nghiên cứu kết quả điều trị bệnh đa u tủy xương bằng thalidomid phối hợp với melphalan và prednisolon tại khoa huyết học và truyền máu- bệnh viện bạch mai

B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
HN VIT TRUNG
NGHIÊN CứU ĐIềU TRị BệNH ĐA U TủY XƯƠNG
BằNG THALIDOMIDE PHốI HợP MELPHALAN Và
PREDNISOLON TạI KHOA HUYếT HọC Và TRUYềN
MáU BệNH VIệN BạCH MAI
CNG LUN VN THC S Y HC
H NI 2012
1
1
B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
HN VIT TRUNG
NGHIÊN CứU ĐIềU TRị BệNH ĐA U TủY XƯƠNG
BằNG THALIDOMIDE PHốI HợP MELPHALAN Và
PREDNISOLON TạI KHOA HUYếT HọC Và TRUYềN
MáU BệNH VIệN BạCH MAI
Chuyờn nghnh: HUYT HC V TRUYN MU
Mó s:
CNG LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
TS. V MINH PHNG
H NI - 2012
2
2
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đa u tuỷ xương (Kahler) là một bệnh lý tạo máu ác tính, đặc trưng bởi
sự tăng sinh các tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất các paraprotein trong
máu và/ hoặc trong nước tiểu gây tổn thương các cơ quan khác[13,14,16].

Sự tăng sinh tương bào ác tính ảnh hưởng đến quá trình triển bình
thường của các dòng tế bào máu như hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu. Sự phá
hủy cấu trúc tủy xương dẫn đến các biến chứng loãng xương gẫy xương, tăng
calci máu và suy thận[13,14,16,; 20,26,54,66,;84].
Mức độ biểu hiện của bệnh đa u tủy xương rất rộng, từ không có triệu
chứng đến những triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng rầm rộ như xuất
huyết, hiễm trùng hay suy thận…(E-M). Các chỉ số tiên lượng quan trọng với
bệnh là B2-Microglobumin, IL6; CRP, và chỉ số tương bào (plasma cell
index) [13,14,16,87,;97,;100].
Hiện nay trên thế giới đã có rất nhiều phác đồ điều trị khác nhau đối
với bệnh nhân Đa u tủy xương (như ghép tế bào gốc, MP, VAD, MPT, Thal-
Dex, Bortezomid,…). Các thuốc điều hòa miễn dịch như Thalidomide,
lenalidomide, các chất ức chế Proteasome (bortezomid) bằng các cơ chế khác
nhau hay phối hợp với các phác đồ cổ điển đã cải thiện tỷ lệ đáp ứng và giảm
tỷ lệ tái phát sớm của bệnh. Ghép tế bào gốc tự thân được điều kiện hóa bởi
Melphalan cải thiện đáng kể tỷ lệ sống trên 10 năm lên tới khoảng 60% ở
nhóm bệnh nhân tiên lượng tốt đã mở ra hy vọng điều trị được bệnh này
[13,16,19,26,38,41]. Mặc dù cho đến nay có nhiều phác đồ điều trị đa U tủy
xương và cải thiện rất đáng kể triệu chứng và biến chứng của bệnh, tuy nhiên
bệnh hiện nay có thể coi là khó điều trị khỏi bệnh, những biện pháp điều trị
hiện thời nhằm giảm nhẹ các biến chứng của bệnh và nâng cao chất lượng
cuộc sống của bệnh nhân [14,16,20,24,26,38,98,101].
3
3
Phác đồ MPT phối hợp giữa thalidomid, melphalan và prednisolon là
phác đồ dễ sử dụng và tuân thủ, đặc biệt ít tác dụng phụ đối với những bệnh
nhân cao tuổi có hoặc không mắc các bệnh lý toàn thân kèm
theo[14,16,20,25,26,38,98,101]…
Ở Việt Nam những phác đồ MPT mới được sử dụng rộng rãi. Phác đồ
MPT thường được dùng cho bệnh nhân lớn tuổi (≥60 tuổi), kháng lại các phác

đồ điều trị hóa chất khác hay bệnh nhân không còn khả năng ghép tủy tự thân
[13,16,20,38,54].
Ở Việt Nam các nghiên cứu về tác dụng và hiệu quả điều trị của phác
đồ này còn chưa được thống kê đầy đủ, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài
nghiên cứu: “Nghiên cứu kết quả điều trị bệnh Đa u tủy xương bằng
Thalidomid phối hợp với Melphalan và Prednisolon tại khoa Huyết học và
Truyền máu- Bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nhiên
cứu.
2. Đánh giá kết quả điều trị bệnh Đa u tủy xương bằng phác đồ MPT.
4
4
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về lịch sử bệnh:
Năm 1844 Samuel Solley mô tả ca bệnh đầu tiên [13,14,27], vài năm
sau đó, William MacIntyre mô tả và ghi nhận một hội chứng của bệnh mà
ngày nay chúng ta gọi là Đa U tủy xương. Cả Bác sỹ MacIntyre và Bence
Jonce đều ghi nhận và mô tả hiện tượng có chung một loại protein trong thành
phần nước tiểu ở trên cùng một bệnh nhân. Loại protein có trong nước tiểu
này được biết đến như protein Bence Jonce [16,27,38,46]. MacIntyre và
Dalrymple đã mô tả cấu trúc xương mềm và dễ gẫy của bệnh nhân McBean,
trong đó tủy xương được thay thế bởi một cấu trúc mềm, màu đỏ. Dalrymple
cho rằng bệnh khởi đầu từ các tế bào ung thư trong xương và xâm lấn qua cả
màng xương. Các tế bào có nhân, được hình thành từ số lượng lớn tế bào
dạng gelatin không đồng nhất về hình dạng và kích thước nhưng hầu hết có
hình bầu dục. Nhiều tế bào có kích thước lớn chứa 2-3 nhân, thuật ngữ “ Đa u
tủy xương” được đặt ra năm 1873 bởi Rustizky [24,38,46,97], người mô tả
độc lập các triệu chứng xuất hiện trên cùng một bệnh nhân để nhấn mạnh tình
trạng bệnh nhân có nhiều khối u trong tủy xương.

