Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị bệnh tạo xương bất toàn tại Bệnh viện Nhi Trung ương

B GIO DC V O TO B Y T



TRNG I HC Y H NI






CN TH BCH NGC






NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
Và ĐIềU TRị BệNH TạO XƯƠNG BấT TOàN
TạI BệNH VIệN NHI TRUNG ƯƠNG



Chuyờn ngnh : Nhi khoa
Mó s : 60.72.16



LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
PGS. TS. NGUYN TH HON





H NI - 2009
Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()
Lời cảm ơn
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn, tôi đã nhận
được rất nhiều sự giúp đỡ của quý thầy cô, các anh chị, các bạn đồng nghiệp
và các cơ quan có liên quan.
Với tất cả lòng kính trọng và biết ơn chân thành, tôi xin được bày tỏ
lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Thị Hoàn - Chủ nhiệm khoa Nội tiết
- Chuyển hoá – Di truyền, Bệnh viện Nhi Trung ương, là người thầy trực tiếp
hướng dẫn, truyền thụ kiến thức, dẫn dắt tôi ngay từ những bước đi đầu tiên
trên con đường nghiên cứu khoa học.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Trường Đại học Y Hà Nội,
ban Chủ nhiệm Bộ môn Nhi Trường Đại học Y Hà Nội, là nơi tôi đã học tập
trong thời gian qua.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương,
Khoa Nội tiết - Chuyển hoá – Di truyền, là nơi tôi công tác đã tạo mọi điều
kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành đến Phòng Đào tạo Sau
đại học, Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong

suốt khoá học.
Tôi vô cùng biết ơn sự động viên giúp đỡ nhiệt tình của tất cả các anh
chị, các bạn đồng nghiệp.
Đặc biệt, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Bố Mẹ, Chồng, anh
chị em và tất cả những người thân yêu trong gia đình đã luôn hết lòng thương
yêu, giúp đỡ và động viên tôi trong thời gian qua.
Một lần nữa, tôi xin được ghi nhận tất cả những công ơn ấy.
Hà Nội, ngày tháng năm 2009

Cấn Thị Bích Ngọc
Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()



LỜI CAM ĐOAN


Tôi xin cam đoan luận văn này là công trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ
công trình nghiên cứu nào khác. Nếu sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.


Tác giả luận văn


Cấn Thị Bích Ngọc


Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()
MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1 TỔNG QUAN 3
1.1. Định nghĩa 3
1.2. Lịch sử nghiên cứu bệnh 3
1.2.1. Thuật ngữ 3
1.2.2. Tỷ lệ mắc 4
1.3. Sinh bệnh học 4
1.4. Triệu chứng 5
1.4.1. Lâm sàng và phân loại OI 5
1.4.2. Tiền sử gia đình 8
1.4.3. Cận lâm sàng 10
1.4.4. Chẩn đoán 13
1.5. Điều trị 16
1.5.1. Điều trị bằng biphosphonate 16
1.5.2. Tác dụng phụ của Pamidronate 21
1.6. Tiên lượng và phòng bệnh 22
1.7. Một số công trình nghiên cứu 23
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25
2.1. Đối tượng nghiên cứu: 25
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: 25
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ: 26
2.2. Phương pháp nghiên cứu: 26
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: 26
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu 26
2.2.3. Các chỉ số nghiên cứu 26
2.2.4. Phương pháp thu thập số liệu và đánh giá 28
2.3. Xử lý số liệu 33
2.4. Sai số và cách khống chế sai số 33
2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 33

Chương 3 KẾT QUẢ 35
3.1. Đặc điểm nhóm nghiên cứu 35
Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()
3.1.1. Tuổi chẩn đoán 35
3.1.2. Giới 35
3.2. Lâm sàng 36
3.2.1. Phân loại bệnh nhân theo các týp lâm sàng. 36
3.2.2. Triệu chứng lâm sàng theo các týp 37
3.2.3. Sự phát triển chiều cao và cân nặng của bệnh nhân OI 39
3.2.4. Tần suất gãy xương của bệnh nhân OI 40
3.2.5. Yếu tố gia đình: nghiên cứu phả hệ của bệnh nhân OI 42
3.3. Triệu chứng cận lâm sàng 46
3.3.1. Chẩn đoán hình ảnh 46
3.3.2. Xét nghiệm sinh hoá 48
3.4. Kết quả điều trị 49
Chương 4 BÀN LUẬN 54
4.1. Đặc điểm nhóm nghiên cứu 54
4.1.1. Tuổi chẩn đoán 54
4.1.2. Giới 54
4.2. Triệu chứng lâm sàng. 55
4.2.1. Phân loại theo týp lâm sàng 55
4.2.2. Triệu chứng lâm sàng 58
4.2.3. Chiều cao của bệnh nhân OI 59
4.2.4. Tần suất gãy xương 60
4.3. Yếu tố gia đình 61
4.4. Triệu chứng cận lâm sàng 62
4.5. Kết quả điều trị 63
KẾT LUẬN 69
KHUYẾN NGHỊ 71

Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT


ADN…………………………Acid DeoxyriboNucleic
BMD…………………………Bone Mineral Density
IGF1………………………… Insulin - Like Growth Factor 1
IGFBP3………………………Insulin - Like Growth Factor Binding Protein 3
BVNTW…………………… Bệnh viện Nhi Trung ương
NST………………………… Nhiễm Sắc Thể
NT – CH – DT……………… Nội tiết - Chuyển hoá – Di truyền
OI Osteogenesis Imperfecta
SDS………………………… Standard Deviation Score

Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()
DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 35
Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 35
Bảng 3.3. Phân loại bệnh nhân theo tuổi và các týp lâm sàng 36
Bảng 3.4 Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân OI theo các týp 37
Bảng 3.5. Chiều cao và cân nặng của trẻ bị OI 39
Bảng 3.6. Chiều cao của bệnh nhân OI theo từng týp lâm sàng 40
Bảng 3.7. Tần suất gãy xương từ sau đẻ đến khi được chẩn đoán 40
Bảng 3.8. Số lần gãy xương theo từng týp lâm sàng 41
Bảng 3.9. Phân bố số bệnh nhân có tiền sử gia đình 42
Bảng 3.10. Số thế hệ mắc bệnh trong gia đình 42
Bảng 3.11 Tổn thương trên Xquang của các týp theo Pattekar 2003 46
Bảng 3.12 Kết quả đo tỷ trọng xương ở cột sống thắt lưng 47
Bảng 3.13 Các xét nghiệm sinh hoá máu và nước tiểu 48
Bảng 3.14. Kết quả điều trị theo thời gian 49
Bảng 3.15. Gãy xương trong quá trình điều trị theo tuổi và týp lâm sàng 51
Bảng 3.16. Tỷ trọng xương trước và sau điều trị 52
Bảng 4.1. So sánh sự phân bố bệnh nhân theo các týp lâm sàng với các tác giả
khác 56

Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Sơ đồ quy luật di truyền trội nhiễm sắc thể thường 8
Hình 1.2. Sơ đồ quy luật di truyền lặn nhiễm sắc thể thường 9
Hình 1.3. Hình ảnh mô bệnh học của OI 12
Hình 1.4. Sự phân chia bè xương được quan sát dưới ánh sáng phân cực 12

Hình 1.5. Thay đổi mô bệnh học trong thời gian điều trị pamidronate 19
Hình 1.6. Tác dụng làm tăng chiều dày xương trong bệnh OI 20
Hình 1.7. Mô hình tác dụng của pamidronate lên chiều dày của bè xương 20
Hình 3.1. Hình ảnh bệnh nhân bị OI 38
Hình 3.2. Bệnh nhân Vũ Minh H. 39
Hình 3.3. Sơ đồ phả hệ của bệnh nhân Nguyễn Hồng H. 43
Hình 3.4. Sơ đồ phả hệ của bệnh nhân Hán Việt H. 43
Hình 3.5. Sơ đồ phả hệ bệnh nhân Lê Thế T. 44
Hình 3.6. Sơ đồ phả hệ và ảnh của bệnh nhân Nguyễn Hữu C. 44
Hình 3.7. Sơ đồ phả hệ của bệnh nhân Nguyễn Thị N, 45
Hình 3.8. Hình ảnh phim Xquang của bệnh nhân OI 47
Hình 3.9. Kết quả đo tỷ trọng xương của Nguyễn Hồng H 47
Hình 3.10. Hình ảnh Xquang của bệnh nhân Lê Sỹ T 50
Hình 3.11. Hình ảnh Xquang của bệnh nhân Nguyễn Công D 50
Hình 3.12. Hình ảnh Xquang của bệnh nhân Nguyễn Hồng H 51
Hình 3.13. Kết quả tỷ trọng xương của bệnh nhân Nguyễn Công D 52
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân loại bệnh nhân theo các týp lâm sàng 36
Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngày nay, nhờ sự phát triển mạnh mẽ của y học và chẩn đoán di truyền
phân tử, mô hình bệnh tật ở trẻ em Việt Nam đã có nhiều thay đổi. Trong khi
các bệnh như nhiễm khuẩn, suy dinh dưỡng, tiêu chảy được khống chế tốt thì
các bệnh khó chẩn đoán như các bệnh lý về chuyển hoá, di truyền ngày càng
được phát hiện nhiều hơn.

Bệnh tạo xương bất toàn (Osteogenesis Impefecta: OI) còn gọi là bệnh
xương thuỷ tinh hay bệnh giòn xương là bệnh di truyền trội hoặc lặn trên
nhiễm sắc thể thường do thiếu hụt sự tổng hợp collagen týp 1. Bệnh bao gồm
nhiều thể lâm sàng và có đặc điểm di truyền khác nhau. Đặc điểm lâm sàng
của bệnh là gãy xương tự phát, tái phát gây biến dạng xương, lùn, bất thường
về răng, giảm thính lực do bất thường các xương nhỏ, củng mạc mắt màu
xanh [48]. Tỷ lệ mắc bệnh khác nhau ở mỗi nước nhưng tính chung là
1/10000 [48].
Trên thế giới, bệnh đã được chẩn đoán từ năm 1883 [15]. Tuy nhiên
cho đến nay vẫn chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu. Rất nhiều các biện
pháp điều trị khác nhau [5] đã được áp dụng như hormon tăng trưởng,
cancitonin, tia xạ nhưng hiệu quả lâm sàng rất khác nhau và không bền vững
với thời gian. Một số thử nghiệm cho kết quả bước đầu khả quan như ghép
tuỷ xương, ghép tế bào mầm tự thân, liệu pháp gen nhưng chưa được áp dụng
rộng rãi trên lâm sàng [58]. Biphosphonate là sản phẩm của Pyrophosphat có
thời gian bán huỷ dài khi có mặt ở xương và có nhiều tác dụng, đặc biệt là tác
dụng ức chế hoạt động của huỷ cốt bào [23]. Từ năm 1987, biphosphonate đã
được áp dụng và điều trị có hiệu quả cho bệnh nhân OI [19]. Từ đó đến nay,
nhiều nghiên cứu thử nghiệm đã chứng minh hiệu quả của phương pháp này
khi điều trị cho bệnh nhân OI thể vừa và nặng.
Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()


