
hạn chế tối đa khả năng tái phát [26], [27], [38], [55].
Ngày nay, điều trị bệnh nhân ĐUTX đã có nhiều thay đổi, đặc biệt
nhóm thuốc mới như thalidomide (1999); bortezomib(2003) là thuốc ức chế
chọn lọc men protease, men có vai trò quan trọng trong kiểm soát sự phát
16
triển và sống sót của tế bào u; lenanidomide (2005) có hiệu quả rừ rệt [22],
[26], [27], [38], [47], [48], [55]. Một số nghiên cứu cũng đã chứng minh

bortezomib có hiệu quả với nhóm tiên lượng xấu kể cả bất thường NST (del
13) [26], [56]. Việc quyết định bắt đầu điều trị là xác định rừ giai đoạn bệnh.
Theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế (ISS): Bệnh nhân giai đoạn I không
có triệu chứng, hoặc u đơn độc không cần điều trị mà theo dừi. Bệnh ở giai
đoạn II trở lên hoặc triệu chứng tiến triển cần quyết định điều trị. Lựa chọn
phác đồ điều trị thích hợp. Đối với bệnh nhân trẻ (tuổi < 65), khụng cú cỏc
bệnh lý khác kèm theo: Lựa chọn phác đồ hoá chất liều cao và ghép tế bào
gốc tự thân. Bệnh nhân ≥ 65 tuổi, kèm theo các bệnh lý khác cần phải cân
nhắc: Thường dựng phỏc đồ MPT (Melphalan, Prednisolon và Thalidomide),
hoặc MP kết hợp với bortezomib (VMP) [38], [40].
Điều trị hỗ trợ: Là biện pháp không thể thiếu bên cạnh việc điều trị đặc hiệu
- Chăm sóc chức năng thận: Giảm canxi, giảm acid uric, trao đổi huyết
tương [19], [20], [47].
- Chống nhiễm trùng: Cú thể dùng gamaglobulin, nếu có nhiễm trùng thì
phải điều trị ngay [47], [55].
- BN thiếu máu: Truyền khối hồng cầu hoặc dùng erythropoietin.
- Điều trị tổn thương xương: Khuyến khích BN vận động nếu có thể
nhưng tránh gây ra chấn thương. Dùng Biphosphonate làm tăng chuyển
hoá của xương và trỏnh gõy huỷ xương. Trường hợp BN đau nhiều và
có tính khu trú có thể dùng tia xạ [21].
17
1.7. Tình hình nghiên cứu bệnh ĐUTX ở Việt nam.
Tại trung tâm Huyết học- Truyền máu thành phố Hồ Chí Minh, từ năm
1990 - 1992 có 0,38% BN ĐUTX trong số 2075 BN bị bệnh máu. 1/1994 -
6/1996 có 19 BN ĐUTX được chẩn đoán chiếm tỷ lệ 0,7- 0,8% (tại trung tâm
trên) [4].
Theo tác giả Trần Minh Hương tổng kết tại bệnh viện Bạch Mai số BN
ĐUTX chiếm tỷ lệ 1,9% (1997-1999) [11].
Năm 1992, Trần Ngọc Ân nghiên cứu dấu hiệu đau cột sống thắt lưng
ở 4 BN chẩn đoán ĐUTX và nhận thấy rằng biểu hiện này rất sớm ở cả 4 BN

[3], [4].
Tác giả Nguyễn Đình Khoa và cộng sự tổng kết, trong 7 năm từ
1991-1996 có 44 trường hợp BN ĐUTX được chẩn đoán tại bệnh viện
Bạch Mai [12].
Nghiên cứu về hoá miễn dịch của Nguyễn Chí Tuyển và cộng sự với
các kỹ thuật điện di protein, điện di miễn dịch huyết thanh phát hiện các
bất thường về sinh hoá, miễn dịch, góp phần chẩn đoán xác định bệnh
ĐUTX [18].
Tác giả Hữu Thị Chung đã nghiên cứu về một số biểu hiện lâm sàng và
xét nghiệm ở 20 bệnh nhân ĐUTX (1999) [10].
Tác giả Vừ Thị Thanh Bình nghiên cứu sự có mặt của một số cytokin
và β2M trong bệnh ĐUTX (2001) ở 21 bệnh nhân [6].
Nhìn chung các nghiên cứu trong nước tập trung vào lĩnh vực triệu
chứng lâm sàng và xét nghiệm bệnh ĐUTX và bước đầu tìm hiểu cơ chế bệnh
18
sinh trong ĐUTX nhằm chẩn đoán được bệnh. Phân loại giai đoạn bệnh với
mục đích tiên lượng bệnh và đưa ra phương pháp điều trị phù hợp cũng là một
vấn đề quan trọng. Trong khi những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh, phân chia
giai đoạn bệnh và các yếu tố tiên lượng bệnh trên cơ sở đú cú hướng điều trị
thì được nhiều tài liệu nước ngoài nói tới. Vì thế chúng tôi tiến hành nghiên
cứu đề tài này là cần thiết để có thể áp dụng ở nước ta.
19
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu.
Gồm 83 bệnh nhân được chẩn đoán lần đầu ĐUTX tại Viện Huyết học
- Truyền máu- Trung ương từ 1/2009 – 6/2010.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu:
 Các bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán ĐUTX của Bart-Barlogie
(1995) [24]:

Tiêu chuẩn chính:
- Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức.
- Các tế bào thuộc dòng tương bào > 30% trong tuỷ
- Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu
IgG > 35 g/l hoặc;
IgA > 20 g/l hoặc;
Chuỗi nhẹ > 1 g/24h trong nước tiểu.
Tiêu chuẩn phụ:
- Các tế bào thuộc dòng tương bào 10-30% trong tuỷ.
- Protein M tăng dưới mức trên.
- Tổn thương tiêu xương trên X Quang.
- Giảm Ig bình thường trong máu: (IgM < 0,5 g/l; IgA < 1 g/l; IgG
< 6 g/l).
20
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn phụ
hoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ.
Trong nhiều tiêu chuẩn của các tác giả đưa ra, chúng tôi sử dụng tiêu
chuẩn của Bart-Barlogie (1995) để chọn đối tượng nghiên cứu vỡ nú chặt chẽ
và có nhiều cách kết hợp các triệu chứng dễ dàng cho chẩn đoán.
 BN có đủ tiêu chuẩn phân loại giai đoạn theo ISS:
- GĐ I: β2 M < 3,5 mg/l, Albumin máu ≥ 35 g/l
- GĐII: giữa I và III (3,5 mg/l ≤ β2 M < 5,5 mg/l, hoặc β2 M < 3,5
mg/l, Albumin máu < 35 g/l
- GĐ III: β2 M ≥ 5,5 mg/l
 BN có đủ tiêu chuẩn phân loại giai đoạn theo Durie-Salmon:
- GĐ I: Tất cả các tiêu chuẩn sau:
Hb > 100 g/l, Canxi máu > 12 mg/dl ( < 3 mmol/l), X.Q xương bình
thường hoặc tổn thương đơn độc, Protein M thấp ( IgG < 50 g/l, IgA <
30 g/l, chuỗi nhẹ niệu < 4 g/24 h)
- GĐ II: Giữa I và III

- GĐ III: Có một hoặc hơn trong các tiêu chuẩn sau:
Hb < 85 g/l, Canxi máu > 12 mg/dl ( > 3 mmol/l), tổn thương xương tiến
triển, Protein M cao ( IgG >70 g/l, IgA > 50 g/l, chuỗi nhẹ niệu > 12
g/24h).
 Các BN được xếp nhóm suy thận khi Creatinin/mỏu > 107 mmol/l)
[1].
21
 BN được chẩn đoán thiếu máu theo tiêu chuẩn của Hoffbrand
(Esential Haematology 2006) đối với người trưởng thành từ 15 tuổi
trở lên.
Hb < 135 g/l đối với nam
Hb < 115 g/l đối với nữ
 Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị dựa trên xét nghiệm định lượng
protein huyết thanh, điện di protein huyết thanh và định lượng các Ig
[35]
- Lui bệnh hoàn toàn: Không còn đỉnh globulin miễn dịch đơn
dòng. Tỷ lệ các tế bào dòng plasmo trong tuỷ < 5%. Không còn
các biểu hiện của khối u tương bào.
- Lui bệnh một phần: Giảm ≥ 50% đỉnh globulin miễn dịch đơn
dòng trong huyết thanh hoặc nước tiểu. Giảm > 50% kích thước
khối u tương bào hoặc giảm > 50% tỷ lệ các tế bào dòng plasmo
trong tuỷ
- Không đáp ứng: Không có các tiêu chuẩn ở trên hoặc bệnh tiến
triển.
2.1.2 Chia nhóm đối tượng ghiờn cứu làm 2 nhóm điều trị :
• Nhóm 1 gồm 56/83 BN điều trị bằng cỏc phỏc đồ MP (Melphalan và
Prednisone), VMCP (Melphalan, Vincristin, Cyclophosphamide và
Prednisone).
• Nhóm 1 gồm 27/83 BN theo tiêu chuẩn phân loại giai đoạn ISS (II và
III) điều trị phác đồ VAD. Đõy là phác đồ điều trị tấn công, cơ sở điều