Năm 1889, Giáo sư Otto Kahler mô tả một bác sỹ nam 46 tuổi, bị bệnh
đa u tủy xương và công bố các biểu hiện thường gặp của bệnh
[16,19,26,28,38,46,75,]. Ông mô tả các triệu chứng đau xương, có albumin
albumin trong nước tiểu, xanh xao, thiếu máu và xuất hiện các thành phần
protein niệu, đồng thời khi mổ tử thi đã liên kết các dấu hiệu này như các
triệu chứng lâm sàng, được mang tên Kahler (Đa U tủy xương còn được gọi là
Kahler) [16,19,26,32,38,46,58].
5
5
Năm 1898, Weber mô tả tác dụng của X.Q trong việc thiết lập chẩn
đoán Đa u tủy xương [13,14,16,19,28,38,45,54,57], đồng thời mặc nhiên thừa
nhận rằng các protein Bence jonce được sản xuất trong tủy xương
[13,14,16,29,58,61,86]. Wright nhấn mạnh rằng Đa u tủy xương được phát
sinh từ các tế bào Plasma trong tủy xương. Jacobson tìm thấy Protein Bence
Jonce trong dòng máu, và Walter [25,54,55,64] kết luận rằng protein Bence
Jonce có thể có nguồn gốc từ các tế bào trong máu do sự bất thường của dòng
tế bào trong tủy xương. Kỹ thuật chọc hút tế bào tủy xương tạo điều kiện
thuận lợi cho việc chẩn đoán Đa u tủy xương.
Bayne-Jones và Wilson [14,19,21,24,26,28,54,55,66] xác định hai
nhóm protein Bence Jones tương tự nhưng khác biệt bằng cách gây miễn dịch
cho thỏ khi tiêm protein Bence Jones ở những bệnh nhân khác nhau. Sự phân
lập protein Bence Jones cho thấy hai nhóm I và II. Sử dụng các kỹ thuật xét
nghiệm Ouchterlony, Korngold và Lipari cho thấy kháng huyết thanh được
sản xuất để đề kháng với protein trong ĐUTX. Hai nhóm protein Bence Jones
tìm thấy được định nghĩa là λ và κ để tưởng nhớ những người này. Năm 1962,
Edelman và Gally cho thấy những chuỗi nhẹ được tìm thấy ở protein đơn
dòng IgG và protein Bence Jones trong nước tiểu từ một bệnh nhân là giống
nhau[2,15,17,18,19,20].
Điện di huyết thanh được mô tả bởi Tiselius năm 1937
[[2,15,17,18,19,29,35,69,71] có thể tách biệt thành phần protein trong huyết

thanh. Longsworth và cộng sự [29,35,69,71,74,94,97] đã áp dụng sự chênh lệch
điện thế để mô tả sự rộng hẹp hay cao thấp theo các điểm. Việc sử dụng giấy lọc
để hỗ trợ cho điện di protein cho phép tách các thành phần protein riêng biệt và có
thể bắt màu với các thuốc nhuộm màu khác nhau [11,19,20,92,95]. Bởi vì kỹ
thuật này đơn giản, không tốn kém nên nó đã rất phổ biến trong các phòng thí
6
6
nghiệm lâm sang. Giấy điện thế được thay thế bằng giấy lọc vào năm 1957 và
ngày nay là điện di trên thạch Agaose có độ phân giải cao [19,20,28,92,95].
Kunkel [27] đưa ra giả thiết các protein đơn dòng là sản phẩm được sản
xuất từ các tế bào Ung thư cũng tương tự như các khánh thể bình thường được
sản xuất bởi tế bào plasma thông thường. Trước năm 1960, thuật ngữ Gamma
protein được sử dụng cho bất cứ loại protein nào nằm trong dải của gamma
protein trong điện di, từ năm 1959, Heremans [19,20,26] đã đề xuất khái niệm
về dòng kháng thể hoạt động, năm 1961, ở Harvey Lecture [22,25,31,32,35],
Waldestrom đã phân biệt quá trình tăng sinh đơn dòng với tăng sinh đa dòng
các gammaglobumin.
Năm 1928, Geschickter và Copeland [5,13,19,26] đã ghi nhận nhóm
bệnh nhân chẩn đoán Đa u tủy xương nhiều nhất (13 ca) và thống kê 412 ca
bệnh đã được ghi nhận theo lý thuyết từ năm 1848. Họ chứng minh tỷ lệ bệnh
gặp ở nam cao hơn nữ với thời gian sống thêm trung bình khoảng 2 năm. Họ
nhấn mạnh các triệu chứng: (a) sự tham gia của tổ chức tủy xương, (b) gãy
xương bệnh lý, (c) protein Bence Jones niệu gặp trong 65% các trường hợp,
thiếu máu gặp trong 77% (e) và bệnh thận mạn tính (f). Họ không lưu ý đến bất
thường của protein trong máu hay tăng tỷ lệ lắng đọng của hồng cầu [5,13,19,26].
Năm 1931, Magnus-Levy mô tả bệnh amyloidosis như một biến chứng cả bệnh
Đa u tủy xương. Salmon, Durie và Smith mô tả các đánh giá chỉ số khối u
[2,5,13,19,26] hay giai đoạn bệnh nhân vào những năm 1970 và 1975.
Trong danh pháp của WHO(1972), Mathé và Rappaport định nghĩa
bệnh Đa u tủy xương là bệnh “ung thư hệ thống tương bào” , ở các mức độ