2

Ở Việt Nam, từ năm 2000 đến nay, Khoa Nội tiết - Chuyển hoá - Di
truyền, Bệnh viện Nhi Trung ương đã theo dõi và điều trị cho 104 bệnh nhân
OI. Đây là một trong ba nguyên nhân gây tổn thương hệ thống xương (đứng
sau các nguyên nhân khác là Mucopolysaccharide và còi xương kháng
vitamin D), và là một trong những nguyên nhân gây tử vong hoặc tàn phế suốt

đời cho trẻ [51]. Nhưng ở Việt Nam hiện nay việc chẩn đoán bệnh còn gặp
nhiều khó khăn do chưa áp dụng được các xét nghiệm di truyền phân tử trong
bệnh OI. Việc chẩn đoán chủ yếu dựa vào thời gian xuất hiện và lặp lại của
triệu chứng gãy xương, gãy xương tự phát hoặc sau va chạm nhẹ và hình ảnh
tổn thương trên phim Xquang, các tổn thương khác ngoài xương (như biểu
hiện ở tai, mắt, …). Bệnh gây đau đớn, tàn phế suốt đời cho trẻ cả về mặt thể
chất lẫn tinh thần thậm chí gây tử vong, đồng thời là nỗi khổ cho gia đình và
gánh nặng cho xã hội. Tuy nhiên, cho đến nay ở nước ta nghiên cứu về bệnh
tạo xương bất toàn còn ít. Vì vậy, nhằm giúp cho các bác sỹ lâm sàng chẩn
đoán sớm, can thiệp kịp thời để giảm tỷ lệ tử vong cũng như tỷ lệ tàn tật cho
nhóm bệnh này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh tạo xương bất toàn
ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương.
2. Nhận xét kết quả điều trị bằng Biphosphonate cho bệnh nhân bị bệnh
tạo xương bất toàn.
Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Định nghĩa
Tạo xương bất toàn còn gọi là bệnh giòn xương hay bệnh xương thuỷ
tinh, là một bệnh di truyền trội hoặc lặn trên nhiễm sắc thể thường. Nguyên
nhân của bệnh là do đột biến gen tổng hợp collagen týp 1 dẫn đến thiếu hụt
hoặc bất thường cấu trúc của phân tử collagen týp 1 gây nên giòn xương,
giảm khối lượng xương và bất thường các mô liên kết.
1.2. Lịch sử nghiên cứu bệnh
1.2.1. Thuật ngữ

Năm 1833, Lobstein [15] mô tả trường hợp bệnh đầu tiên là một bệnh
nhân nữ 35 tuổi đến Bệnh viện New Sussex vì biến dạng cột sống từ khi 10
tuổi, được phát hiện củng mạc mắt xanh dần ít nhất là 8 – 10 năm, đau lưng
trước đó vài tháng, điếc tai phải, 4 năm sau đó điếc tai trái. Bệnh nhân này bị
gãy xương cánh tay trái lúc 12 tuổi trong khi bị ngã ở trường, và thời gian
ngắn sau đó lại bị gãy xương trụ trái 2 lần liên tiếp do ngã. Khi đến khám,
bệnh nhân chỉ cao 1,5 m, yếu ớt, điếc, gẫy nhiều răng trên, răng cửa hàm dưới
nhỏ và mảnh, men răng xấu, biến dạng cột sống, biến dạng xương dài và hộp
sọ, các ngón tay vận động quá mức. Bệnh nhân được chẩn đoán bệnh
“osteopsathyrosis”, bệnh tạo xương bất toàn hay bệnh Lobstein. Sau khi
Lobstein mô tả trường hợp bệnh này thì rất nhiều trường hợp có biểu hiện
bệnh tương tự được báo cáo .
Năm 1849, bệnh được Vrolik mô tả và được gọi là hội chứng Vrolik hay
bệnh xương thuỷ tinh.
Năm 1963, có 120 trường hợp bệnh được báo cáo trong y văn. Tên gọi
bệnh tạo xương bất toàn được xác định từ năm 1985 [13] và được sử dụng
đến ngày nay.
Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()


4

1.2.2. Tỷ lệ mắc
Trên thế giới: tỷ lệ mắc bệnh ở Canada, ở Mỹ cũng tương tự như tỷ lệ mắc
bệnh ở Australia: Týp I, là thể phổ biến nhất của OI, xuất hiện khoảng
1/28500 trẻ sơ sinh. Týp II, thể hiếm gặp dễ gây tử vong của OI xuất hiện
1/62500 trẻ sơ sinh. Týp III có tỷ lệ mắc 1/68800 trẻ sơ sinh. Không có số liệu
chắc chắn về tỷ lệ mắc của týp IV [3].
Trong khu vực châu Á, tỷ lệ mắc bệnh khác nhau tuỳ từng tác giả [53]: Ở
Ấn Độ năm 1960, tỷ lệ mắc bệnh là 1/25000 trẻ sơ sinh; năm 1961 là

