Nghiên cứu ứng dụng hạ cholesterol và bảo vệ gan của bột sấy phun từ đài hoa Bụp giấm (Hibiscus sabdarifa L, Malvaceae)

SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ THÀNH ĐOÀN
TP. HỒ CHÍ MINH TP. HỒ CHÍ MINH


CHƢƠNG TRÌNH VƢỜN ƢƠM
SÁNG TẠO KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ TRẺ
 * 






B
B
Á
Á
O
O


C
C
Á
Á
O
O


N

N
G
G
H
H
I
I
Ệ
Ệ
M
M


T
T
H
H
U
U


(Đã được chỉnh sửa theo góp ý của Hội đồng nghiệm thu ngày 23 tháng 04 năm 2013)



N
N
G
G
H

H
I
I
Ê
Ê
N
N


C
C
Ứ
Ứ
U
U


T
T
Á
Á
C
C


D
D
Ụ
Ụ
N

N
G
G


H
H
Ạ
Ạ


C
C
H
H
O
O
L
L
E
E
S
S
T
T
E
E
R
R
O

O
L
L


M
M
Á
Á
U
U


V
V
À
À


B
B
Ả
Ả
O
O


V
V
Ệ

Ệ


G
G
A
A
N
N


C
C
Ủ
Ủ
A
A


B
B
Ộ
Ộ
T
T


S
S
Ấ

Ấ
Y
Y


P
P
H
H
U
U
N
N


T
T
Ừ
Ừ


Đ
Đ
À
À
I
I


H

H
O
O
A
A


B
B
Ụ
Ụ
P
P


G
G
I
I
Ấ
Ấ
M
M


(
(
H
H
i

i
b
b
i
i
s
s
c
c
u
u
s
s


s
s
a
a
b
b
d
d
a
a
r
r
i
i
f

f
f
f
a
a


L
L
.
.


M
M
a
a
l
l
v
v
a
a
c
c
e
e
a
a
e

e
)
)










Thủ trƣởng
Cơ quan chủ trì đề tài
(Họ tên, chữ ký, đóng dấu)
Chủ nhiệm đề tài
(Họ tên và chữ ký)










Giám đốc Sở Khoa học và Công nghệ

Chủ tịch Hội đồng xét duyệt

















TÓM TẮT NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
TÓM TẮT ĐỀ TÀI
Mở đầu: Bụp giấm (Hibiscus sabdariffa L. Malvaceae) chứa anthocyanin có tác dụng chống
oxy hóa rất tốt và đã đƣợc trồng thành công ở Việt Nam đạt tiêu chuẩn VietGAP. Hiện nay, đài
hoa Bụp giấm đƣợc nghiên cứu sản xuất dạng chế phẩm là bột sấy phun, tuy nhiên, chƣa có
công trình nghiên cứu về tác dụng dƣợc lý của chế phẩm này.
Mục tiêu: Xây dựng một số tiêu chuẩn hóa lý, đánh giá tác dụng hạ cholesterol và bảo vệ gan
của bột sấy phun từ đài hoa Bụp giấm (BSP) trên chuột nhắt.
Nội dung: Tiêu chuẩn BSP: Độ ẩm, tro toàn phần, kim loại nặng, định lƣợng anthocyanin toàn
phần. Độc tính cấp: Xác định LD
50
hoặc D

max
.
Đánh giá tác dụng hạ cholesterol trên mô hình tăng lipid bằng tyloxapol (triton WR-1339) tiêm
phúc mô 400 mg/kg và bằng cholesterol đƣờng uống 25 mg/kg trong 6 tuần. Định lƣợng
cholesterol toàn phần, triglycerid, HDL-C và LDL-C trong máu chuột sau thử nghiệm.
Đánh giá tác dụng bảo vệ gan trên mô hình gây tổn thƣơng gan cấp tính bằng ethanol 40%, 5
g/kg x 3 lần mỗi 12 giờ, định lƣợng AST, ALT, MDA, GSH 4 giờ sau liều ethanol cuối và quan
sát vi phẫu gan của các chuột thử nghiệm.
Kết quả: BSP đạt độ ẩm 2,83%, tro toàn phần 0,123%, kim loại nặng < 10 ppm (asen, cadimi,
chì, thủy ngân), anthocyanin toàn phần 0,215%. BSP không thể hiện độc tính cấp ở liều 8,9
g/kg. Liều 0,45 g/kg BSP (1/20 D
max
) làm giảm cholesterol 7%, triglycerid 32%, LDL-C 63%
(mô hình tiêm tyloxapol), giảm cholesterol 22%, LDL-C 45% (mô hình uống cholesterol). Liều
0,9 g/kg BSP (1/10 D
max)
làm giảm triglycerid 78% (mô hình tyloxapol), giảm cholesterol 11%,
LDL-C 39% (mô hình uống cholesterol). Tuy nhiên, không có sự thay đổi HDL-C giữa các
nhóm. Về tác dụng bảo vệ gan, BSP liều 0,45 g/kg, làm giảm men gan AST 36%, ALT 33%,
MDA 42% và làm giảm mức độ viêm, hoại tử tế bào gan.
Kết luận: BSP đã thể hiện tác dụng hạ cholesterol máu trên chuột nhắt tăng lipid máu nội sinh
và ngoại sinh ở liều 0,45 g/kg và 0,9 g/kg, tác dụng bảo vệ gan ở liều 0,45 g/kg.
Từ khóa: Tăng lipid máu, Hibiscus sabdarifa L. Malvaceae, tyloxapol, cholesterol, LD
50

ABSTRACT
Background: Hibiscus (Hibiscus sabdarifa L. Malvaceae) contains anthocyanin with
antioxidant activity which was cultivated in Vietnam and gained VietGAP standard. There is a
product from dry powder of Hibiscus calyces, however, none research carries about its effects.
Objective: This study was designed to evaluate the hypolipidemic effect of dry powder from

Hibiscus calyces (BSP) in mice.
Method: Detemine standards of BSP such as, moisture content, total ash, metal (As, Cd, Pb,
Hg), qualitified determination of anthocyanin total. Determine acute toxicity of BSP (LD
50
or
D
max).
Study the lowering lipidemic effect of BSP in hyperlipidemic mice by tyloxapol (triton
WR-1339), i.p., 400 mg/kg and cholesterol, p.o., 25 mg/kg during 6 weeks. Quantify total
cholesterol, triglyceride, HDL and LDL after studying. Study the protective effect in liver of
BSP in acute hepatotoxicity mice by ethanol 40%, p.o., 5 g/kg x 3 times each 12 h, quantify
level AST, ALT, MDA, GSH 4 hours after the last dose of ethanol and test histopathological
liver of mice.
Results: BSP gained standards such as, 2.83% moisture content, 0.123% total ash, metal < 10
ppm (As, Cd, Pb, Hg) and 0.215% anthocyanin total. BSP did not express acute toxicity in
mice at the dose 8.9 g powder/kg. The dose 0.45 g/kg BSP (1/20 D
max
) showed significantly
reduction in serum cholesterol level by 7% and 22% (p < 0.01), triglyceride level by 32% (p < 0.05),
LDL level by 63% (p < 0.05) and 45% (p < 0.01). The dose 0.9 g/kg BSP (1/10 D
max)
also reduced
in serum triglyceride level by 78% (p < 0.05) and cholesterol level by 11%, LDL level by 39% (p <
0.01). However, no significant change in HDL level was observed. The dose 0.45 g/kg (1/20 D
max
)
reduced in AST level by 36%, ALT level by 33%, MDA level by 42% in acute hepatotoxicity
mice.
Conclusion: The results indicate that BSP exhibit the hypolipidemic and protective liver effects,
which belong to the used dose in mice.