biệt hoá khác nhau gây ra u có tính chất khu trú hoặc thâm nhiễm lan tỏa, chủ
yếu vào tủy xương. Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng
(IgG, IgA, IgD, hoặc protein chuỗi nhẹ trong huyết thanh và nước tiểu).
7
7
1.2. Dịch tễ học
Theo Hiệp hội ung thư quốc gia Mỹ, Tỷ lệ bệnh nhân Đa U tủy xương
chiếm khoảng 1% tổng số bệnh nhân Ung Thư nói chung và khoảng 10%
bệnh nhân Ung thư hệ tạo máu [3,5,7,25; 26; 29], khoảng 20.580 ca bệnh
nhân mới mắc trong năm 2009 (11.680 nam và 8.900 Nữ) và có khoảng
10.580 bệnh nhân tử vong do bệnh năm 2008 (5640 nam và 4940 nữ)
[3,5,7,25;26;29,38,42]. Tỷ lệ mắc bệnh hàng năm trong dân số ở Mỹ là 3-
4/100.000 dân. Tỷ lệ bệnh cao hơn ở người người da đen (khoảng 9/100.000
dân) so với người da trắng [13,16,29;31,38]. Bệnh thường gặp ở lứa tuổi trung
niên và người già, tỷ lệ bệnh tăng dần theo tuổi. Độ tuổi mắc bệnh trung bình
ở Nam là 69 và ở Nữ là 71 [25;26], chỉ có < 5 % số bệnh nhân mắc bệnh < 40
tuổi. Tỷ lệ Nam/Nữ trung bình khoảng 3:2 [28;29;31]. Tỷ lệ bệnh nhân
Kahler sống trên 5 năm khoảng 35%. Tỷ lệ này gặp nhiều hơn ở người trẻ và
ít hơn ở người già [28;29;31].
Kết quả điều tra ở một số nước cho thấy tỷ lệ Kahler hằng năm khoảng
1,5-4,5/100.000 dân, thay đổi tuỳ theo từng nước: 1,8/100.000 dân ở Isarel và
2,7/100.000 dân ở Pháp. Tỷ lệ bệnh Đa u tủy xương ở Trung Quốc là
4/100.000 dân [13;32].
Ở Việt nam tỷ lệ bệnh Đa u tuỷ xương khá cao. Từ năm 1991- 1996 có
44 bệnh nhân được điều trị tại Viện HH-TM TW, tại khoa HH-TM từ năm
2004 – 2008 đã có 30 bệnh nhân. Thời gian gần đây tỷ lệ bệnh nhân Đa u tủy
xương được ghi nhận tăng dần tại khoa HH-TM do bệnh nhân trước đây điều
tị tại các chuyên khoa khác (khớp, thận…) được tập trung điều trị tại khoa
HH-TM, ghi nhận của chúng tôi trong giai đoạn 2009 đến T6-2012 có bệnh
nhân được điều trị tại Khoa HH-TM B.V Bạch Mai

8
8
1.3. Bệnh nguyên, bệnh sinh
1.3.1. Bệnh nguyên
Nguyên nhân gây bệnh của Đa U tủy xương cho đến nay vẫn chưa hoàn
toàn sáng tỏ [13;16,29,38,66,68,69]nhiều nghiên cứu cho thấy có yếu tố chủng
tộc hay gia đình [13;29,51,52,72,100]làm gia tăng tỷ lệ bệnh nhân mắc Đa U tủy
xương, tỷ lệ này cao nhất ở nhóm người da đen (cả ở Mỹ và Châu Phi).
Ngoài ra có nhiều yếu tố khác được đưa ra như nguyên nhân biến đổi di
truyền (biến đổi gen, mức độ phân tử), Tiếp xúc với môi trường độc hại ,
Bệnh MGUS, nhiễm phóng xạ, bệnh viêm nhiễm mãn tính hay nhiễm trùng
cũng làm tăng nguy cơ bị bệnh mặc dù chưa được chứng minh.
[13;3251,52,65,67,68,72,94,100].
19% bệnh nhân MGUS phát triển thành Đa u tủy xương tỏng vòng 2-19
năm [13;39,32,46]
Tiếp xúc với tia xạ làm gia tăng đáng kể nguy cơ bị bệnh, Liều xạ càng
cao và thời gian tiếp xúc càng lâu sẽ làm gia tăng tần số mắc bệnh, đặc biệt là
những bệnh nhân sống sót sau khi tiếp xúc với phóng xạ hạt nhân với liều >
50 rad, trong khi các nghiên cứu khác lại cho thấy tỷ lệ này có lớn hơn, tuy
không nhiều [13;39,32,46]. Trong 109.000 người sống sót sau vụ nổ bom
nguyên tử tại Nagasaki trong chiến tranh thế giới thứ 2, có 29 bệnh nhân bị tử
vong do Đa U tủy xương trong những năm 1950 đến 1976[13;32].
Những người công nhân làm việc và người dân sống xung quanh khu
vực nhà máy nguyên tử tuy có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nhưng số lượng bệnh
nhân chưa nhiều và cũng chưa có bằng chứng thuyết phục [29].
Vai trò của gen và virus herpes người số 8 (HHV, human herpesvirus
8) cũng được xem là yếu tố gây bệnh nhưng những chứng minh cho giả
thuyết này còn chưa thuyết phục [45]. Không thấy bằng chứng của bệnh Đa u
9
9