kiện hoá trước khi ghép tế bào gốc tự thân.
22
 Tiêu chuẩn chọn BN điều trị theo phác đồ VAD:
- Chọn 27/83 BN tuổi < 65 (26 - 64 tuổi)
- Giới: Nam 12 BN; Nữ 15 BN
- Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS (II và III).
Lý do chọn số bệnh nhân này vì có kế hoạch ghép tế bào gốc tự thân.
Phác đồ VAD: Vincristin 0,4 mg và doxorubicin 9 mg/m
2
pha trong
500ml nước muối 0,9% truyền tĩnh mạch trong 4 ngày. Dexamethasone 40
mg/ngày (1 - 4, 9 - 12, 17 - 20) nghỉ 4 tuần sau đó điều trị đợt tiếp. Sau mỗi
đợt điều trị làm các xét nghiệm để đánh giá hiệu quả của phác đồ.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu:
Nghiên cứu tiến cứu, mô tả, cắt ngang có kết hợp nghiên cứu hồi cứu.
2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu:
 Chọn tất cả BN có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán của Bart-Barlogie(1995):
 Phân loại nhóm BN theo tiêu chuẩn của ISS;
 Phân loại nhóm BN theo tiêu chuẩn của Durie-Salmon;
 So sánh phân loại giai đoạn bệnh ĐUTX theo ISS và Durie – Salmon;
 So sánh phân loại giai đoạn bệnh ĐUTX theo ISS và Durie – Salmon;
 Xác định một số thông số nghiên cứu:
- Huyết học: Nồng độ huyết sắc tố (Hb) (g/l), số lượng tiểu cầu (G/l), tỷ
lệ Plasmocyte trong tuỷ (%).
23
- Sinh hoá: Định lượng các Ig (g/l) ( IgG, IgA, IgM); định lượng protein
niệu (g/l); định lượng creatinin (àmol/l); canxi (mmol/l); LDH (U/l-
37
0

); Albumin (g/l); β2 M (mg/l).
- Miễn dịch - di truyền:
+ Điện di protein máu, điện di miễn dịch.
+ XN công thức NST và phân tích NST
( Bằng kỹ thuật nuôi cấy tuỷ ngắn hạn 24 giờ ).
- Chụp X.Q các xương: Sọ (thẳng, nghiêng), xương sườn, khung chậu.
2.3. Phương tiện và vật liệu nghiên cứu
2.3.1. Mẫu xét nghiệm
- Lấy 2 ml máu tĩnh mạch vào ống nghiệm nhựa có chứa sẵn chất chống
đông EDTA-K3 (1 mg/ml) để xét nghiệm tế bào máu.
- Lấy dịch tuỷ xương để làm tiêu bản nhuộm giemsa xác định tỷ lệ % tế
bào plasmocyte.
- Sinh thiết tuỷ xương khi tỷ lệ tế bào plasmo trong tuỷ đồ < 30%
- Lấy 3 ml máu tĩnh mạch vào ống nghiệm nhựa có chứa sẵn chất chống
đông Heparin để làm các xét nghiệm huyết thanh về các chỉ số sinh
hoá: β2 M, Protein toàn phần, Albumin, Globulin, creatinin, canxi, acid
uric, định lượng các Ig, LDH.
- Lấy 3 ml máu tĩnh mạch vào ống nghiệm nhựa không có chứa sẵn chất
chống đông để làm các xét nghiệm miễn dịch: Điện di miễn dịch huyết
thanh, điện di protein.
- Lấy 2 ml dịch tuỷ xương vào ống nghiệm nhựa cú trỏng Heparin để
làm xét nghiệm công thức NST.
24
- Lấy nước tiểu 24 giờ để định lượng protein niệu hoặc để điện di miễn
dịch nước tiểu.
2.3.2. Dụng cụ
- Máy đếm tế bào tự động XT 2000i (Sysmex- Nhật Bản) để xét nghiệm
huyết sắc tố, số lượng tiểu cầu.
- Kính hiển vi quang học NIKON (Nhật).
- Máy sinh hoá Hitachi 902 (Nhật) để xét nghiệm các chỉ số sinh hoá.

- Máy ly tâm.
- Ống nghiệm.
- Máy Capilarys Sebia (Pháp) để xét nghiệm điện di miễn dịch
- Tủ ấm Thermo (Mỹ ) ở 37
0
- CO2(5%) để nuôi cấy NST.
2.4. Các kỹ thuật áp dụng và tiêu chuẩn đánh giá
Các kỹ thuật xét nghiệm được thực hiện theo quy trình đang được áp
dụng tại khoa tế bào, khoa sinh hoá, khoa miễn dịch - di truyền, Viện Huyết
học – Truyền máu –Trung ương.
2.5. Phương pháp xử lý số liệu:
Số liệu được xử lý bằng các thuật toán thống kê y sinh học với phần
mềm SPSS 16.0, Epi info 6.04 của Tổ chức Y tế Thế giới.
 Mô tả kết quả:
- Các biến định lượng được trình bày theo giá trị trung bình và độ
lệch chuẩn (X ± SD).
- Các biến định tính được trình bày theo tỷ lệ %.
25