MỤC LỤC
MỞ ĐẦU 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Rối loạn lipid máu 3
1.1.1. Nguyên nhân 6
1.1.2. Biến chứng 7
1.1.3. Điều trị 7
1.1.4. Hóa dƣợc điều trị rối loạn lipid máu

8
1.2. Đặc điểm bệnh học về gan 10
1.3. Ethanol 11
1.3.1. Chuyển hoá ethanol trong cơ thể 11
1.3.2. Cơ chế gây độc cấp tính 12
1.3.3. Các thuốc bảo vệ gan 13
1.4. Dƣợc liệu nghiên cứu (Bụp giấm - Hibiscus sabdariffa L. Malvaceae) 15
1.4.1. Đặc điểm thực vật 15
1.4.2. Thành phần hóa học 16
1.4.3. Tác dụng dƣợc lý của đài hoa Bụp giấm 17
1.4.4. Công dụng 18
1.5. Mô hình tăng lipid máu 19
1.5.1. Mô hình tăng lipid máu bằng tyloxapol (triton WR-1339) 20
1.5.2. Mô hình tăng lipid máu bằng cholesterol đƣờng uống 23
1.6. Mô hình gây tổn thƣơng gan 24
1.6.1. Dùng carbon tetrachlorid (CCl
4
) gây tổn thƣơng gan 24
1.6.2. Dùng acetaminophen (Paracetamol) gây tổn thƣơng gan 25
1.6.3. Dùng ethanol (EtOH) gây tổn thƣơng gan 25

Chƣơng 2. NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28
2.1. Tiêu chuẩn bột sấy phun đài hoa Bụp giấm 28
2.1.1. Nguyên liệu nghiên cứu 28
2.1.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 28
2.2. Độc tính cấp của bột sấy phun đài hoa Bụp giấm 30
2.2.1. Súc vật thử nghiệm 30

2.2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 30
2.3. Tác dụng hạ cholesterol máu của bột sấy phun đài hoa Bụp giấm 34
2.3.1. Súc vật thử nghiệm 34
2.3.2. Hóa chất 34
2.3.3. Phƣơng pháp nghiên cứu 34
2.4. Tác dụng bảo vệ gan của bột sấy phun đài hoa Bụp giấm 35
2.4.1. Súc vật thử nghiệm 35
2.4.2. Hóa chất 35
2.4.3. Phƣơng pháp nghiên cứu 36
2.5. Phƣơng pháp thống kê, xử lý số liệu 38
Chƣơng 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 39
3.1. Tiêu chuẩn bột sấy phun đài hoa Bụp giấm 39
3.1.1. Kiểm tra độ màu bằng phƣơng pháp đo quang 39
3.1.2. Định lƣợng anthocyanin bằng phƣơng pháp đo quang 39
3.1.3. Độ ẩm 39
3.1.4. Tro toàn phần 40
3.1.5. Kim loại nặng 40
3.2. Độc tính cấp của bột sấy phun đài hoa Bụp giấm 41
3.3. Tác dụng hạ cholesterol của bột sấy phun đài hoa Bụp giấm 42
3.3.1. Thử nghiệm tác dụng hạ lipid máu của bột sấy phun trên mô hình tăng
lipid máu bằng tyloxapol (triton WR-1339) 42
3.3.2. Thử nghiệm tác dụng hạ lipid máu của bột sấy phun đài hoa Bụp giấm
trên mô hình uống cholesterol 44

3.4. Tác dụng bảo vệ gan của bột sấy phun đài hoa Bụp giấm 46
Chƣơng 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 50
4.1. Kết luận 50
4.2. Đề nghị 50
TÀI LIỆU THAM KHẢO
i

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Apo : Apoprotein
ALT : Alanine aminotransferase
AST : Aspartate aminotransferase
BSP : Bột sấy phun
CETP : Cholesterylester transfer protein
DĐVN : Dƣợc Điển Việt Nam
D
max
: Dose maximum
GSH : Glutathion
HCl : Acid hydrocloric
HDL-C : High density lipoprotein cholesterol
HMG-CoA reductase: 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase
HTGL : Hepatic triglyceride lipase
IP : Intraperitoneally (tiêm phúc mô)
LCAT : Leucithin cholesterol acyltransferase
LD
50
: Lethal dose 50
LDL-C : Low density lipoprotein cholesterol
LPL : Lipoprotein lipase
NaOH : Natri hydroxyd

PL : Phụ lục
SD : Standard Derivatives (độ lệch chuẩn)
SEM : Standard Error of Mean (sai số chuẩn của số trung bình)
TP : Toàn phần
TT : Thuốc thử
VLDL-C : Very low density lipoprotein cholesterol

ii

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Một số mô hình gây tăng lipid máu bằng tyloxapol (triton WR-1339) 22
Bảng 1.2. Một số mô hình gây tăng lipid máu bằng cholesterol đƣờng uống 23
Bảng 1.3. Một số nghiên cứu trên mô hình gây tổn thƣơng gan cấp bằng ethanol 26
Bảng 2.1. Các hành vi của chuột cần chú ý trong thời gian theo dõi ………………33
Bảng 3.1. Kết quả kiểm tra độ màu bằng phƣơng pháp đo quang của BSP………… 39
Bảng 3.2. Kết quả độ ẩm của bột sấy phun đài hoa Bụp giấm 39
Bảng 3.3. Kết quả tro toàn phần của đài hoa Bụp giấm 40
Bảng 3.4. Kết quả khảo sát bột sấy phun đài hoa Bụp giấm 40
Bảng 3.5. Kết quả thử nghiệm độc tính cấp của BSP 41
Bảng 3.6. Kết quả định lƣợng cholesterol toàn phần, triglycerid máu, HDL-C và
LDL-C của chuột thử nghiệm (mmol/l) 42
Bảng 3.7. Kết quả định lƣợng cholesterol toàn phần, triglycerid máu, HDL-C và
LDL-C của chuột thử nghiệm (mmol/l) 44
Bảng 3.8. Kết quả định lƣợng AST, ALT, MDA, GSH của chuột thử nghiệm 46
Bảng 3.9. Kết quả vi phẫu gan của các nhóm thử nghiệm (mức độ tăng của các
nhóm so với nhóm chứng uống nƣớc cất) 47

iii

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cấu trúc của lipoprotein 3
Hình 1.2. Cây Bụp giấm (Hibiscus sabdariffa L. Malvaceae) 15
Hình 1.3. Vị trí cây Bụp giấm trong bảng phân loại hệ thống thực vật 16

DANH MỤC PHỤ LỤC
PL1. Kết quả định lƣợng lipid máu của các nhóm trong thử nghiệm tác dụng hạ lipid
máu của BSP với mô hình tiêm tyloxapol (mmol/l) i
PL2. Kết quả định lƣợng lipid máu của các nhóm trong thử nghiệm tác dụng hạ lipid
máu của BSP với mô hình uống cholesterol (mmol/l) iii
PL3. Kết quả định lƣợng men gan AST, ALT của các nhóm trong thử nghiệm tác
dụng bảo vệ gan của BSP trên chuột gây độc cấp tính bằng ethanol (U/L) v
PL4. Kết quả định lƣợng MDA, GSH của các nhóm trong thử nghiệm tác dụng bảo
vệ gan của BSP trên chuột gây độc cấp tính bằng ethanol viii


iv

BÁO CÁO NGHIỆM THU
Tên đề tài: Nghiên cứu tác dụng hạ cholesterol và bảo vệ gan của bột sấy phun từ
đài hoa Bụp giấm (Hibiscus sabdariffa L. Malvaceae)
Chủ nhiệm đề tài: DS.Lê Thị Lan Phƣơng
Cơ quan chủ trì: Trung Tâm Phát Triển Khoa Học và Công Nghệ Trẻ
Thời gian thực hiện đề tài: Tháng 12 năm 2011 đến tháng 12 năm 2012
Kinh phí đƣợc duyệt: 80.000.000 đ
Kinh phí đã cấp: 72.000.000, theo TB số: 207 TB-SKHCN, ngày 20/12 /2011
Mục tiêu:
Định lƣợng hàm lƣợng anthocyanin và xây dựng một số tiêu chuẩn hóa lý của bột