tủy xương liên quan với những thói quen xấu như thuốc lá hay nghiện rượu.
[25;32;36].
Bất thường NST ở những bệnh nhân Đa u tủy xương gặp tỷ lệ khá cao
(), bằng cách sử dụng phương pháp FISH (fluorescence in situ hybridization)
để phân tích đột biến gen và nhiễm sắc thể có thể cho thất các bất thường hay
gặp ở bệnh nhân đa u tủy xương (UTD) như chuyển đoạn NST 14; NST
13 Theo nhiều báo cáo, khi có tổn thương NTS 13 bệnh nhân đáp ứng kém
với điều trị. Trong nhóm chuyển đoạn 14q32, chuyển đoạn t( 4,14) có thời
gian sống ngắn và đáp ứng kém với điều trị hóa chất (kể cả ddieuf trị hóa chất
tích cực) (trung bình 26-32 tháng). Ngược lại, trường hợp chuyển đoạn
t(11,14) tiên lượng tốt hơn sau điều trị hoá chất (trung bình là 50 tháng).
Nhóm đa bội (từ 48 đến 74 NST) và trên lưỡng bội (tăng số lượng nhiễm sắc
thể bao gồm thêm các NST +3, +5, +11, +19, +21 và bất thường cấu trúc
hiếm gặp khác). Tuy nhiên các nghiên cứu cho thấy nhóm đa bội có kết quả
đáp ứng thuốc và thời gian sống thêm tốt hơn so với nhóm trên lưỡng bội
[13;32;45].
Mất đoạn NST 13 gặp ở 72% số bệnh nhân trên lưỡng bội và chỉ gặp ở
33% bệnh nhân đa bội, đây là một chỉ số tiên lượng độc lập với các chỉ số
khác trong bệnh Đa u tủy xương [13;29;45]. Bất thường NST 13 liên quan
đến yếu tố tiên lượng xấu về khả năng đáp ứng cũng nhưu thời gian sống
thêm [13;29;45].
Phân tích di truyền phân tử của bệnh bằng cách sử dụng các kỹ thuật
cao cho thấy bệnh có nguồn gốc mắc phải và có ít nhất 7 đột biến bất thường
được phát hiện. Tỷ lệ biểu hiện gen tăng sinh gặp khoảng 15% ở những bệnh
nhân có tiên lượng xấu, kháng lại các phác đồ điều trị [13;92].
10
10
Chuyển đoạn (4;14) gặp trong khoảng 15 % - 25% bệnh nhân đa u tủy
xương, chuyển đoạn này cũng liên quan đến yếu tố tiên lượng xấu về kém đáp
ứng hóa trị cũng như tái phát sớm ở những bệnh nhân có chuyển đoạn này, kể

cả những bệnh nhân đươc ghép tế bào gốc tự thân máu ngoại vi [13;29;45].
Mất đoạn NST 17 (17q13) gặp khoảng 10% bệnh nhân đa u tủy xương,
mất đoạn này liên quan đến khả năng sống thêm ngắn, tái phát sớm và bệnh
nhân nhanh tiến triển đến xâm lấn thấn kinh trung ương hay lơ xê mi cấp
dòng plasma.
Chuyển đoạn 11;14 (t(11;14)) được coi là một dấu hiệu tiên lượng tốt
của bệnh ở những bệnh nhân điều trị hóa chất hay ghép tế bào gốc(trung bình
là 50 tháng). [13;29;45].
Hình 1.1: Đột biến NST ở bệnh nhân Đa u tủy xương
1.3.2. Cơ chế bệnh sinh
1.3.2.1. Nguồn gốc phát triển và sự ác tính hoá của tương bào
Tương bào là dạng tế bào trưởng thành nhất của lympho dòng B. Tế
bào lympho B có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năng tại tuỷ xương trải qua các
giai đoạn biệt hoá từ tiền lympho B, lympho B chín, lympho B trưởng thành
và cuối cùng biệt hoá thành tương bào có khả năng sản xuất ra các globulin
miễn dịch (các Ig ) [13;32].
11
11
Bình thường tế bào lympho B chịu trách nhiệm sinh kháng thể dịch thể
để bảo vệ cơ thể. Khi được hoạt hoá, các tế bào này tổng hợp kháng thể đặc
hiệu. Cấu trúc chung của kháng thể là gồm 4 chuỗi polypeptit. Trong đó có
hai chuỗi nặng và hai chuỗi nhẹ. Kháng thể là globulin miễn dịch, ký hiệu Ig.
Người ta thấy có 5 loại globulin miễn dịch là IgM, IgA, IgE, IgG, IgD. Mỗi
loại có chuỗi nặng khác nhau, có hai loại chuỗi nhẹ chung cho các loại
globulin là chuỗi nhẹ λ (lambda) và chuỗi nhẹ κ (kappa).
Quá trình tăng sinh và biệt hoá thành tương bào của lympho B được
kích thích bởi các kháng nguyên. Sau vài tuần hoặc vài tháng các tế bào này
sẽ chết theo chương trình. Tế bào ung thư (Plasmo) trong bệnh Đa u tủy
xương là tế bào kém biệt hoá, những tế bào này có chứa những thụ thể
(receptors) với IL-6, khi kết hợp với IL-6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho sự