1/21000; năm 1967 là 1/13052. Tại Hàn Quốc, cho đến năm 1970, có 5
trường hợp được báo cáo [41].
Tại Việt Nam, chưa có số liệu thống kê về tỷ lệ mới mắc hoặc tỷ lệ lưu
hành bệnh, nhưng theo Vũ Chí Dũng [1], có 31 bệnh nhân được chẩn đoán
bệnh OI từ năm 2000 – 2004 tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Trong đó, bệnh
nhân ở thể lâm sàng nặng sống qua giai đoạn sơ sinh týp III có tỷ lệ cao nhất
77,5% (24/31).
Mặc dù tỷ lệ mới mắc bệnh khác nhau ở mỗi nước nhưng tỷ lệ ước tính
chung là 1/10000 trẻ sơ sinh sống [48].
1.3. Sinh bệnh học
Đặc trưng của bệnh là tổn thương thành phần collagen týp 1 của mô liên
kết gây nên các biểu hiện lâm sàng như giòn xương, xương dễ gãy, dẫn đến
biến dạng xương. Collagen týp 1 là một loại protein chiếm ưu thế trong chất
cơ bản ngoại bào của hầu hết các mô, có cấu trúc hình lò so theo chiều trái,
được cấu tạo bởi các chuỗi xoắn của pro-α1 và pro-α2. Ở xương khi bị khiếm
khuyết chất cơ bản ngoại bào sẽ dẫn đến loãng xương làm tăng xu hướng gãy
xương.
Collagen týp 1 là 1 phân tử bao gồm 3 chuỗi polypeptid (2 chuỗi α 1 và 1
chuỗi α 2) có cấu trúc xoắn 3 vòng [37]. Khi 3 chuỗi xoắn vào nhau thì có 1
Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()


5

phân tử glycine thừa ra ở 3 vị trí. Bất thường trình tự điển hình nhất liên quan
đến OI là đột biến điểm gây ảnh hưởng đến phân tử glycine bị thừa trên
COL1A1 hoặc trên COL1A2.
Cấu trúc collagen týp 1 được tìm thấy ở xương, màng bọc các cơ quan,
giác mạc, củng mạc mắt, cân và dây chằng, mạch máu, da, màng não, là thành
phần chính của ngà răng và chiếm khoảng 30% trọng lượng cơ thể [36]. Vì

vậy, khi bị khiếm khuyết chất cơ bản ngoại bào, bệnh không chỉ biểu hiện bất
thường ở xương mà còn bất thường ở các tổ chức khác như: củng mạc mắt
màu xanh, tạo răng bất toàn, giảm thính lực, …
Một số gen mã hoá cho sự tổng hợp hoặc cấu trúc collagen týp 1 bị đột
biến sẽ dẫn đến bệnh OI thường gặp là 1 hoặc 2 gen COL1A1, COL1A2.
Gen COL1A1 mã hoá cho chuỗi pro-α1 nằm trên cánh dài nhiễm sắc thể số
17 (17q21-22) và COL1A2 mã hoá cho pro-α2 nằm trên cánh dài nhiễm sắc
thể số 7 (7q21-22). Đột biến 2 gen này sẽ tạo ra collagen có cấu trúc bất
thường và làm giảm collagen có cấu trúc bình thường gây nên những thể lâm
sàng khác nhau của OI. Khi đột biến làm giảm collagen có cấu trúc bình
thường sẽ gây nên thể nhẹ, nếu tạo ra collagen có cấu trúc bất thường sẽ gây
nên thể nặng của bệnh. Bên cạnh đó, Collagen týp 1 còn là thành phần chính
của ngà răng, củng mạc mắt, dây chằng, mạch máu và da. Vì vậy bệnh nhân
OI cũng có thể có bất thường ở những cơ quan này [25].
1.4. Triệu chứng
1.4.1. Lâm sàng và phân loại OI
Biểu hiện lâm sàng phụ thuộc vào từng týp của OI, nhưng giòn xương,
gãy nhiều xương, biến dạng nhiều xương là triệu chứng phổ biến của tất cả
các týp. Mức độ nặng nhẹ của OI cũng rất khác nhau, tuỳ thuộc vào từng thể
đột biến gen [68].
Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()


6

Dấu hiệu và triệu chứng chính của OI còn bao gồm củng mạc mắt màu
xanh, nghe kém, tạo răng bất toàn, các khớp lỏng lẻo, bất thường kết cấu của
da (da nhẵn mịn và mỏng). Những dấu hiệu đặc trưng khác có thể phổ biến ở
nhiều týp OI là chảy máu các tạng (dễ gây nên những vết thâm tím) và suy hô
hấp.