sấy phun từ đài hoa Bụp giấm.
Đánh giá tác dụng hạ cholesterol và bảo vệ gan của bột sấy phun từ đài hoa Bụp
giấm trên chuột nhắt trắng.
Nội dung:
Công việc dự kiến
Công việc đã thực hiện
Định lƣợng anthocyanin và xây dựng
một số tiêu chuẩn hóa lý của bột sấy
phun Bụp giấm.
Định lƣợng anthocyanin, kiểm tra độ
màu bằng phƣơng pháp đo quang và
xác định độ ẩm, độ tro toàn phần, kim
loại nặng của bột sấy phun Bụp giấm.
Thử độc tính cấp của bột sấy phun Bụp
giấm trên chuột nhắt trắng.
Thử độc tính cấp của bột sấy phun Bụp
giấm trên chuột nhắt trắng, xác định
đƣợc D
max
.
Đánh giá tác dụng hạ cholesterol máu
của bột sấy phun Bụp giấm trên chuột
nhắt trắng.
Đánh giá tác dụng hạ cholesterol máu
của bột sấy phun Bụp giấm trên chuột
nhắt trắng với liều 1/20 D
max

và 1/10
D

max
trên mô hình tăng lipid máu nội
sinh và ngoại sinh.
Đánh giá tác dụng bảo vệ gan của bột
sấy phun Bụp giấm trên mô hình gây
độc gan bằng ethanol 40%
Đánh giá tác dụng bảo vệ gan của bột
sấy phun Bụp giấm với liều 1/20 D
max

và 1/10 D
max
trên mô hình gây độc gan
bằng ethanol 40%
Xử lý số liệu, báo cáo kết quả
Xử lý số liệu, viết báo cáo toàn văn.
1

MỞ ĐẦU
Các bệnh lý do oxy hóa đang có xu hƣớng gia tăng trong xã hội phát triển. Trong số
đó, rối loạn chuyển hóa lipid máu, nguyên nhân của các bệnh xơ vữa động mạch,
bệnh mạch vành, viêm tụy, … có tỷ lệ ngày càng cao
[38], [45], [47].
Chi phí để điều trị
những bệnh lý mạn tính này là một gánh nặng không chỉ cho cá nhân mà còn mang
tính xã hội và việc sử dụng hóa dƣợc dài ngày để điều trị còn đƣa đến nhiều tác
dụng phụ nguy hại, đặc biệt là nguy cơ gây viêm gan rất cần đƣợc quan tâm. Bên
cạnh đó, tình trạng tăng men gan, viêm gan do nhiều nguyên nhân khác nhau từ thực
phẩm, thuốc…cũng đang ngày càng gia tăng. Vì thế, việc tìm kiếm các liệu pháp,
thuốc mới có hiệu quả và an toàn hơn là đang là một vấn đề cấp thiết.

Trong nguồn nguyên liệu đến từ thiên nhiên vô cùng phong phú của thế giới nói
chung và Việt nam nói riêng, có rất nhiều cây thuốc, vị thuốc có khả năng làm giảm
lipid máu đã đƣợc chứng minh qua các nghiên cứu và thực tế sử dụng
[12]
. Đặc biệt,
trong số đó có Bụp giấm (Hibiscus sabdarifa L. Malvaceae), một loài cây nhiệt đới
có khả năng thích nghi với nhiều loại đất khác nhau và đã đƣợc trồng thành công ở
Phú Yên, Việt Nam với quy mô rộng và đạt tiêu chuẩn VietGAP. Đây không chỉ là
nguồn nguyên liệu quý giá cho việc sản xuất chế phẩm mà còn là một phƣơng cách
xóa đói giảm nghèo cho nông dân vùng đất khô hạn này. Bụp giấm chứa
anthocyanin có tác dụng chống oxy hóa rất tốt, ngoài ra còn có alkaloid, chất đƣờng,
chất khoáng, acid hữu cơ, Bộ phận thƣờng sử dụng là đài hoa, lá và đôi khi là quả

[26]
. Cho đến nay, trên thế giới đã có khá nhiều công trình nghiên cứu liên quan đến
Bụp giấm nhƣ: Tác dụng giảm lipid máu của các polyphenol thông qua sự ức chế
quá trình tạo mỡ và thúc đẩy sự thanh thải lipid ở gan, giảm độc tính của
Paracetamol trên gan (giảm tế bào số tế bào chết và sự oxy hóa tế bào), hạ huyết
áp,
[17], [25],[28]
. Tuy nhiên, ở Việt Nam công trình nghiên cứu về tác dụng của Bụp
giấm còn rất ít, chủ yếu là một số nghiên cứu về công dụng của Bụp giấm trong thực
phẩm nhƣ dùng làm chất màu hoặc lên men làm nƣớc giải khát.


2

Để góp phần đƣa sản phẩm từ Bụp giấm vào việc chăm sóc sức khỏe nhân dân,
trong phạm vi đề tài này, chúng tôi tiến hành “Nghiên cứu tác dụng hạ cholesterol
và bảo vệ gan của bột sấy phun từ đài hoa Bụp giấm (Hibiscus sabdariffa L.

Malvaceae)”, gồm những mục tiêu cụ thể sau:
Xây dựng một số tiêu chuẩn của bột sấy phun từ đài hoa Bụp giấm.
Đánh giá độc tính cấp đƣờng uống của bột sấy phun từ đài hoa Bụp giấm trên
chuột nhắt trắng.
Đánh giá tác dụng hạ lipid máu của bột sấy phun từ đài hoa Bụp giấm trên chuột
nhắt trắng tăng lipid máu bằng tyloxapol (triton WR-1339).
Đánh giá tác dụng hạ lipid máu của bột sấy phun từ đài hoa Bụp giấm trên chuột
nhắt trắng tăng lipid máu bằng cholesterol.
Đánh giá tác dụng bảo vệ gan của bột sấy phun từ đài hoa Bụp giấm trên chuột
nhắt tổn thƣơng tế bào gan cấp tính bằng ethanol 40%.











3

Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Rối loạn lipid máu
Theo dự đoán, đến năm 2020, trên toàn thế giới, những bệnh mạn tính sẽ chiếm tới
3/4 nguyên nhân gây ra các trƣờng hợp tử vong. Trong đó, gần 70% là những bệnh
tim mạch, có liên quan đến xơ vữa động mạch. Ở nƣớc ta, bệnh vữa xơ động mạch
với các biểu hiện lâm sàng nhƣ suy mạch vành, đột tử, nhồi máu cơ tim, nhồi máu
não trƣớc đây ít gặp, nay đang có xu hƣớng tăng nhanh theo nhịp độ phát triển của

xã hội. Nguyên nhân của bệnh xơ vữa động mạch chủ yếu là do các rối loạn lipid
máu
[43]
.
Đặc điểm sinh lý bệnh
[7]

Lipid trong cơ thể đƣợc phân bố trong 2 khu vực lớn: Trong tế bào và trong huyết
tƣơng. Lipid trong tế bào gồm 2 thành phần chính là lipid cấu trúc (tham gia cấu tạo
màng tế bào, màng bào quan và màng nhân) và lipid dự trữ (mỡ trung tính:
Triglycerid, phospholipid, cholesterol đƣợc dự trữ trong các tế bào mỡ). Lipid trong
huyết tƣơng không lƣu thông dƣới dạng tự do, muốn chuyên chở chúng phải kết hợp
với các thành phần khác. Acid béo tự do (FFA: Free Fatty Acid) gắn kết với các
albumin, các triglycerid, phospholipid và cholesterol đƣợc chuyên chở dƣới hình
thức các tiểu phân lipoprotein).