phát triển và làm kéo dài đời sống của tế bào ung thư.
Tổng hợp các yếu tố khác như vi môi trường trong tủy xương, hệ thống
các Cytokines và các yếu tố tăng trưởng đã khuyến khích tế bào Plasmo tăng
sinh và giảm chết theo chương trình, sự tăng sinh ác tính tương bào trong tuỷ
xương gây lấn át các dòng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ tổ chức tủy
xương và gây nên những biến chứng của bệnh [16,19,45].
Đa u tuỷ xương là bệnh lý do tế bào lympho B bất thường tạo ra một
khối lượng lớn tế bào tương bào. Các tương bào ác tính có thể tiết ra globulin
miễn dịch đầy đủ, cũng có thể chỉ tăng tiết một loại chuỗi nhẹ gọi là bệnh
chuỗi nhẹ, hay vừa tiết thừa một loại Ig và một chuỗi nhẹ. Do đó người ta có
thể chia ra là đa u tuỷ xương IgG, IgA, IgM hay đa u tuỷ xương chuỗi nhẹ.
12
12
1.3.3. Hậu quả của bệnh lý:
Những biểu hiện hậu quả lâm sàng của bệnh Đa u tủy xương bao gồm:
Đau xương, gãy xương, thiếu máu, xuất huyết, nhiễu trùng, tăng calci máu,
hội chứng tăng độ nhớt huyết tương và giảm chức năng thận [13;25;
28;29;45].
Ngoài ra con có các dấu hiệu hiếm gặp khác như gan to (5%), lách to
(4%), hạch to (1%) hay sốt (0,7%) (UTD), suy nhược, mệt mỏi [ 28;29];
Những triệu chứng cận lâm sàng: Thay đổi chỉ số về máu ngoại vi, tủy
xương, những chỉ số sinh hóa, sinh hóa nước tiểu, miễn dịch, chẩn đoán hình
ảnh….
13
13
1.4. Triệu chứng lâm sàng:
1.4.1. Đau xương:
Đau xương là triệu chứng thường gặp nhất ở bệnh nhân Đa u tủy
xương, hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy khoảng 70% bệnh nhân đau
xương tại thời điểm chẩn đoán, trong đó phổ biến nhất là đau cột sống thắt

lưng và các xương dài.
1.4.2. Tổn thương xương:
Tổn thương xương là triệu chứng phổ biến nhất trong bệnh Đa u tủy
xương, tỷ lệ gặp lên tới 93%, có thể gặp một hay nhiều tổn thương ở nhiều vị
trí xương khác nhau. Có thể gặp trường hợp gãy xương, đặc biệt ở những
xương dài (sườn ) hay U xương (10%) [13;25; 28;29;45].
Tổn thương xương thứ phát còn do tăng sản xuất các interleukin (IL-Iβ;
TNF β; IL-6) [13;16;28;29].
1.4.3. Chèn ép tủy xương:
Triệu chứng của chèn ép tủy bao gồm đau cột sống thắt lưng, tê bì,
giảm hay mất cảm giác
1.4.4. Xuất huyết:
Hiếm khi xảy ra, nguyên nhân là do giảm tiểu cầu, hậu quả của việc
xâm lấn các tế bào plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất tiểu cầu,
đồng thời sự gia tăng của các protein đơn dòng làm cho rối loạn hệ thống
đông cầm máu, rối loạn chức năng tiểu cầu dẫn đến hiện tượng xuất huyết
[13;25; 28;29;45].
1.4.5. Nhiễm trùng:
Nguyên nhân là do giảm bạch cầu, hậu quả của việc xâm lấn các tế bào
plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất bạch cầu, giảm khả năng đề
14
14
kháng lại các yếu tố nhiễm trùng, nhiễm trùng hay gặp là nhiễm trùng đường
hô hấp và nhiễm zona.
Ở BN Đa u tủy xương, các tế bào ung thư tiết ra một lượng lớn Ig
nhưng không bình thường. Những Ig này không có hoạt tính kháng thể để bảo
vệ cơ thể. Ngược lại chúng còn gây trở ngại cho việc tổng hợp kháng thể có
ích, hậu quả là giảm các Ig bình thường dễ gây nhiễm trùng.
Bên cạnh đó, việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch (corticosteroid)
và hóa chất điều trị bệnh có thể làm gia tăng nguy cơ nhiễm trùng của bệnh.