Hiện nay, dựa vào triệu chứng lâm sàng, hình ảnh X-quang và đặc tính di
truyền của bệnh, có rất nhiều cách phân loại bệnh. Tuy nhiên cách phân loại
được sử dụng rộng rãi nhất là của Sillence và cs (1979) đã chia OI thành 4 týp
[63]:
Týp I
Là thể nhẹ nhất của OI, có tiên lượng tốt nhất, di truyền trội NST thường
(hoặc đột biến mới ở 33% các trường hợp) gây ra các allen không có chức
năng dẫn đến giảm số lượng sợi procollagen týp 1. Bắt đầu xuất hiện gãy
xương khi tuổi còn nhỏ nhưng tần suất gãy xương thấp, không có biến dạng
hoặc biến dạng xương ít . Biểu hiện lâm sàng đặc trưng là củng mạc mắt có
màu xanh ở tất cả các độ tuổi và có biểu hiện giảm thính lực và/hoặc tiền sử
gia đình có người điếc ở hầu hết các bệnh nhân. Dây chằng lỏng lẻo dẫn đến
tăng vận động các khớp hoặc sai khớp nhẹ là phổ biến. Khoảng 20% bệnh
nhân có gù vẹo cột sống.
Tạo răng bất toàn biểu hiện ở một số gia đình. Vì vậy OI týp I được chia
thành týp IA không có tạo răng bất toàn (phổ biến hơn) và týp IB có kèm theo
tạo răng bất toàn (hiếm gặp hơn).
Týp II
Là thể nặng nhất, biểu hiện gãy xương nặng dẫn đến tử vong trong tử
cung hoặc tử vong sớm sau đẻ, rất ít trường hợp ngoại lệ. Nguyên nhân tử
vong chủ yếu do suy hô hấp. Bệnh di truyền trội (có thể di truyền lặn nhưng
hiếm), có thể do đột biến mới. Các đột biến gen COL1A1 và COL1A2 gây
Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()


7

nên sự thay đổi cấu trúc của chuỗi collagen týp 1. Triệu chứng gãy xương
xuất hiện ngay trong tử cung và giai đoạn sơ sinh dẫn đến chậm phát triển
trong tử cung, xương sườn mỏng, có chuỗi hạt sườn, xương dài có bờ không

đều, nham nhở, giảm cốt hoá xương mặt và xương sọ, gãy và biến dạng
xương dài nặng, thân ngắn, mũi nhỏ, cằm nhỏ, giảm trương lực cơ do các dây
chằng yếu. Củng mạc mắt màu xanh đôi khi màu xanh đen hoặc màu đen.
Týp III
Týp III là thể nặng đứng sau týp II. Bệnh nhân có thể sống qua thời kỳ chu
sinh. Bệnh di truyền trội hoặc lặn, Đột biến điểm của gen COL1A1 và
COL1A2 gây bất thường cấu trúc của chuỗi collagen týp 1. Nhiều xương bị
gãy và biến dạng tiến triển như xương dài, xương sọ, xương cột sống. Bệnh
thường biểu hiện trong giai đoạn sơ sinh hoặc ngay trong tử cung. Gãy xương
tái phát gây hậu quả là chi ngắn và biến dạng tăng dần, mặt hình tam giác và
có bướu trán. Chậm phát triển sau đẻ nặng. Biến dạng cột sống là phổ biến.
Củng mạc mắt bình thường, cũng có thể củng mạc mắt bình thường ở giai
đoạn sơ sinh, xanh nhẹ ở trẻ nhỏ và bình thường ở trẻ lớn. Tạo răng bất toàn
và giảm thính lực thường xuất hiện ở tuổi thiếu niên.
Týp IV
Thường di truyền trội NST thường kết hợp với đột biến điểm hoặc mất
đoạn nhỏ của gen COL1A1, đôi khi của gen COL1A2, gây nên thay đổi về
mặt cấu trúc của collagen týp 1. Gãy xương xuất hiện ở tuổi nhỏ, xương gãy
nhiều và biến đổi, các xương dài ngắn và gấp khúc mức độ nhẹ, củng mạc mắt
có thể bình thường đến xám, có thể có hoặc không có tạo răng bất toàn,
thường giảm thính lực ở tuổi trưởng thành và tiền sử gia đình có người điếc
hoặc tạo xương bất toàn. Biến dạng nhiều xương từ nhẹ đến nặng: xương dài,
xương cột sống. Tần số gãy xương rất thay đổi.
Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()


8

Bệnh nhân OI Týp IVA không có tạo răng bất toàn và có tạo răng bất toàn
ở Týp IVB. So với týp I bệnh nhân OI týp IV ít gặp giảm thính lực hơn nhưng

tạo răng bất toàn thì gặp phổ biến hơn.
1.4.2. Tiền sử gia đình
- Tuỳ thuộc vào loại đột biến trội, lặn hay đột biến mới, bệnh nhân OI
thường có tiền sử trong gia đình có nhiều người bị bệnh:
 Di truyền trội trong bệnh OI:
+ Nhiều thế hệ bị mắc bệnh
+ Nguy cơ mắc bệnh ở nam và nữ là như nhau.
+ Khi bố hoặc mẹ bị bệnh thì nguy cơ con bị bệnh là 50 % và không
bị bệnh là 50%.
+ Bố truyền bệnh cho con trai.














Hình 1.1. Sơ đồ quy luật di truyền trội nhiễm sắc thể thường

 Di truyền lặn trong bệnh OI:
+ Nguy cơ mắc bệnh cao ở những anh chị em ruột của người bị bệnh.
+ Nam và nữ có nguy cơ mắc bệnh như nhau.
Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()

9

+ Nếu cả bố và mẹ mang gen lặn bị bệnh thì mỗi lần mang thai có
25% khả năng sinh con có cả hai gen bình thường, 50% nguy cơ
con mang gen bị bệnh (trở thành người lành mang gen bệnh), và
25% nguy cơ con bị bệnh.
+ Kết hôn cùng huyết thống làm tăng tỷ lệ biểu hiện bệnh