Hình 1.1. Cấu trúc của lipoprotein
Lipoprotein đƣợc chia làm 5 lớp tùy vào tỷ trọng của chúng: (1) Chylomicron, (2)
VLDL-C: Very Low Density Lipoprotein, (3) IDL-C: Intermediate Density
Lipoprotein, (4) LDL-C: Low Density Lipoprotein, (5) HDL-C: High Density
Lipoprotein.
Apoprotein
Cholesterol tự do
Phospholipid
Triglycerid,
cholesteryl ester

4

Vận chuyển lipid ngoại sinh
Triglycerid thức ăn đƣợc men lipase tụy thủy phân thành acid béo và monoglycerid.
Tại niêm mạc ruột non, các chất này đƣợc hấp thu trong các thể micelle. Trong tế
bào niêm mạc ruột, tại bộ máy Golgi, triglycerid đƣợc tái tạo và cùng cholesteryl
ester hình thành phần lõi của chylomicron. Sau đó, phospholipid, cholesterol tự do,
apo B48, apo AI, apo AII, apo AIV tạo lớp phủ bề mặt thành tiểu phân chylomicron.
Chylomicron đi vào mạch bạch máu và vận chuyển vào hệ tuần hoàn qua ống ngực.
Trong huyết tƣơng, HDL-C chuyển apo C, apo E cho chylomicron. Khi chylomicron
gắn với LPL, apo CII trên bề mặt chylomicron hoạt hóa LPL, LPL hoạt hóa sẽ thủy
phân triglycerid thành acid béo và monotriglycerid. Acid béo đƣợc vận chuyển vào
tế bào mỡ, tế bào cơ để dự trữ dƣới dạng triglycerid hoặc sử dụng làm nguồn năng
lƣợng. Cơ chế dự trữ triglycerid ở tế bào mỡ này rất quan trọng vì tế bào mỡ không
có khả năng tân tạo mỡ từ glucid nhƣ ở gan. Một số ít cholesterol ester từ HDL-C
đến chylomicron nhờ men CETP. Chylomicron mất dần triglycerid trở thành
chylomicron tàn dƣ (chylomicron remnant). Nhờ có apo E trên bề mặt, các tàn dƣ
này đƣợc thụ thể tàn dƣ (hay còn gọi là LDL-C receptor related protein: LRP) ở gan
bắt giữ. Tế bào gan dị hóa chylomicron tàn dƣ thành triglycerid dự trữ, cholesteryl
ester, còn apo B48 đƣợc phân cách thành acid amin. Nhƣ vậy, triglycerid trong thức
ăn đã đƣợc đƣa đến mô mỡ và cơ dƣới dạng acid béo, còn cholesterol đƣợc đƣa đến
gan để tạo acid mật.
Vận chuyển lipid nội sinh
Sự tạo thành và chuyển hóa VLDL-C: Triglycerid và cholesterol (do gan sản xuất
hoặc gan đã lấy từ chylomicron tàn dƣ) đƣợc bao bọc bởi phospholipid, cholesterol
tự do và apo B100 để tạo thành VLDL-C. Sự gắn kết này cần Microsomal
triglycerid transfer protein (MTP), do đó khi bị đột biến MTP, bệnh nhân sẽ có tình
trạng không có betalipoprotein (abetalipoproteinemia) mặc dù sự sản xuất ra apo E0
vẫn bình thƣờng. Ở ngƣời bình thƣờng, kích thƣớc VLDL-C phụ thuộc vào lƣợng
triglycerid ở tế bào gan (lƣợng cholesterol không ảnh hƣởng đến vấn đề này). Nếu

lƣợng triglycerid nhiều, VLDL-C có kích thƣớc lớn, nếu lƣợng triglycerid ít, VLDL-
C có kích thƣớc nhỏ. Khác với chylomicron, phần lớn cholesterol trong lõi của
5

VLDL-C là cholesterol tự do. Vì tốc độ sản xuất ra B100 tƣơng đối ít thay đổi nên
số lƣợng VLDL-C lƣu hành trong máu cũng ít thay đổi, do đó khi ăn nhiều mỡ hoặc
gan sản xuất nhiều triglycerid thì chỉ có kích thƣớc VLDL-C thay đổi mà thôi. Ở
những bệnh nhân đái tháo đƣờng type 2, béo phì, nghiện rƣợu, tăng triglycerid có
tính gia đình, ngƣời ta nhận thấy VLDL-C có kích thƣớc lớn, trong khi các bệnh lý
tăng lipid máu phối hợp có tính gia đình, tăng betalipoprotein máu lại có tình trạng
tăng số lƣợng VLDL-C.
Sau khi VLDL-C vào máu, nó đƣợc HDL-C chuyển giao một số apo E và apo C.
Khi VLDL-C gắn với LPL, apo CII trên bề mặt của VLDL-C hoạt hóa LPL, sau đó
LPL thủy phân triglycerid của VLDL-C thành glycerol và acid béo. Acid béo đƣợc
đƣa đến các tế bào để dùng làm năng lƣợng, tại tế bào mỡ, acid béo lại đƣợc kết hợp
với glycerol thành triglycerid dự trữ. Sau khi thủy phân triglycerid, apo CII rời khỏi
VLDL-C và lại bị HDL-C bắt giữ.
Sau khi bị lấy bớt triglycerid, VLDL-C xẹp dần. Cholesterol, phospholipid, apo E
trên bề mặt đƣợc chuyển cho HDL-C. VLDL-C trở thành IDL-C hay còn gọi là
VLDL-C tàn dƣ (VLDL-C remnant). Một phần nhỏ IDL-C bị gan bắt giữ bởi LDL-
C receptor (nhờ apo B100 và apoE) hoặc remnant receptor (nhờ apoE). Phần lớn
IDL-C bị lấy bớt triglycerid, apoprotein trở thành LDL-C. Thƣờng thì những IDL-C
có nguồn gốc từ VLDL-C lớn đều bị gan bắt giữ chứ không chuyển thành LDL-C.
Chỉ có những IDL-C bắt nguồn từ VLDL-C kích thƣớc nhỏ mới chuyển hóa tiếp
thành LDL-C nhờ apo E và HTGL. Khi thiếu hụt apo E hay HTGL sẽ gây ra tình
trạng ứ đọng IDL-C trong huyết tƣơng.
Chuyển hóa LDL-C: Đa số VLDL-C đƣợc chuyển hóa thành LDL-C. LDL-C chỉ có
một apoprotein duy nhất đó là apo B100, do đó LDL-C chủ yếu đƣợc thanh lọc qua
con đƣờng LDL-C receptor (75% LDL-C). LDL-C receptor là một glycoprotein có
trọng lƣợng phân tử khoảng 160 kDa, có trên bề mặt của hầu hết các tế bào trong cơ

thể. Tế bào của tuyến thƣợng thận (nơi cần nhiều cholesterol đến tổng hợp hormone)
có mật độ LDL-C receptor cao nhất. Số lƣợng LDL-C receptor ở tế bào gan nhiều
nhất trong cơ thể (2/3 số lƣợng LDL-C đƣợc thanh lọc ở gan) và số lƣợng này tùy
6

thuộc vào số lƣợng LDL-C lƣu hành trong máu, nếu LDL-C cao thì số lƣợng
receptor tăng và ngƣợc lại, đây chính là cơ chế điều hòa sự ổn định của cholesterol.
Khi LDL-C gắn vào LDL-C receptor, cả 2 đƣợc đƣa vào nội bào, sau đó LDL-C
đƣợc đƣa đến lysosome còn LDL-C receptor quay trở lại bề mặt tế bào để tái sử
dụng. Tại lysosome, thành phần protein của LDL-C là apo B100 bị thoái hóa thành
acid amin hay oligopeptid, cholesterol ester bị thủy phân thành cholesterol tự do và
đƣợc dùng để tổng hợp màng tế bào, hormone, acid mật, nếu dƣ thì cholesterol tự do
lại đƣợc ester hóa để dự trữ dƣới dạng những giọt nhỏ, khi đó những LDL-C
receptor bị thoái hóa để tránh trƣờng hợp quá tải cholesterol cho tế bào. Thời gian
bán hủy của nó khá dài (2-3 ngày).
Tóm lại, nếu chylomicron là chiếc xe chuyên chở triglycerid ngoại sinh đến mô mỡ
và cơ, triglycerid, cholesterol ngoại sinh đến gan thì VLDL-C chuyên chở triglycerid
nội sinh và LDL-C chuyên chở cholesterol nội sinh đến các tế bào của cơ thể. Khi
LDL-C dƣ thừa, LDL-C bị peroxide hóa lipid và đƣợc nhận diện qua các thụ thể dọn
dẹp (scavenger) của thành mạch và đại thực bào. Tiến trình này hình thành những tế
bào bọt chứa đầy cholesterol dẫn đến xơ vữa thành mạch.
1.1.1. Nguyên nhân
Rối loạn chuyển hóa lipid trong cơ thể biểu hiện bằng rối loạn nồng độ các lipid
trong huyết tƣơng nhƣ cholesterol và/hoặc triglycerid, sự rối loạn nồng độ các chất
này cũng là biểu hiện của sự rối loạn chuyển hóa lipoprotein.
Tăng lipid trong huyết tƣơng do tăng tạo thành các lipoprotein giàu triglycerid
(chylomicron, VLDL-C)
Tăng lipid trong huyết tƣơng do giảm dị hóa triglycerid qua trung gian lipoprotein
lipase.
Tăng lipid trong huyết tƣơng do giảm dị hóa các sản phẩm tàn dƣ của Chylomicron

và VLDL-C.
Tăng lipid trong huyết tƣơng do giảm dị hóa lipoprotein giàu cholesterol.
Tăng lipid huyết tƣơng do rối loạn nhiều giai đoạn điều hòa chuyển hóa lipoprotein.
7

1.1.2. Biến chứng
Càng ngày ngƣời ta càng chú ý đến vấn đề rối loạn chuyển hóa lipid vì nó có liên
quan mật thiết đến bệnh xơ vữa động mạch, bệnh mạch vành và viêm tụy. LDL-C
tăng cao sẽ ứ đọng ở thành mạch máu thu hút các đại thực bào đến, gây tổn thƣơng
thành mạch. Triglycerid tăng quá cao lại gây nên tổn thƣơng và làm suy giảm chức
năng của tụy. Ngƣợc lại, lipoprotein trong huyết tƣơng quá thấp cũng gây nên các
rối loạn chức năng khác của cơ thể.
Ngày nay, sự thành lập mảng xơ vữa đã đƣợc biết rõ hơn, dƣờng nhƣ do tăng
cholesterol máu và đƣợc thúc đẩy bởi các yếu tố nguy cơ nhƣ tăng huyết áp, hút
thuốc, tiểu đƣờng, stress và các yếu tố di truyền. Mảng xơ vữa đƣợc tạo thành từ các
tế bào bọt (foam cell), trong đó có lõi là đại thực bào, LDL-C oxy hóa và lớp mủ sợi
(fibrous) ở bên ngoài. Lớp mủ sợi đƣợc thành lập do đáp ứng viêm và tăng sinh mô
sợi dƣới tác dụng của cytokin và yếu tố tăng trƣởng tiết từ tiểu cầu, đại thực bào, tế
bào nội mô. Dƣới áp suất của dòng máu, các mảng xơ vữa nứt ra, tạo điều kiện cho
tiểu cầu gắn vào để hình thành máu khối dẫn đến nghẽn mạch, đau thắt ngực không
ổn định, thậm chí nhồi máu cơ tim.

1.1.3. Điều trị
[43]

Theo hƣớng dẫn của ICSI (Institute for Clinical Systems Improvement) năm 2009.
Đánh giá mức độ bệnh và nguy cơ rối loạn lipid máu:
Đo nồng độ lipid máu (triglycerid, cholesterol toàn phần, HDL-C, LDL-C)
Cân nhắc nguy cơ bệnh mạch vành (CHD) hoặc các yếu tố nguy cơ bệnh tim
mạch khác.

Đánh giá nguy cơ cấp hai của bất thƣờng lipid máu nhƣ đái tháo đƣờng, suy
tuyến giáp
Đề ra mức lipid mục tiêu dựa trên yếu tố nguy cơ
Bƣớc 1: Giáo dục bệnh nhân nâng cao chất lƣợng cuộc sống, bao gồm: Chế độ ăn, luyện
tập thể dục, kiểm soát cân nặng, hạn chế hút thuốc và uống thức uống có cồn, thực phẩm
bổ sung sterol và stanol ester, dầu cá (acid béo omega-3), vitamin E bổ sung.
8

Bƣớc 2: Trị liệu bằng thuốc: Statin kèm theo kiểm soát độ an toàn và các triệu chứng
cơ, chất gắn với acid mật, aspirin, niacin, fibrat (acid fibric), chất ức chế hấp thu
cholesterol chọn lọc, điều trị kết hợp, ethyl ester của acid béo omega-3 và dầu cá.
Mục đích của điều trị là làm giảm cholesterol toàn phần và LDL-C để ngăn chặn sự
phát triển của mảng xơ vữa mới trong mạch vành, làm ngừng tiến triển các mảng xơ
vữa đã thành lập và làm tiêu biến các tổn thƣơng. Các nghiên cứu cho thấy điều trị
bằng chế độ ăn uống và bằng thuốc đã làm giảm tỉ lệ mắc bệnh và tỉ lệ tử vong của
CDH (Coronary heart disease = bệnh tim mạch vành).
Các hƣớng dẫn điều trị chung
Nếu cholesterol < 200 mg/dl và HDL-C > 35 mg/dl, không có CHD và < 2 yếu tố
nguy cơ thì không cần phải theo dõi.
Nếu cholesterol toàn phần ≥ 200 mg/dl hoặc HDL-C < 35 mg/dl hoặc giới hạn cao
với ≥ 2 yếu tố nguy cơ thì cần phân tích lipoprotein. Sự quyết định điều trị dựa vào
LDL-C máu.
1.1.4. Hóa dƣợc điều trị rối loạn lipid máu
[1], [36]
Niacin (nicotinic acid)
Cơ chế tác động: Ở liều cao, niacin ức chế huy động acid béo từ mô mỡ ngoại biên
về gan nên làm giảm tổng hợp và bài tiết VLDL-C khỏi tế bào gan gây giảm
triglycerid máu, giảm LDL-C máu, tăng HDL-C máu.
Chỉ định: Trị tất cả các dạng tăng lipoprotein máu (trừ dạng thiếu lipoprotein lipase)
đặc biệt là dạng tăng triglycerid nặng kèm tăng chylomicron máu hoặc giảm HDL-C.

Thuốc này rẻ tiền nhất, trị nhiều dạng rối loạn lipid máu nhƣng kém dung nạp nhất.
Tác dụng phụ: Hầu hết bệnh nhân dung nạp kém làm giới hạn trị liệu. Niacin tinh
thể gây chứng đỏ bừng, gây buồn nôn, khó chịu, làm trầm trọng hơn tình trạng loét
dạ dày, gout, tăng đƣờng máu ở bệnh nhân tiểu đƣờng. Suy giảm chức năng gan là
tác dụng phụ hiếm gặp nhƣng cần quan tâm, thƣờng xảy ra ở dạng phóng thích kéo
dài SR.