1.4.6. Thiếu máu:
Nguyên nhân là do giảm sinh dòng hồng cầu, hậu quả của việc xâm lấn
các tế bào plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất hồng cầu. Thiếu
máu đôi khi có thể trầm trọng ở bệnh nhân Đa u tủy xương. Thiếu máu gặp
trong khoảng 73% bệnh nhân khi chẩn đoán và khoảng 91% bệnh nhân trong
suốt quá trình điều trị [13;25; 28;29;45].
Thiếu máu thứ phát còn do suy thận làm giảm tổng hợp Erythropoietin,
Tăng sinh ác tính tế bào plasmo còn làm tăng bài tiết các cytokin (IL-6; IL-I;
TNF αβ) ức chế quá trình tạo máu. [13;16,94].
1.4.7. Tăng Calci máu:
Lẫn lộn, buồn nôn, ngủ gà, đau xương, khát nước là những dấu hiệu
hay gặp của tăng calci máu. Triệu chứng có thể gặp ở 30% bệnh nhân tại thời
điểm chẩn đoán.
Trong những bệnh lý ung thư tạng đặc, tăng calci máu là dấu hiệu rất
xấu (thường liên quan đến di căn xương), nhưng trong bệnh Đa u tủy xương,
tăng calci không phải là yếu tố dự đoán khả năng sống thêm. [13;25;
28;29;45].
Tăng calci là hậu quả của sự phá hủy cấu trúc tủy xương, sự hoạt động
quá mạnh mẽ của hệ thống hủy cốt bào dẫn đến dự ly giải lớn calci từ tổ chức
tủy xương, dẫn đến tăng calci máu ngoại vi.
15
15
1.4.8. Tăng độ nhớt huyết tương:
Gặp 20-40% bệnh nhân Đa u tủy xương, do sự sản xuất protein đơn
dòng bất thường trong tủy xương được tích lũy trong huyết tương.
Tăng độ nhớt huyết tương có liên quan với nhiễm trùng, sốt, đau đầu,
ngủ gà, thậm chí đột quỵ, thiếu máu cụ bộ cơ tim Những bệnh nhân có tăng
độ nhớt huyết tương có tỷ lệ gặp các triệu chứng cao gấp 4 lần nhóm chứng
thông thường [13;25; 27;29;45].
1.4.9. Dấu hiệu thần kinh ngoại vi:

Hội chứng đường hầm cổ tay (Carpal tunnel syndrome) là triệu chứng
hay gặp của bệnh Đa u tủy xương, ngoài ra viêm màng não hay các dấu hiệu
thần kinh ngoại vi khác cũng có thể gặp. Những cải thiện dấu hiệu thần kinh
ngoại vi liên quan chặt chẽ với việc chẩn đoán và hiệu quả điều trị của
bệnh[13;25;29;33; 45].
1.5. Triệu chứng cận lâm sàng bệnh Kahler
1.5.1. Tế bào máu ngoại vi:
Tế bào máu ngoại vi có thể biểu hiện thiếu máu, giảm tiểu cầu hay bạch
cầu hoặc có thể cả 3 dòng tế bào. Tốc độ máu lắng thường tăng và hồng cầu
lưới giảm. Trong tiêu bản kính hiển vi có thể quan sát thấy hình hồng cầu
chuỗi tiền (Rouleau formation)[13;16,19;29;33; 45].
Đông máu có bản có thể bình thường hoặc có rối loạn, sự rối loạn chủ
yếu do sự gia tăng globumin bệnh lý dẫn đến thay đổi huyết tương.
1.4.8. Tăng độ nhớt huyết tương:
Gặp 20-40% bệnh nhân Đa u tủy xương, do sự sản xuất protein đơn
dòng bất thường trong tủy xương được tích lũy trong huyết tương.
Tăng độ nhớt huyết tương có liên quan với nhiễm trùng, sốt, đau đầu,
16
16
ngủ gà, thậm chí đột quỵ, thiếu máu cụ bộ cơ tim Những bệnh nhân có tăng
độ nhớt huyết tương có tỷ lệ gặp các triệu chứng cao gấp 4 lần nhóm chứng
thông thường [13;25; 27;29;45].
1.4.9. Dấu hiệu thần kinh ngoại vi:
Hội chứng đường hầm cổ tay (Carpal tunnel syndrome) là triệu chứng hay
gặp của bệnh Đa u tủy xương, ngoài ra viêm màng não hay các dấu hiệu thần
kinh ngoại vi khác cũng có thể gặp. Những cải thiện dấu hiệu thần kinh ngoại
vi liên quan chặt chẽ với việc chẩn đoán và hiệu quả điều trị của
bệnh[13;25;29;33; 45].
17
17