Hình 1.2. Sơ đồ quy luật di truyền lặn nhiễm sắc thể thường

- Hầu hết bệnh nhân có tiền sử gãy xương sau một va chạm nhẹ
- Trong những trường hợp nặng, siêu âm thai trong 3 tháng giữa của thai kỳ
có thể thấy xương dài cong, gãy xương, xương đùi ngắn, giảm độ đậm âm
của xương sọ.
- Bệnh nhân rất dễ bị thâm tím.
- Bệnh nhân có thể bị gãy xương tái phát sau chấn thương nhẹ. Tuy nhiên
những xương gãy này có thể lành lại dễ dàng.
- Điếc: 50% bệnh nhân OI týp I bị điếc ở tuổi 40.
Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()


10
1.4.3. Cận lâm sàng
Các xét nghiệm có giá trị trong chẩn đoán OI là chụp Xquang đơn thuần.
Hầu hết các đặc trưng về chẩn đoán hình ảnh của OI được biểu hiện trên phim
Xquang.
Trong trường hợp nghi ngờ OI thì nên chụp Xquang xương dài, sọ, lồng
ngực, khung chậu và cột sống ngực, thắt lưng. Biểu hiện Xquang phụ thuộc

vào thể lâm sàng của OI và mức độ nặng của bệnh. Tuy nhiên một số biểu
hiện có thể thấy ở tất cả các typ.
1.4.3.1. Biểu hiện Xquang thông thường của OI
 Thể nhẹ:
- Xương dài có biểu hiện xương mỏng, vỏ xương mảnh và có nhiều
gãy xương. Xương dài ngắn ngay cả khi tần số gãy xương ít.
- Xương sọ có thể phát triển bình thường
 Thể nặng hơn của OI như týp II, III có nhiều biểu hiện đặc trưng như:
- Xương dài bị ngắn với nhiều điểm gãy xương, những thể này thường
có biến chứng là tăng sản sẹo hay gặp ở quanh xương đùi và thường
lớn như một khối có mật độ không đều xuất hiện từ vỏ xương.
Những vết chai sẹo này thường phải phân biệt với sarcome xương,
cốt hoá cơ viêm, viêm tuỷ xương mạn tính, và u xương sụn
- Xương sọ có biểu hiện giảm chất khoáng ở các thóp, đường khớp và
xương
 Biểu hiện chung ở cả hai thể:
- Lồng ngực nhỏ. Nhiều xương sườn bị gãy, những vị trí gãy này có
thể làm cho xương sườn rộng và biến dạng
- Cột sống bị bất thường ở tất cả các týp bao gồm dẹt đốt sống, cong
vẹo cột sống.

Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()


11
 Phân loại tổn thương Xquang theo các týp [39]
- Týp I: Xương sọ Tam O’Shanter: sọ phẳng ở trục thẳng đứng và rộng
theo chiều ngang. Vỏ xương mỏng; xương dài gẫy và biến dạng,
giảm độ đặc của xương; đốt sống dẹt, mất chất vôi.
- Týp II: Xương sườn hình chuỗi hạt, xương bè ngang, gẫy và biến

dạng xương, giảm độ đặc của xương. Dẹt đốt sống.
- Týp III: Nang hành xương, xương bình thường hoặc bè ở giai đoạn
sớm, mỏng ở giai đoạn muộn, gẫy và biến dạng xương. Giảm độ đặc
của xương.
- Týp IV: Vỏ xương mỏng, gẫy và biến dạng xương. Dẹt đốt sống.
1.4.3.2. Tỷ trọng xương/mật độ xương
- Vị trí đo là cột sống thắt lưng hoặc chỏm xương đùi.
- Mật độ xương thấp ở trẻ em và cả người lớn, tuy nhiên có thể bình
thường ở trẻ nhỏ ngay cả khi bị OI thể nặng.
- Tuy nhiên cho đến nay chưa có bản tham chiếu nào cho mật độ
xương ở trẻ em nên độ tin cậy còn chưa cao.
1.4.3.3. Sinh thiết xương
Làm xét nghiệm mô bệnh học từ mẫu bệnh phẩm sinh thiết xương
(thường là xương chậu) có giá trị chẩn đoán và theo dõi điều trị. Tuy nhiên,
hiện nay ở Việt Nam chưa tiến hành làm xét nghiệm này.
- Xương của bệnh nhân OI có kích cỡ nhỏ hơn bình thường, giảm số
lượng bè xương và các bè xương mỏng hơn bình thường (hình 1.3)
Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()


12

Hình 1.3. Hình ảnh mô bệnh học của OI [56]

- Tuỳ theo từng týp mà có biểu hiện mô bệnh học khác nhau (hình 1.4):

Hình 1.4. Sự phân chia bè xương được quan sát dưới ánh sáng phân cực [25]
A. bình thường khoẻ mạnh; B. OI týp I: bè xương mỏng hơn bình thường
nhưng còn mềm mại; C. OI týp III: bè xương mỏng không đều; D. OI týp IV:
tương tự týp III
Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()


13
1.4.3.4. Xét nghiệm di truyền phân tử [58]
- Phân tích ADN: phát hiện đột biến missense, thêm hoặc mất
nucleotide, đột biến trên exon của COL1A1 và COL1A2
- Phân tích trình tự gen trên ADN phát hiện đột biến nonsense, đột biến
missense, đột biến Splice – site của COL1A1 và COL1A2.
- Nuôi cấy nguyên bào sợi từ da bệnh nhân để phân tích xác định cấu
trúc và chất lượng của collagen týp 1 (độ nhạy 87% đối với thể trung
bình và nhẹ, 98% đối với thể nặng).
1.4.3.5. Xét nghiệm khác
- Các xét nghiệm máu thông thường: công thức máu, canxi toàn phần,
canxi ion, phospho, phosphatase kiềm, chức năng thận, đều trong
giới hạn bình thường.
- Xét nghiệm nước tiểu: canxi, phospho trong giới hạn bình thường.
- Điều này có thể cho phép loại trừ các bệnh về xương khác như còi
xương kháng vitamin D, đái tháo phosphate, …
1.4.4. Chẩn đoán