9

Fibrat (acid fibric)
Cơ chế tác động: Làm giảm VLDL-C do giảm bài tiết ở gan và tăng thoái hóa thông
qua lipoprotein lipase nên giảm triglycerid máu (40%), tăng HDL-C máu (20%), tác
dụng trên LDL-C thay đổi. Nhìn chung, fibrat làm giảm LDL-C khoảng 10%, với
bệnh nhân tăng cholesterol máu và tăng triglycerid máu.
[40]
Tác dụng phụ: Fibrat dễ dung nạp. Tác dụng phụ thƣờng gặp nhất là buồn nôn, đau
bụng, tiêu chảy (4-5%). Hiếm gặp hơn là sỏi mật, viêm gan, viêm cơ, phát ban,
chóng mặt.
Resin gắn mật: Colestipol, cholestyramin, colesevelam
Là nhựa trao đổi anion trùng hợp rất lớn, không hấp thu, không tan trong nƣớc.
Cơ chế tác động: Tác dụng chủ yếu là gắn với acid mật ở ruột nên tăng cƣờng sử
dụng cholesterol ở gan để tổng hợp acid mật mới bù vào chỗ đã mất. Cơ chế bù gây
tăng tổng hợp receptor LDL-C (để đƣa cholesterol vào tế bào) nên giảm LDL-C máu
(15-30%). Sự tăng tổng hợp cholesterol đƣa đến tăng sản xuất VLDL-C từ gan. Vì
resin làm hơi tăng TG máu, cần thận trọng với các đối tƣợng có triglycerid cao (>
200 mg/dl). Lƣợng HDL-C ít thay đổi.
Chỉ định: Tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử, tăng lipid máu hỗn hợp phải
dùng thêm niacin để giảm VLDL-C máu.
Tác dụng phụ: Không hấp thu vào hệ tuần hoàn nên là chế phẩm an toàn nhất.
Thƣờng gây táo bón, đầy hơi, đôi khi ợ nóng và tiêu chảy, làm giảm hấp thu 1 số

thuốc dùng chung.
Thuốc ức chế HMG-COA REDUCTASE (Statin)
Cơ chế tác dụng: Dạng hoạt tính của statin có cơ cấu giống chất trung gian HMG-
CoA là dạng khử, là chất phát sinh trong quá trình tổng hợp cholesterol nên statin ức
chế HMG-CoA reductase vì vậy ức chế tổng hợp cholesterol. Thiếu cholesterol phát
sinh cơ chế bù tăng tổng hợp LDL-C-R nên giảm LDL-C máu, tăng HDL-C và giảm
triglycerid máu. Ngoài tác dụng giảm cholesterol, statin còn làm giảm sƣng viêm,
chống tăng sinh và chống oxy hóa nên làm giảm nguy cơ bệnh mạch vành, đột quỵ,
Alzheimer và cải thiện tỉ trọng xƣơng của phụ nữ sau mãn kinh.
10

Chỉ định: Trị rối loạn lipid máu do tăng LDL-C máu. Là thuốc hạ LDL-C máu mạnh
nhất, an toàn cao, đƣợc chấp nhận nhiều nhất. Statin sử dụng riêng lẻ hoặc phối hợp
với resin hoặc niacin. Vì tăng tốc độ tổng hợp cholesterol xảy ra vào ban đêm nên
thuốc đƣợc dùng vào bữa ăn tối, ngày 1 lần. Mức độ hoạt tính của các statin:
Rosuvastatin > Atorvastatin > Simvastatin > Lovastatin > Cerivastatin > Pravastatin
> Fluvastatin.
Tác dụng phụ: Tác dụng phụ nhẹ, thƣờng gặp, hồi phục: nhức đầu, khó tiêu, trung
tiện, táo bón, đau bụng.
Ngoài ra còn có một số thuốc khác được sử dụng trong điều trị rối loạn lipid máu
như: Ezetimid, probucol.
1.2. Đặc điểm bệnh học về gan
Gan là cơ quan đặc, lớn thứ 2 trong cơ thể và là tuyến lớn nhất, nặng khoảng 1,5 kg.
Gan nằm trong ổ bụng, bên dƣới cơ hoành. Đơn vị chức năng gan là tiểu thuỳ gan
(liver lobule), hình trụ. Tổng cộng có từ 50000 đến 100000 tiểu thuỳ.
Giữa những tiểu thuỳ gan có các tĩnh mạch cửa (portal vein), từ đó máu đổ vào các
mao mạch kiểu xoang (liver sinusoid) nằm giữa bè tế bào gan, và cuối cùng chảy
vào tĩnh mạch trung tâm (central vein) ở giữa tiểu thuỳ gan. Sau đó máu đổ vào tĩnh
mạch gan (hepatic vein) rồi vào tĩnh mạch chủ bụng. Giữa các tiểu thuỳ gan cũng có
các tiểu động mạch gan, cung cấp máu cho mô ở vách tiểu thuỳ và và các mao mạch

kiểu xoang. Ngoài ra còn có các mao mạch bạch huyết.
Chung quanh tĩnh mạch trung tâm là các bè tế bào gan (bè Remark), xếp theo hình
nan hoa. Mỗi bè tế bào gan gồm hai lớp tế bào gan (hepatocyte), và giữa các tế bào
gan là các tiểu quản mật (bile canaliculus). Các tiểu quản mật này đổ vào ống mật
nhỏ (bile ductule), rồi đổ vào ống mật (bile duct) nằm giữa các tiểu thuỳ gan. Các
ống mật lớn dần và hình thành ống gan (hepatic duct) phải và trái, sau đó rời gan.
Nhƣ vậy, các tế bào gan tiếp xúc một mặt với các tiểu quản mật, một mặt tiếp xúc
với máu tĩnh mạch cửa. Các mao mạch kiểu xoang đƣợc lót bởi một lớp tế bào nội
mô (endothelial cell) và các tế bào Kupffer (Kupffer cell). Lớp nội mô có những cửa
sổ lớn nên các chất từ huyết tƣơng khuếch tán vào khoảng Disse (space of Disse)
11

giữa các tế bào nội mô và tế bào gan. Ngoài ba loại tế bào chính trên, trong mô gan
còn có tế bào hình sao (stellate cell), tế bào Pit (Pit cell), tế bào giết tự nhiên (natural
killer cell), tế bào ống mật, tế bào cơ trơn
[8]
. Tế bào gan chiếm khoảng 2/3 tổng số
lƣợng tế bào trong gan và 4/5 tổng thể tích gan. Chúng chứa nhiều ty thể kích thƣớc
lớn, cũng nhƣ các tiêu thể và peroxisome. Chức năng chính của các tế bào gan là
tham gia quá trình chuyển hoá lipid, carbohydrat và protein trong cơ thể. Các tế bào
này cũng sản xuất các protein huyết thanh nhƣ albumin, các yếu tố đông máu và
transferring. Ngoài ra, các tế bào gan sản xuất vào bài tiết mật, cholesterol, các
hormon steroid và đóng vai trò quan trọng trong giải độc các chất lạ sinh học
(xenobiotics) thông qua hệ thống cytochrom P450.
[52]

Gan đóng vai trò quan trọng trong việc khử chất độc nội và ngoại sinh. Quá trình
khử độc có hai cơ chế: cố định thải trừ và biến đổi hoá học. Nhƣ một số kim loại
(muối, đồng, chì…) các chất màu (dẫn xuất của phtaleim) vào cơ thể bị gan giữ lại
rồi thải nguyên vẹn qua mật. Quá trình khử độc bằng biến đổi hoá học có thể theo

nhiều phản ứng khác nhau để tạo thành chất ít độc hơn và đào thải ra ngoài.
1.3. Ethanol
1.3.1. Chuyển hoá ethanol trong cơ thể
Ethanol (ethyl alcohol, CH
3
–CH
2
–OH) là một hợp chất hữu cơ, dễ cháy, không màu
ở nhiệt độ phòng, có khối lƣợng phân tử là 46 Dalton, trọng lƣợng riêng là 790
mg/mL, và tạo ra 7,1kcal/g khi oxy hóa. Ở ngƣời lớn khỏe mạnh, đỉnh hấp thu xảy
ra khoảng 30 phút sau khi uống
[6]
. Ethanol đƣợc hấp thu qua đƣờng tiêu hoá bằng
cơ chế khuyếch tán đơn giản
[10]
, với từ 50 đến 85% ở tá tràng và phần trên của ruột
non. Sau hấp thu, rƣợu tan trong máu và nƣớc, do có khối lƣợng phân tử nhỏ nên
đƣợc phân bố đồng nhất vào tất cả các mô. Vì vậy, có thể xác định nồng độ rƣợu
trong bất cứ dịch sinh lý nào
[43]
. Khoảng 85-98% lƣợng rƣợu hấp thu sẽ đƣợc
chuyển hóa oxy hoá ban đầu tại gan tạo cacbon dioxid và nƣớc, phần còn lại (2-
10%) sẽ đƣợc thải ra nguyên vẹn qua phổi và thận
[33]
.
Ít nhất có ba hệ thống enzym tham gia vào quá trình oxy hoá ethanol thành
acetaldehyd tại gan, đó là men alcohol dehydrogenase, hệ thống oxy hoá ethanol
thuộc microsome (MEOS) và men catalase, nhƣng trên thực tế chỉ alcohol
12

dehydrogenase đóng vai trò chính. Quá trình oxy hoá ethanol đƣợc thực hiện qua ba
giai đoạn. Đầu tiên, ethanol đƣợc oxy hoá phần lớn trong bào tƣơng thành
acetaldehyd xúc tác bởi men alcohol dehydrogenase (ADH) và một phần qua con
đƣờng MEOS xúc tác bởi men CYP2E1. Sau đó, acetaldehyd tiếp tục đƣợc oxy hoá
thành acetat dƣới sự xúc tác của men aldehyd dehydrogenase (ALDH), và cuối cùng
các acetat này đƣợc giải phóng vào máu, rồi đƣợc oxy hoá thành cacbon dioxid và
nƣớc tại các mô ngoại biên. Ngoài các con đƣờng chính đƣợc nêu trên, ethanol còn
đƣợc chuyển hoá một phần nhỏ qua con đƣờng không oxy hoá để tạo thành các
ethyl ester acid béo
. [15],[33]

1.3.2. Cơ chế gây độc cấp tính
Trong bệnh cảnh lạm dụng rƣợu cấp, ảnh hƣởng của rƣợu lên hệ thống thần kinh
trung ƣơng thể hiện nổi trội nhất. Đối với gan, các nghiên cứu trên bệnh cảnh lạm
dụng rƣợu cấp chỉ cho thấy một số các tế bào bị ảnh hƣởng, khác với các cơ chế
sinh bệnh đa dạng trong tổn thƣơng gan do lạm dụng rƣợu mạn tính. Bảng 1.1
Trong những cơ chế đƣợc đề cập ở trên, biến đổi trên hệ thống oxy hoá khử đóng
vai trò then chốt và liên quan đến nhiều cơ chế gây tổn thƣơng gan cấp tính do rƣợu.
Trong quá trình chuyển hoá rƣợu quá mức qua phản ứng có sự tham gia của men
ADH và ALDH, bƣớc đầu sẽ làm tăng NADH và thay đổi tỷ số NADH
+
/NAD trong
bào tƣơng và ty thể. NADH tăng cao trong tế bào dẫn đến sự ức chế quá trình β-oxy
hoá chất béo, làm tăng tổng hợp các acid béo, triglycerid và glycerol-3-P, cơ chế
chính dẫn đến tình trạng gan nhiễm mỡ. Quá trình chuyển hoá rƣợu sinh ra các ROS
bao gồm các superoxid, gốc tự do hydroxyl, và hydrogen peroxid. Bên cạnh đó,
ethanol làm thay đổi cấu trúc màng ty thể, ngăn chặn sự hấp thu glutathion (một chất
chống oxy hoá tự nhiên của cơ thể) vào trong ty thể, gây khiếm khuyết hệ thống
chống oxy hoá của ty thể. Một khi khả năng chống oxy hoá của tế bào không đủ để
chống đỡ các ROS, một stress oxy hoá sẽ xảy bên trong gan. Tích tụ các ROS trong

gan sẽ gây oxy hoá DNA, oxy hoá protein và bất thƣờng tổng hợp protein, cũng nhƣ
bất thƣờng hệ thống màng tế bào, dẫn đến tổn thƣơng gan.
13

Bảng 1.1. Cơ chế ảnh hƣởng của lạm dụng rƣợu cấp lên các loại tế bào gan
[
32
]

Tế bào
gan
Sự phì đại tế bào gan qua trung gian Fas
Sản sinh các stress oxy hoá
Rối loạn chức năng ty thể tế bào gan
Tăng nồng độ ion tự do
Mất cân bằng chuyển hoá chất béo
Sự ức chế đáp ứng chống virus gây ra bởi IFN-α lên các virus hƣớng
gan kể cả virus viêm gan C
Làm acetyl hoá histone H3 dẫn đến tăng biểu hiện gen tế bào gan
Hạn chế sự tổng hợp protein của gan
Ngăn chặn sự tái sinh của gan sau các thủ thuật phẫu thuật gan từng
phần và ức chế hoạt tính của chất kích thích tế bào gan (HSS) bằng
cách ngăn chặn chu trình của tế bào gan.
Tế bào
Kuffer
Quá trình khởi sự (mồi) nhờ ức chế lipopolysaccharide, giúp tăng
cƣờng giải phóng CC-chemokin in vitro; sự biểu hiện tăng cƣờng
điều hòa của RNA thông tin CC-chemokine; việc khởi sự sử dụng
KC giúp tăng cƣờng giải phóng RANTES
Làm giảm độ nhạy của quá trình tổng hợp CC-chemokine, gây ra bởi

HIV-1 gp120
Điều hoà sự tổng hợp KC và RANTES, gây ra bởi HIV-1 gp120
Điều hoà sự tổng hợp các gốc oxy phản ứng
Điều hoàn sự dung nạp các lipopolysaccharide
Tế bào
hình sao
Làm mất cân bằng điện thế oxy hoá khử do tăng phóng thích các gốc
oxy phản ứng trên sự giảm GSH
1.3.3. Các thuốc bảo vệ gan
Hiện nay một số thuốc bảo vệ gan đƣợc chia làm 3 nhóm một cách tƣơng đối:
1- Thuốc chống tác nhân độc gan (Anti Hepatotoxic agent)
2- Thuốc hƣớng gan (Hepatotropic agent): hỗ trợ hoặc thúc đẩy sự tái tạo mô gan
14

3- Thuốc bảo vệ gan (Hepatoprotective agent): ngăn chặn các tổn thƣơng gan bằng
nhiều cơ chế. Do đó, thuốc bảo vệ gan có thể là thuốc chống tác nhân độc gan hoặc
thuốc hƣớng gan, nhƣng không ngƣợc lại
Các thuốc bảo vệ gan có thể là các thuốc tổng hợp hoặc thuốc có nguồn gốc tự
nhiên, trong đó có dƣợc liệu và các hoạt chất của nó. Hiện nay có khoảng 170 thành
phần thực vật ly trích từ 110 cây thuốc thuộc 55 họ đƣợc báo cáo có hoạt tính bảo vệ
gan. Điển hình đó là các hoạt chất nhƣ coumarin, curcuminoid, lignan, tinh dầu và
terpenoid…
[44]

Trong các bệnh cảnh tổn thƣơng gan do quá trình chuyển hoá rƣợu, cũng nhƣ các
xenobiotic nói chung thì các thành phần chống oxy hoá trong thực vật, đặc biệt là
vitamin, flavonoid và acid phenoic, đóng vai trò quan trọng ngăn chặn thay đổi cân
bằng trạng thái oxy hoá khử của cơ thể.
Silymarin là một flavonolignan ly trích từ hạt của cây Cúc gai Silybum marianum
(L.) Gaertn. Hiện nay, silymarin đƣợc sử dụng khá phổ biến nhờ vào tác dụng bảo

vệ gan qua nhiều cơ chế đã đƣợc nghiên cứu chứng minh, bao gồm
[37]:

Chống oxy hóa và ức chế quá trình peroxide lipid
Kích thích enzyme rRNA polymerase và quá trình tổng hợp protein, nhằm tăng
khả năng tái sinh của tế bào gan
Tăng cƣờng chức năng giải độc của gan trong pha I
Tăng sự liên hợp các gốc glucuronic trong trƣờng hợp thiếu hụt glutathione
Tác dụng kháng viêm gồm các cơ chế: Ức chế sự tổng hợp leukotrien và
prostaglandin, ức chế các tế bào Kupffer, cố định sự di chuyển tế bào mast và ức
chế sự xâm ập của bạch cầu đa nhân trung tính
Làm chậm hoặc thậm chí làm đảo ngƣợc sự xơ hóa bằng cách làm giảm sự biến
đổi của các tế bào stellate thành các nguyên bào sợi cơ
Chống các tác nhân gây ung thƣ bằng sự ức chế các men chuyển phụ thuộc
cyclin và ngăn chặn sự phát triển của các tế bào ung thƣ
Tác dụng điều biến miễn dịch (immunomodulatory effect) trên các bệnh lý của gan.
15

Chỉ định của silymarin là giúp hỗ trợ điều trị viêm gan cấp và mãn tính, suy gan,
gan nhiễm mỡ, nó còn giúp bảo vệ tế bào gan và phục hồi chức năng gan cho những
ngƣời uống rƣợu, bia, bị ngộ độc thực phẩm, hoá chất. Ngoài ra, nó còn dùng cho
ngƣời đang sử dụng các thuốc có hại tới tế bào gan hoặc những ngƣời có rối loạn
chức năng gan với biểu hiện mệt mỏi, chán ăn, ăn khó tiêu, vàng da, dị ứng, táo bón.
1.4. Dƣợc liệu nghiên cứu (Bụp giấm Hibiscus sabdariffa L. Malvaceae)
1.4.1. Đặc điểm thực vật
Tên khoa học: Hibiscus sabdariffa L. thuộc họ Bông: Malvaceae
Đặc điểm thực vật: Cây sống một năm, cao 1,5 - 2m, phân nhánh gần gốc, màu tím
nhạt. Lá hình trứng, nguyên hay chia thùy chân vịt, thùy 3 – 5, hình ngọn giáo dài,
nhọn, có răng, cuống lá dài 5 – 10 cm. Hoa đơn độc, mọc ở nách, gần nhƣ không có
cuống. Đài con có 8 – 12 mảnh hình chỉ, phần dƣới hợp, có lông nhỏ. Đài hợp, có

lông nhỏ, phiến nhọn dần, nửa dƣới màu tím nhạt. Tràng màu vàng, hồng hay đỏ, có
khi trắng. Quả nang, hình trứng, có lông thô, mang đài tồn tại; hạt hình thận.
[48]

Hình 1.2. Cây Bụp giấm (Hibiscus sabdariffa L. Malvaceae)
Bộ phận dùng: Lá, hạt, đài hoa. Đài hoa phơi khô bảo quản đƣợc lâu, sau khi ngâm
nƣớc lại trở lại trạng thái tƣơi. Sinh thái: Mọc rãi rác trên các bãi hoang ven đƣờng.
Thƣờng đƣợc trồng. Ra hoa từ tháng 7 đến tháng 10. Phân bố: Trung Quốc, Ấn Độ,
Lảo, Việt Nam (Kontum, Gialai, Phú Yên, Bình Thuận…).
16

Giới Thực vật (Plantae)

Ngành Ngọc Lan (Magnoliophyta)

Lớp Ngọc lan (Magnoliopsida)

Phân lớp Sổ (Dilleniidae)

Bộ Bông (Malvales)

Họ Bông (Malvaceae)

Hibiscus sabdariffa L. Malvaceae
Hình 1.3. Vị trí cây Bụp giấm trong bảng phân loại hệ thống thực vật
1.4.2. Thành phần hóa học
Cả lá, đài hoa Bụp giấm đều chứa nhiều acid và protein. Các acid chính tan trong
nƣớc là acid citric, acid malic, acid tartric, acid hibisci. Hoa chứa một chất màu
vàng loại flavonol glucosid là hibiscitrin, hibiscetin, gossypitrin và sabdaritrin. Hạt
chứa 7,6% nƣớc, 22,3% dầu, 24% protein, 13,5% chất xơ, 7% chất khoáng. Dầu hột

Bụp giấm tƣơng tự nhƣ dầu hột bông vải có tác dụng chống nấm và bệnh ngoài da.
Dầu chứa vitamin và các chất béo không no, có tác dụng tốt đối với ngƣời cao tuổi
và ngƣời kiêng ăn.
Đài hoa của Bụp giấm đƣợc sử dụng nhiều nhất do có chứa nhiều các acid hữu cơ,
vitamin C và đặc biệt là anthocyanin với hàm lƣợng đạt 1,5g/kg đài hoa khô, trong
đó, delphinidin và cyanidin là hai anthocyanin chính chiếm 71% và 29%. Hạt Bụp
17

giấm chứa nhiều protein, chất béo và đƣờng. Lá đƣợc sử dụng phổ biến làm thực
phẩm (nghiên cứu năm 2009 của Mady Cisse và các cộng sự về thành phần và tác
dụng của Bụp giấm).
[26]

Nghiên cứu của Titilauo O. Fakeye và cộng sự vào năm 2009 định lƣợng hàm lƣợng
anthocyanin (cyanidin-3-glycosid) trong các dịch chiết cho thấy: hàm lƣợng
anthocyanin trong dịch chiết cồn 100% ít nhất 1,23 mg/g, trong khi đó, hàm lƣợng
tìm thấy trong dịch chiết cồn 50% và dịch chiết nƣớc lần lƣợt là 3,83 mg/g và 3,22
mg/g.
[41]
Tính vị, tác dụng
[48]
Nƣớc hãm đài hoa chứa nhiều acid hữu cơ có tác dụng lợi tiểu, lợi mật, lọc máu,
giảm áp suất mạch và kích thích nhu động ruột, lại có tác dụng kháng khuẩn và
nhuận tràng. Lá cũng có tác dụng lợi tiểu, an thần, làm mát. Quả chống bệnh
scorbut.
1.4.3. Tác dụng dƣợc lý của đài hoa Bụp giấm
Tác dụng hạ huyết áp
Thử nghiệm với trà đài hoa Bụp giấm cho hiệu quả giảm huyết áp tâm thu 11.2% và
huyết áp tâm trƣơng 10.7%. So sánh hiệu quả và mức độ dung nạp của dịch chiết
chuẩn trên bệnh nhân tăng huyết áp mức độ trung bình nhẹ cho thấy mức độ giảm

huyết tâm thu và tâm trƣơng giảm trên 10%
[19]
.
Dịch chiết đài hoa Bụp giấm gây tác dụng giảm huyết áp theo liều đối với huyết áp
trung bình ở chuột cống
[2]
. Dịch chiết còn có tác dụng làm giãn mạch trên vòng
động mạch chuột cống bị tăng huyết áp. Tác dụng này có thể do con đƣờng chất
giãn nitric oxide-cGMP từ nội mô và sự ức chế canxi di chuyển vào bên trong các tế
bào cơ trơn mạch máu
[3]
. Sử dụng hằng ngày trà Bụp giấm có thể giảm huyết áp ở
ngƣời tiền tăng huyết áp và tăng huyết áp độ 1, đồng thời cải thiện hiệu quả chế độ
ăn của ngƣời có nguy cơ tim mạch.
Tác dụng chống tăng lipid máu
Đài hoa Bụp giấm đã đƣợc chứng minh các tác dụng hạ lipid trên mô hình thực
nghiệm. Dịch chiết đài hoa Bụp giấm khô ở liều 500 và 1,000 mg/kg đƣợc cho cũng