1.5. Triệu chứng cận lâm sàng bệnh Kahler
1.5.1. Tế bào máu ngoại vi:
Tế bào máu ngoại vi có thể biểu hiện thiếu máu, giảm tiểu cầu hay bạch
cầu hoặc có thể cả 3 dòng tế bào. Tốc độ máu lắng thường tăng và hồng cầu
lưới giảm. Trong tiêu bản kính hiển vi có thể quan sát thấy hình hồng cầu
chuỗi tiền (Rouleau formation)[13;16,19;29;33; 45].
Đông máu có bản có thể bình thường hoặc có rối loạn, sự rối loạn chủ
yếu do sự gia tăng globumin bệnh lý dẫn đến thay đổi huyết tương.
Hình 1.2: Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền (Rouleau formation) trên tiêu bản
máu đàn (hồng cầu kết thành chuỗi).
1.5.2. Tủy đồ và sinh thiết tủy xương:
Biểu hiện tình trạng tăng sinh plasmo trong tủy xương, chỉ số plasma
(Plasma cells Index ) rất quan trọng trong việc tiên lượng bệnh. Bình thường
tỷ lệ Plasmo dưới 3%. Trong bệnh Đa u tủy xương, tỷ lệ tế bào Plasmo >10%,
thâm nhiễm và xâm lấn, lấn át tổ chức tạo máu, có thể nhìn thấy tương bào
đứng thành cụm hoặc tập trung thành đám số lượng 5-10 tế bào.
Tế bào plasmo thông thường có kích thước lơn hơn tế bào lympho
khoảng 2-3 lần. Tỷ lệ tương bào có giá trị rất quan trọng trong chẩn đoán,
Tiêu chuẩn khi có tỷ lệ > 10%, đặc biệt là tỷ lệ >30% [13;14,16,18].
18
18
Hình 1.3. Tương bào ác tính trong xét nghiệm huyết tủy đồ
1.5.3. Các chất chuyển hóa:
Sự gia tăng các chất chuyển hóa như lượng protein toàn phần,
Globumin, các chất chuyển hóa Nitơ trong máu, Creatinin và axid uric. Đặc
biệt ở những bệnh nhân thiểu niệu hoặc có rối loạn điện giải hay hội chứng
tiêu khối u cấp.
Sự gia tăng của thành phần Protein Bence Jones nước tiểu 24 giờ (đặc
biệt ở bệnh nhân đa U tủy xương chuỗi nhẹ lambda), protein và nồng độ
creatinin. Nồng độ protein bence-jones trong nuwóc tiểu > 1 g là tiêu chuẩn

chính và cần thiết để theo dõi đáp ứng khi điều tị. Nồng đô creatinin cần thiết
để theo dõi mức độ ảnh hưởng tới thận của bệnh nhân.
1.5.4. Suy thận:
Sự gia tăng của creatinin gặp khoảng một nửa số bệnh nhân Đa u tủy
xương, trong đó những bệnh nhân có creatinin >2 mg/dL (177 micromol/L) là
khoảng 20%. Hai nguyên nhân chính dẫn đến suy thận trong Đa u tủy xương
là sự gia tăng các protein đơn dòng và tăng calci máu. [13;25;38;84].
Sự lắng đọng các protein đơn dòng (đặc biệt là các chuỗi nhẹ ) lắng
đọng tại các tổ chức biểu mô cầu thận dẫn đến kém đàn hồi và tổn thương tổ
19
19
chức lọc cầu thận, cuối cùng làm mất chức năng và gây xơ hóa cầu thận, dẫn
đén suy thận. [13;25; 28;29;45].
Nguyên nhân thứ hai dẫn đến suy thận đó là tăng calci máu. Tăng calci
làm thay dổi hệ số lọc và lắng đọng calci, đồng thời làm giảm lượng máu đến
thận dẫn đến quá trình suy thận tiến triển nhanh hơn[13;16,33;38].
Ngoài ra, các thuốc điều trị và hỗ trợ điều trị cũng ảnh hưởng đến thận
như các thuốc chống nấm amphotericin B, hay cyclosporine A , thậm chí
thuốc chống tiêu xương và hạ calci máu Biphosphonate nếu truyền quá nhanh
cũng có thể gây nên suy thận [13;16,33;38].
1.5.5. Điện di miễn dịch cố định và điện di protein:
Điện di miễn dịch huyết thanh cố định được dùng để định danh từng
loại imumunoglobumin, cũng như điện di miễn dịch cố định nước tiểu để xác
định protein bence-jones trong nước tiểu, đồng thời định danh loại paraprotein
hay dưới typ bệnh đa u tủy xương.
Định lượng các paraprotein trước, trong và sau điều trị các ig đơn dòng
bệnh lý để định danh typ của bệnh và đánh giá đáp ứng điều trị.
Định lượng Beta-2 Microglobumin để đánh giá sự luân chuyển của tế
bào khối u. Sự gia tăng nồng độ của Beta-2 Microglobumin là chỉ số tiên
lượng xấu và Beta-2 Microglobumin là yếu tố tiên lượng quan trọng độc lập

để tiên lượng bệnh.
Định lượng Protein C phản ứng (CRP) cũng tương tự như định lượng
các Interleukin 6 hoạt hóa, Nồng độ IL-6 liên quan đến yếu tố tăng trưởng của
tế bào dòng plasma. Tương tự như Beta-2 Microglobumin, CRP là yếu tố góp
phần tham gia tiên lượng bệnh. [13;16,33;38].
1.5.6. Chẩn đoán hình ảnh:
Trên phim chụp X.Q thường quy các xương, đặc biệt là các xương dẹt,
trường hợp điển hình có thể thấy các ổ khuyết xương, tiêu xương đặc biệt là
xương sọ. Hiện tượng loãng xương lan tỏa toàn than thể hiện ở hình ảnh các
20
20
bè xương và màng xương mỏng, mất tính liên tục của tổ chức xương. Ngoài
ra có thể gặp hình ảnh đột xương, loãng xương ở xương chậu, xẹp cột sống
thắt lưng, loãng xương sườn và các xương khác [13;16,33;38].
Tỷ lệ khá cao bệnh nhân gãy xương tự nhiên ở bệnh nhân Đa u tủy
xương, gãy xương là do hiện tượng các xương loãng quá nặng, dẫn đến mất
khả năng chống đỡ và nâng cơ thể, dẫn đến hiện tượng gẫy xương. Gãy
xương hay gặp ở các xương đòn, sườn…
Cần tiến hành chụp xương đồng loạt tại thời điểm chẩn đoán, bao gồm
có xương sọ (rất hay gặp hiện tượng khuyết xương, tiêu xương ), những
xương dài và cột sống [13;16,33;38,74,78].
Xạ hình xương phát hiện các tổn thương xương kiểu tiêu xương khoảng
75-90% bệnh nhân đa u tuỷ xương. Đây cũng là một kỹ thuật có giá trị lớn
trong chẩn đoán sàng lọc. Tuy nhiên phương pháp này chỉ phát hiện được tổn
thương khi có khoảng 50% bè xương bị tổn thương. Để phát hiện những tổn
thương xương giai đoạn sớm cần sử dụng kỹ thuật 18F-FDG-PET.
21
21
Hình1.4. Hình ảnh tổn thương hệ thống xương điển hình trong bệnh Đa u
tủy xương.

Cần tiến hành chụp xương đồng loạt tại thời điểm chẩn đoán, bao gồm
có xương sọ (rất hay gặp hiện tượng khuyết xương, tiêu xương ), những
xương dài và cột sống [13;16,33;38,74,78].
Xạ hình xương phát hiện các tổn thương xương kiểu tiêu xương khoảng
75-90% bệnh nhân đa u tuỷ xương. Đây cũng là một kỹ thuật có giá trị lớn
trong chẩn đoán sàng lọc. Tuy nhiên phương pháp này chỉ phát hiện được tổn
thương khi có khoảng 50% bè xương bị tổn thương. Để phát hiện những tổn
thương xương giai đoạn sớm cần sử dụng kỹ thuật 18F-FDG-PET.
22
22
Hình1.4. Hình ảnh tổn thương hệ thống xương điển hình trong bệnh Đa u
tủy xương.
1.45.7. Các rối loạn khác
1.45.7.1. Xét nghiệm sinh hoá máu- nước tiểu
Protein máu tăng, có khi tới 120-130g/l
Điện di protein máu:
+ Protein máu: A/G đảo ngược, tăng β
2
microglobulin
+ Protein niệu: tăng protein đơn dòng
+ Nước tiểu: Ca
++
tăng, protein niệu Bence- Jones
23
23
1.45.7.2. Xét nghiệm miễn dịch
Có kháng thể đơn dòng: IgG, IgA hoặc chuỗi nặng (H), chuỗi nhẹ (L),
hoặc kappa (κ), hoặc lamda (λ).
Xét nghiệm các dấu ấn màng: CD
38

+, CD
19
+, CD
20
+, CD
10
+.
1.65. Chẩn đoán
1.56.1. Chẩn đoán xác định
Nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán được đề ra để chẩn đoán bệnh Kahler. Các
tiêu chuẩn chủ yếu đều dựa trên ba đặc trưng cơ bản về tế bào, sinh hoá và
Xquang xương. Dưới đây là một số tiêu chuẩn thường dùng trên thế giới.
1.56.1.1. Tiêu chuẩn của Bart-Barlogie 1995 [13,14,16,18,68,69]
Tiêu chuẩn chính:
− Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức.
− Các tế bào thuộc dòng tương bào >30% trong tuỷ.
− Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu:
+ IgG > 35g/l hoặc
+ IgA > 20g/l hoặc
− Chuỗi nhẹ > 1g/24h trong nước tiểu.
Tiêu chuẩn phụ:
− Các tế bào thuộc dòng tương bào 10- 30% trong tuỷ.
− Protein M tăng dưới mức trên.
− Tổn thương tiêu xương trên Xquang.
Giảm Ig bình thường ( IgM < 0,5g/l, IgA < 1g/l, IgG < 6 g/l)
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn phụ
hoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ.
24
24
1.56.1.2. Tiêu chuẩn của Longo năm 1998 [13,19,16]

Các tế bào thuộc dòng tương bào > 10% ở tuỷ xương.
Tổn thương tiêu xương điển hình.
Protein M > 30g/l trong máu hoặc có mặt protein M trong nước tiểu.
Khi có 2 trong 3 tiêu chuẩn thì chẩn đoán xác định.
1.56.1.3. Tiêu chuẩn theo IMWG (International Myeloma Working Group) và
Mayo Clinic 2003[68,69]:
1. Xuất hiện protein đơn dòng trong huyết thanh (thông thường >3.0g/dL);
hoặc protein đơn dòng trong nước tiểu khi điện di miễn dịch protein cố định.
2. Tỷ lệ >10% tế bào Plasmo trong tủy xương hay sinh thiết tủy xương
3. Một hay nhiều tiêu chuẩn dưới đây:
a) Thiếu máu (Hb dưới 100g/l)
b) Bằng chứng về sự tiêu hủy tổ chức xương (qua X.Q Xương, tổn
thương ổ, hoặc gẫy xương, loãng xương trầm trọng
c) Suy thận (Suy thận với creatinin trên 1,73 mmol/L)
d) Tăng calci máu ( Tăng can xi máu trên 11,5 mg/ml )
Chẩn đoán Đa u tủy xương khi có đủ cả 3 yếu tố trên.
25
25