Chẩn đoán OI không phức tạp ở những cá nhân có tiền sử gia đình hoặc
biểu hiện bệnh nặng, nhưng có thể khó khăn ở những người không có tiền sử
gia đình và khi giòn xương không kết hợp với các bất thường ngoài xương.
Trong tình huống này, phân tích collagen týp 1 bằng cách xét nghiệm số
lượng và cấu trúc phân tử Collagen týp 1 qua nuôi cấy nguyên bào sợi từ da
bệnh nhân sẽ giúp chẩn đoán xác định [51].

Phương pháp này có thể phát
hiện được 90% đột biến collagen týp 1 [25]. Trong trường hợp có đột biến
Collagen týp 1 có thể khẳng định chẩn đoán OI. Tuy nhiên, trong trường hợp
không phát hiện được đột biến của gen mã hoá collagen týp 1 thì tồn tại khả
năng có đột biến collagen týp 1 nhưng không phát hiện được. Vì vậy không
có đột biến collagen týp 1 cũng không loại trừ bệnh OI [42].
Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()


14
Tuy nhiên ở nhiều nước cũng như trong điều kiện Việt Nam hiện nay
chưa phân tích được đột biến gen collagen týp 1.
Chẩn đoán xác định: dựa vào các biểu hiện lâm sàng, triệu chứng Xquang,
và tiền sử gãy xương, tiền sử gia đình.
Chẩn đoán phân biệt
Các xét nghiệm phân tích gen đột biến có giá trị chẩn đoán phân biệt OI
với các rối loạn tương tự. Tuy nhiên trong điều kiện Việt Nam hiện nay, chưa
làm được xét nghiệm phân tích gen thì các biểu hiện lâm sàng có giá trị giúp
chẩn đoán phân biệt OI với các rối loạn khác là gãy xương tự phát và tái phát,
bộ mặt hình tam giác, củng mạc mắt màu xanh, tăng vận động quá mức, tạo
răng bất toàn và ở người lớn là điếc.
 Trong tử cung
Hình ảnh trên siêu âm thai sản có thể nhầm biểu hiện của OI týp II với

các nguyên nhân khác như: hypophosphatasia, loạn sản thanatophoric, loạn
sản campomelic và achondrogenesis. Nếu có kinh nghiệm siêu âm thai sản thì
thường không khó để phân biệt các rối loạn này. Trong nhiều trường hợp,
phải xét nghiệm phân tích gen mới phân biệt được.
 Ở trẻ nhỏ cần phân biệt với các rối loạn sau [58]
 Hội chứng Bruck [44], [65]: là tình trạng rối loạn di truyền lặn nhiễm sắc
thể thường đặc trưng bởi giòn xương, co cứng khớp bẩm sinh, vẹo bàn
chân nhưng củng mạc mắt, xương và thóp sọ bình thường. Tình trạng này
thường là do bất thường lysyl hydroxylase [10].
 Hội chứng u thần kinh đệm giả loãng xương: giòn xương và gãy xương,
bất thường khác của xương, u thần kinh đệm giả với biểu hiện mù ở trẻ
nhỏ và các bất thường khác. Bệnh do đột biến gen mã hoá protein 5 liên
quan đến receptor lipoprotein [31], [32].
Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()


15
 Hội chứng Cole-Carpenter: đặc trưng bởi biến dạng xương, gãy xương
nhiều, hốc mắt nông, dính liền khớp sọ hốc mắt, thóp phồng và não úng
thuỷ [16].
 Hội chứng Hadju-Cheney: đặc trưng bởi tình trạng lùn, chậm phát triển,
điếc, bộ mặt bất thường, rụng răng sớm, giảm cốt hoá các đường khớp và
xương thóp sọ, tật lồng đáy sọ, bất thường đốt sống, cong vẹo cột sống, cổ
không vững, khớp lỏng lẻo, trật khớp đầu xương quay, xương mác hình
cung, ngón tay ngắn giả hình chùy, tiêu xương đầu chi, rậm lông
 Bệnh loạn sản xương nhăn da: đặc trưng bởi lùn, tổ chức da lỏng lẻo, gãy
xương, đốt sống dẹt, bộ mặt bất thường.
 Loãng xương tự phát thanh thiếu niên: biểu hiện đặc trưng ở tuổi vị thành
niên với gãy xương và loãng xương, tính mẫn cảm của gãy xương và
loãng xương thường tự hồi phục ở tuổi dậy thì, thường gãy ở hành xương.

Nguyên nhân gây bệnh chưa được biết rõ.
 Tạo răng bất toàn: có thể xuất hiện không liên quan đến OI như một tình
trạng có tính chất gia đình đơn độc. Nguyên nhân là do đột biến ở gen
DSPP trên nhiễm sắc thể số 4 [57].
 Chấn thương có chủ ý (ngược đãi trẻ em): thường gặp hơn OI, hiếm gặp
trường hợp OI bị ngược đãi. Tiền sử bệnh nhân, tiền sử gia đình, thăm
khám lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh sẽ giúp chẩn đoán phân biệt OI với trẻ
bị ngược đãi.
 Khớp giả bẩm sinh: bệnh nhân gãy xương ngay sau đẻ hoặc sau đẻ có
cong xương rồi gãy xương cũng ở thân xương như OI. Tuy nhiên xương
không bị thưa loãng, trên Xquang hai đầu gãy đậm đặc, mất thông ống tuỷ
vào ổ gãy, bề dày của vỏ xương không thay đổi như trong bệnh OI.
Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()


16
1.5. Điều trị [58]
 Cho đến nay, vẫn chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu đối với bệnh OI.
Hầu hết các biện pháp đều tập trung vào điều trị hỗ trợ nhằm mục đích
giảm đau, giảm gãy xương tái phát, từ đó giảm đến mức tối đa tỷ lệ tàn tật
và sự suy giảm các chức năng khác, giúp cải thiện chất lượng sống cho
bệnh nhân.
 Các biện pháp vật lý trị liệu: hướng dẫn cho bố mẹ và người chăm sóc trẻ
các kỹ năng chăm sóc an toàn, tăng cường sức mạnh tay chân bằng các
dụng cụ hỗ trợ, dùng dụng cụ chỉnh hình để cố định khớp bị lỏng lẻo,
khuyến khích các hoạt động phù hợp để tăng sự ổn định của xương, cải
thiện vận động, ngăn ngừa sự co cứng, biến dạng cột sống, sử dụng dụng
cụ di chuyển như xe đẩy và ghế cho trẻ em, xe ô tô đặc biệt cho người lớn.
 Điều trị chỉnh hình: phẫu thuật chỉnh hình được chỉ định khi gãy xương
nhằm duy trì tư thế giải phẫu của chi.

 Điều trị răng nhằm duy trì cả răng sữa và răng vĩnh viễn, duy trì chức
năng cắn và khớp cắn cho bệnh nhân.
 Điều trị điếc: điếc xuất hiện sớm ở bệnh nhân OI thường do gãy xương ở
tai giữa hoặc do co cứng và sẹo ở xương đe. Phẫu thuật sửa chữa xương
và tạo xương đe giả ở giai đoạn này có thể cải thiện chức năng nghe. Điếc
xuất hiện muộn thường ảnh hưởng đến thần kinh cảm nhận, do đó không
đáp ứng với phẫu thuật tai giữa. Cấy ốc tai được áp dụng cho một số bệnh
nhân nhưng hiệu quả còn hạn chế.
1.5.1. Điều trị bằng Biphosphonate
Điều trị OI rất khó khăn. Cách đây 2 thập kỷ, Albright và cs [4] đã đánh
giá 96 báo cáo của 20 phương pháp điều trị khác nhau bao gồm hormon
(calcitonin, cortisone, oestrogens, androgens và thyroxine) chất khoáng
(aluminium, calcium, fluoride, magnesium, phosphate, và strontium) và một
Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()


17
số phương pháp ngoại lai khác (arsenic, tia xạ, acid hydrochloric pha loãng,
chiết xương mác). Hiện nay, trên thế giới đã có rất nhiều các thử nghiệm điều
trị và bước đầu đã có kết quả khả quan như liệu pháp gen, ghép tuỷ xương,
ghép tế bào mầm tự thân [34], [35] nhưng chưa được áp dụng rộng rãi trên
lâm sàng. Hầu hết các nghiên cứu xác nhận hiệu quả lâm sàng của các biện
pháp can thiệp nhưng không bền vững theo thời gian. Năm 1987, Devogelaer
và cs [19] đã báo cáo một trường hợp bệnh nhân 12 tuổi bị OI được điều trị
bằng Pamidronate uống 1 năm đã có kết quả khả quan, các triệu chứng lâm
sàng và Xquang đã được cải thiện. Pamidronate là một thuốc thuộc họ
biphosphonate, có thời gian bán huỷ dài khi có mặt ở xương và có nhiều tác
dụng, đặc biệt có tác dụng ức chế hoạt động của huỷ cốt bào [23]. Thuốc có
tác dụng can thiệp vào con đường mevalonate trong quá trình sinh tổng hợp
cholesterol của huỷ cốt bào [24], để ngăn chặn chức năng của các tế bào này

[33]. Những khuyến cáo của Devogelaer và cs cùng với những phát hiện từ
những nghiên cứu sau này đã thúc dục các nhà nghiên cứu điều trị
biphosphnate cho số lượng bệnh nhân lớn hơn. Nhiều nghiên cứu thử nghiệm
ở những bệnh nhân OI thể vừa và nặng đã đem lại những bằng chứng có giá
trị cho phương pháp điều trị này ở trẻ em [11], [39], [52]. Tuy không có
nghiên cứu nào là nghiên cứu đối chứng nhưng có một số nghiên cứu dùng
đối chứng lịch sử [52], [54-56], [67]. Hầu hết bệnh nhân trong các nghiên cứu
này được điều trị Pamidronate tĩnh mạch theo chu kỳ.
Phác đồ điều trị: Theo phác đồ của Rauch 2003 [56]
 Trẻ dưới 2 tuổi:
- 0,25 mg/kg/ngày cho ngày 1 của đợt điều trị đầu tiên
- 0,5 mg/kg/ngày cho ngày thứ 2 và 3 của đợt điều trị đầu tiên
- 0,5 mg/kg/ngày x 3 ngày liên tục của các đợt điều trị tiếp theo
Các đợt điều trị cách nhau 8 tuần
Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer ()