đánh giá tương đương sinh học viên nén kali clorid 600mg phóng thích kéo dài

ỦY BAN NHÂN DÂN TP.HCM
SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP.HCM








BÁO CÁO NGHIỆM THU
(Đã ch
ỉnh sửa theo góp ý hội đồng)






ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC
VIÊN NÉN KALI CLORID 600 MG
PHÓNG THÍCH KÉO DÀI

Thành phố HỒ CHÍ MINH
Tháng 05 năm 2008

ỦY BAN NHÂN DÂN TP.HCM
SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP.HCM

BÁO CÁO NGHIỆM THU
(Đã ch
ỉnh sửa theo góp ý hội đồng)







ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC
VIÊN NÉN KALI CLORID 600 MG
PHÓNG THÍCH KÉO DÀI




PGS.TS. Hoàng Minh Châu Cố vấn khoa học
TS. Lê Hậu Chù nhiệm
Th.S. Lê Thị Thu Vân Nghiên cứu viên chính
DS. Nguyễn Hoàng Tiến Nghiên cứu viên

Thành phố HỒ CHÍ MINH
Tháng 05 năm 2008
(CƠ QUAN CHỦ QUẢN)
(CƠ QUAN THỰC HIỆN)





BÁO CÁO GIÁM ĐỊNH/NGHIỆM THU



(TÊN ĐỀ TÀI/DỰ ÁN)
(TÊN CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI/DỰ ÁN)

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
THÁNG ___/ 200___
SỞ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH




BÁO CÁO NGHIỆM THU
ĐỀ TÀI CẤP THÀNH PHỐ

Thực hiện bởi:
TS. Lê Hậu Chủ nhiệm
PGS.TS. Hoàng Minh Châu Chủ nhiệm
ThS. Lê Thò Thu Vân Nghiên cứu viên chính
DS. Nguyễn Hoàng Tiến Nghiên cứu viên










TP. HỒ CHÍ MINH
- 2008 -

MỤC LỤC

Trang
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1. 1. Kali clorid 3
1. 2. Đánh giá tương đương sinh học bằng nồng độ
thuốc bài tiết qua nước tiểu 11
Chương 2. ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14
2.1. Đối tượng nghiên cứu – Thiết bò – Hoá chất 14
2.2. Phương pháp nghiên cứu 18
2.2.1.So sánh tốc độ phóng thích in vitro 18
2.2.2.Đánh giá tương đương sinh học in vivo 19
2.2.3. Xử lý và phân tích dữ liệu thực nghiệm 24
2.4. Phân tích thống kê để xác đònh tương đương sinh học 26
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27
3.1. So sánh tốc độ phóng thích của thuốc thử nghiệm
và thuốc đối chiếu 27
3.2. Nghiên cứu tương đương sinh học 29
Thời gian sau khi dùng một liều

3.2.1.Thẩm đònh qui trình phân tích ion kali trong nước tiểu bằng phương
pháp điện cực chọn lọc ion (ISE) 29
3.2.2. Tuyển chọn người tình nguyện 33
3.2.3. Thiết kế khẩu phần ăn 36
3.2.4.Hoàn chỉnh hồ sơ pháp lý 39
3.2.5. Thực hiện nghiên cứu 39
3.3. Xác đònh lượng ion kali bài tiết trong nước tiểu 41
3.3.1. Xác đònh lượng ion kali bài tiết trong ngày 1

(Lïng ion kali bài tiết căn bản) 41
3.3.2. Xác đònh lượng ion kali bài tiết trong ngày 2 (Ae
0-24
) 51
3.3.3. Xác đònh lượng ion kali bài tiết trong ngày 3 62
3.3. Xác đònh các thông số dược động học 71
3.4. Phân tích thống kê – xác đònh tương đương sinh học 76
Chương 4. BÀN LUẬN 79
KẾT LUẬN 84
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
-

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 2.1. Bảng thu thập mẫu nước tiểu của NTN ở từng phân đoạn 23
Bảng 3.2. Kết quả khảo sát độ chính xác giữa các lần đo trong ngày 31
Bảng 3.3 . Kết quả khảo sát độ chính xác giữa các lần đo liên ngày 31
Bảng 3.4. Kết quả khảo sát độ đúng giữa các lần đo trong ngày 32
Bảng 3.5 . Kết quả khảo sát độ đúng giữa các lần đo liên ngày 33
Bảng 3. 6. Kết quả kiểm tra sức khỏe tổng quát của NTN 34
Bảng 3.7. Các thông số sinh học của NTN 35
Bảng 3.8. Nhu cầu dinh dưỡng khuyến nghò cho người Việt Nam 36
Bảng 3.9. Đánh giá đặc điểm cân đối trong khẩu phần ăn của NTN 37
Bảng 3.10. Đánh giá mức đáp ứng nhu cầu trong khẩu
phần ăn của NTN 38
Bảng 3.11. Thiết kế thử nghiệm theo mô hình chéo đôi, 2 thuốc,
2 trình tự, 2 giai đoạn 39
Bảng 3.12. Thể tích các phân đoạn nước tiểu ngày 1
(trước khi uống thuốc thử nghiệm) 42

Bảng 3.13. Thể tích các phân đoạn nước tiểu ngày 1
(trước khi uống thuốc đối chiếu) 43
Bảng 3.14. Nồng độ ion kali trong các phân đoạn nước tiểu ngày 1
(trước khi uống thuốc thử nghiệm) 44
Bảng 3.15. Nồng độ ion kali trong các phân đoạn nước tiểu ngày 1
(trước khi uống thuốc đối chiếu) 45
Bảng 3.16. Lượng ion kali bài tiết trong các phân đoạn nước
tiểu ngày 1 (trước khi uống thuốc thử nghiệm) 47
Bảng 3.17. Lượng ion kali bài tiết trong các phân đoạn nước tiểu
ngày 1 (trùc khi uống thuốc đối chiếu) 48
Bảng 3.18. So sánh tốc độ bài tiết ion kali trong ngày xác
đònh lượng ion kali căn bản trước khi uống thuốc thử nghiệm và uống
thuốc đối chiếu 49
Bảng 3.19. Thể tích các phân đoạn nước tiểu ngày 2
(NTN uống thuốc thử nghiệm) 52
Bảng 3.20. Thể tích các phân đoạn nước tiểu ngày 2
(NTN uống thuốc đối chiếu) 53
Bảng 3.21. Nồng độ ion kali trong các phân đoạn nước tiểu ngày 2
(thuốc thử nghiệm) 54
Bảng 3.22. Nồng độ ion kali trong các phân đoạn nước tiểu
ngày 2 (thuốc đối chiếu) 55
Bảng 3.23 . Lượng ion kali bài tiết trong các phân đoạn nước tiểu
trong ngày 2 (ngày uống thuốc thử nghiệm) 56
Bảng 3.24. Lượng ion kali bài tiết trong các phân đoạn nước tiểu
ngày 2 (thuốc đối chiếu) 57
Bảng 3.25. Lượng ion kali TĂNG trong khoảng 0-24 giờ (Ae
0-24
)
do uống thuốc thử nghiệm (= ngày 2 – ngày 1) 59
Bảng 3.26. Lượng ion kali TĂNG trong khoảng 0-24 giờ (Ae

0-24
)
do uống thuốc đối chiếu (= ngày 2 – ngày 1) 60
Bảng 3.27. Thể tích các phân đoạn nước tiểu ngày 3 ở NTN uống
thuốc thử nghiệm 63
Bảng 3.28. Thể tích các phân đoạn nước tiểu ngày 3 ở NTN
uống thuốc đối chiếu. 64
Bảng 3.29. Nồng độ ion kali trong các phân đoạn nước tiểu ngày 3
của NTN uống thuốc thử nghiệm 65
Bảng 3.30. Nồng độ ion kali trong các phân đoạn nước tiểu ngày 3
của NTN uống thuốc đối chiếu 66
Bảng 3.31. Lượng ion kali bài tiết trong các phân đoạn nước tiểu
ngày 3 ở NTN uống thuốc thử nghiệm 67
Bảng 3.32. Lượng ion kali bài tiết trong các phân đoạn nước tiểu
ngày 3 ở NTN uống thuốc đối chiếu 68
Bảng 3.33. Lượng ion kali TĂNG trong các phân đoạn nước tiểu
ngày 3 (Ae
24-48
) ở NTN uống thuốc thử nghiệm
(=lượng ion kali ngày 3 - lượng ion kali căn bản) 69
Bảng 3.34. Lượng ion kali TĂNG trong các phân đoạn nước tiểu
ngày 3 (Ae
24-48
) ở NTN uống thuốc đối chiếu
(=lượng ion kali ngày 3 - lượng ion kali căn bản) 70
Bảng 3.35. Tốc độ bài tiết ion kali sau khi uống
thuốc thử nghiệm
(Tính trong 24 giờ) 72
Bảng 3.36. Tốc độ bài tiết ion kali sau khi uống
thuốc đối chiếu

(tính trong 24 giờ) 73
Bảng 3.37. Bảng số liệu tính hằng số tốc độ bài tiết (K
el
)
của thuốc thử nghiệm 74
Bảng 3.38. Bảng số liệu tính hằng số tốc độ bài tiết (K
el
)
của thuốc đối chiếu 75

DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 2.1. Máy ADVIA 1650 15
Hình 2.2. Hệ thống điện cực chọn lọc ion K
+
, Na
+
, Cl
-
16
Hình 2.3. Sơ đồ cấu hình hệ thống ISE của máy ADVIA 1650 17
Hinh 3.4. Đồ thò so sánh lượng kali clorid phóng thích in vitro
của thuốc thử nghiệm và thuốc đối chiếu trong môi trường
HCl 0,1N (f
2
= 85,30) 27
Hinh 3.5. Đồ thò so sánh lượng kali clorid phóng thích in vitro
của thuốc thử nghiệm và thuốc đối chiếu trong môi trường
nước cất (f
2

=76,92) 28
Hinh 3.6. Đồ thò so sánh lượng kali clorid phóng thích in vitro
của thuốc thử nghiệm và thuốc đối chiếu trong môi trường
dung dòch đệm phosphat pH 6,8 (f
2
=90,98) 28
Hình 3.7 . Điện cực chọn lọc ion kali 29

Hình 3.8. Lượng ion kali bài tiết tích lũy trong ngày xác đònh
ion kali căn bản (ngày 1) trước khi uống thuốc thử nghiệm hoặc
thuốc đối chiếu 49
Hình 3.9. Tốc độ bài tiết ion kali của người tình nguyện trước khi uống
thuốc thử nghiệm hoặc thuốc đối chiếu (tốc độ bài tiết ion kali căn
bản) 50
Hình 3.10. Biểu đồ so sánh lượng ion kali bài tiết trong ngày 2
(uống thuốc thử nghiệm hoặc thuốc đối chiếu 58
Hình 3.11 . Lượng ion kali bài tiết tích luỹ (đã trừ lượng ion kali
căn bản sau khi dùng thuốc thử nghiệm hoặc
thuốc đối chiếu) (n=24) 61
Hình 3.12. Tốc độ bài tiết ion kali trong ngày 2 ở người tình nguyện uống
thuốc thử nghiệm hoặc thuốc đối chiếu 61
Hình 3.13. Đường biểu diễn lượng thuốc còn lại sau khi được bài tiết
qua đường tiểu theo thời gian ở NTN uống thuốc thử nghiệm 74
Hình 3.14. Đường biểu diễn lượng thuốc còn lại sau khi được bài tiết
qua đường tiểu theo thời gian ở NTN uống thuốc đối chiếu 75


1

PH
ẦN MỞ ĐẦU

Thuốc là những sản phẩm được dùng trực tiếp cho người bệnh nên phải đạt
chất lượng, an toàn và hiệu quả. Cho đến nay chất lượng của thuốc thường
được đánh giá bằng các phương pháp lý hóa theo tiêu chuẩn qui định của sản
phẩm. Trong trị liệu, các thuốc có dạng phân liều, loại dược chất và hàm
lượng giống nhau (tương đương dược học) thường được dùng thay thế cho
nhau. Tuy nhiên, sự đánh giá chất lượng theo các tiêu chuẩn dược học in vitro
không thể hiện được hiệu quả đích thực của thuốc trong cơ thể do tính chất
phóng thích dược chất và sự hấp thu khác nhau của các chế phẩm từ các nhà
sản xuất khác nhau.
Tại Hoa Kỳ, từ trước năm 1962, các thuốc có cùng loại dược chất và hàm
lượng với thuốc của nhà phát minh có thể lưu hành trên thị trường mà không
cần phải thử in vivo. Tuy nhiên, thực tế cho thấy hai thuốc cùng đạt chỉ tiêu
chất lượng theo cùng một tiêu chuẩn chưa đủ để kết luận 2 thuốc cho tác dụng
trị liệu như nhau. Đến năm 1962, tu chính án Kefauver-Harris đã yêu cầu tất
cả các thuốc generic đều phải được chứng minh hiệu quả và tính an toàn in
vivo trước khi đ ược lưu hành trên thị trường [23]. Hiệu quả của thuốc phải
được chứng minh bởi các thử nghiệm in vivo với các bằng chứng là các thông
số dược động học đã được xử lý và so sánh với thuốc của nhà phát minh (hoặc
thuốc đối chiếu) bằng các phương pháp thống kê thích hợp. Đến đầu thập niên
1970, cơ quan FDA đã thiết lập những tiêu chuẩn để chứng minh hiệu quả của
thuốc generic và đề ra những chuẩn mực để đánh giá tương đương sinh học.
Hiện nay, không những các nước tiên tiến (Hoa Kỳ, Canada, Liên minh Châu
Âu…) mà rất nhiều nước đang phát triển (Malaysia, Trung Quốc, Hàn
Quốc…) đã có những hướng dẫn nghiên cứu tương đương sinh học. Ở Việt
Nam, nghiên cứu tương đương sinh học chỉ mới được đề cập trong khoảng 10

2

năm gần đây. Cho đến nay các nghiên cứu tương đương sinh học được thực
hiện trong nước chưa nhiều, chưa đáp ứng được nhu cầu của các nhà sản xuất
thuốc trong nước.
Thuốc tác dụng kéo dài là dạng thuốc được thiết kế đặc biệt để có thể vừa
cung cấp được liều điều trị tức thì đồng thời có thể duy trì được một nồng độ
thuốc ổn định trong cơ thể trong một khoảng thời gian nhất định sau khi dùng
thuốc. Sự phóng thích ổn định của thuốc phóng thích kéo dài phải được xác
nhận bằng các thử nghiệm in vitro lẫn thử nghiệm tương đương sinh học in
vivo.
Ứng dụng kỹ thuật bao phim, một nhóm cán bộ nghiên cứu tại Đại học Y
Dược TP.HCM đã xây dựng thành công qui trình bào chế viên nén Kali clorid
600 mg phóng thích kéo dài. Qui trình sản xuất đã được thẩm định ở qui mô
sản xuất thử (qui mô pilot) trên 3 lô với cỡ lô 30.000 viên Kết quả thẩm định
đã xác nhận qui trình sản xuất rất ổn định ở qui mô pilot Nghiên cứu độ ổn
định được thực hiện trên sản phẩm của 3 lô pilot đã chứng tỏ sản phẩm có độ
ổn định cao về hàm lượng và tốc độ phóng thích dược chất in vitro.
Tiếp nối các thành quả nghiên cứu đã đạt được trước đây, đề tài “Đánh giá
tương đương sinh học viên nén kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài”
được thực hiện nhằm so sánh sinh khả dụng của viên nén Kali clorid 600 mg
phóng thích kéo dài với viên Kaleorid
®
LP 600 mg trên người tình nguyện.
Đề tài được thực hiện với các nội dung sau:
- So sánh tốc độ phóng thích dược chất từ thuốc thử nghiệm và thuốc
đối chiếu.
- Thẩm định qui trình phân tích ion kali trong nước tiểu bằng phương
pháp điện cực chọn lọc ion (ISE).

- Nghiên cứu xác định các thông số dược động học ở người tình
nguyện uống thuốc thử

nghiệm và thuốc đối chiếu.
- Xử lý thống kê để kết luận về tương đương sinh học giữa 2 thuốc.



3

Sản phẩm cần đạt của đề tài (theo hợp đồng nghiên cứu số 209/HĐ-SKHCN
ngày 13 tháng 12 năm 2006 giữa Sở Khoa Học và Công Nghệ TP.HCM và
Đại Học Y Dược TP.HCM):
1. Báo cáo tổng kết
2. Báo cáo kết quả đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học cũa
viên nén Kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài
3. Qui trình và số liệu thử độ phóng thích dược chất của viên Kali clorid
600 mg phóng thích kéo dài và viên Kaleorid
®

4. Protocol nghiên cứu tương đương sinh học viên Kali clorid 600 mg
phóng thích kéo dài so với viên Kaleorid
®

5. Bài báo khoa học

Nhóm nghiên cứu gồm:
1. PGS.TS. Hoàng Minh Châu Cố vấn khoa học
2. TS. Lê Hậu Chủ nhiệm đề tài
3. Th.S. Lê Thị Thu Vân Nghiên cứu viên chính

4. DS. Nguyễn Hoàng Tiến Nghiên cứu viên
Cơ quan chủ trì: Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Kinh phí được duyệt: 280.000.000 đồng

4


Chương I

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. KALI CLORID
Vai trò sinh lý của ion kali
Kali là ion chiếm lượng lớn trong cơ thể, có chức năng duy trì hoạt động của
enzym nội bào và hoạt động của các mô cơ thần kinh. Trong cơ thể ion kali
tập trung chủ yếu ở dịch nội bào (khoảng 90%), dịch ngoại bào chỉ chứa
khoảng 10%.
Ion kali phân bố nhiều nhất ở 3 cơ quan chủ yếu là cơ (76%), gan (7%) và
hồng cầu (7%), phần còn lại phân bố trong dịch nội bào với lượng khá cao
(140 – 150 mEq/L).
Trong dịch ngoại bào, ion kali phân bố chủ yếu trong dịch gian bào (1%),
lượng ion kali phân bố trong huyết tương chỉ bằng khoảng 0,4% tổng lượng
kali có trong cơ thể. Nồng độ của kali trong huyết thanh từ 3,5 đến 5,5 mEq/L
[13],[22].
Tỉ lệ nồng độ kali trong dịch nội bào và ngoại bào (Ki/Ke) quyết định phần
lớn chức năng hoạt động của mô cơ thần kinh. Do lượng kali trong dịch ngoại
bào chiếm một tỉ lệ rất nhỏ, nên chỉ cần một thay đổi nhỏ về nồng độ kali
trong dịch ngoại bào sẽ ảnh hưởng đến hoạt động của mô cơ thần kinh. Cơ thể
có một cơ chế điều chỉnh rất tinh vi nhằm duy trì sự ổn định của ion kali.
Chênh lệch nồng độ K

+
trong và ngoài tế bào cần thiết cho dẫn truyền xung
động thần kinh ở các mô đặc biệt như tim, não và cơ xương cũng như duy trì
chức năng thận bình thường và cân bằng kiềm toan.
Sự vận chuyển ion kali qua màng tế bào được thực hiện bởi men Na
+
-K
+
-ATP-
ase, có tác dụng vận chuyển tích cực, bơm Na
+
ra ngoài và K
+
vào trong tế
bào. Những bất thường về nồng độ kali có thể ảnh hưởng đến chức năng tim.
Các bệnh lý liên quan đến ion kali bao gồm tăng kali huyết và hạ kali huyết,
có thể đuợc chia làm 3 nhóm căn cứ vào nguyên nhân:

5

- Rối loạn do thay đổi cung cấp kali cho cơ thể
- Rối loạn do bài tiết
- Rối loạn trong phân phối kali qua màng tế bào
Tăng kali huyết xảy ra khi kali được tạo ra quá nhiều (ly giải mô) hoặc không
được thải trừ hữu hiệu do nguyên nhân hormon (thiếu aldosteron) hoặc do các
nguyên nhân từ nhu mô thận gây tổn thương bài tiết. Triệu chứng lâm sàng là
cảm giác khó chịu, đánh trống ngực và yếu cơ.
Nếu nồng độ kali trong huyết tương ít hơn 137 mg/Lít (3,5mEq/Lít) thì được
chẩn đoán là hạ kali huyết; trường hợp kali huyết tương ít hơn 98 mg/Lít thì
được xem là hạ kali huyết nặng. Dấu hiệu lâm sàng sơ phát là yếu cơ và đau

cơ, vọp bẻ, liệt, táo bón, buồn nôn, nôn, rối loạn nhịp tim. Thiếu kali huyết
thường ít xảy ra do thiếu kali trong khẩu phần ăn, trừ những trường hợp ăn
kiêng lâu dài. Các nguyên nhân gây hạ kali huyết thông thường nhất là tiêu
chảy, nôn mữa, đổ mồ hôi nhiều trong thời gian dài, bỏng trên diện tích rộng
và sự thải kali quá nhiều do dùng thuốc lợi niệu.
Hấp thu – chuyển hoá và thải trừ
Kali được hấp thu rất tốt qua đường tiêu hoá, sự hấp thu xảy ra phần lớn ở ruột
non và phần còn lại ở ruột già và ruột kết theo cơ chế vận chuyển thụ động qua
thành ruột. Ion kali có trong các muối được hấp thu tốt hơn kali có trong thực
phẩm, đặc biệt là ion kali có trong muối kali clorid.
Sinh khả dụng bằng đường uống của kali rất cao, lượng kali hấp thu bằng
đường uống có thể lên đến 90-95% do có sự phân ly hoàn toàn của ion kali
trong đường tiêu hoá. Ngoài ra, sự hấp thu ion kali không bị ảnh hưởng bởi
thức ăn.
Trong điều kiện trạng thái cơ thể ổn định, lượng ion kali hấp thu qua đường
tiêu hóa bằng với lượng ion kali đào thải trong nước tiểu. Trường hợp lượng
ion kali đưa vào cơ thể qua đường tiêu hoá quá cao trong thời gian ngắn, cơ
thể không thể loại ngay bằng cách thải trừ qua đường tiểu, cơ thể sẽ tạm thời
tự điều chỉnh nồng độ kali bằng cách vận chuyển kali qua màng tế bào. Cuối
cùng sự điều chỉnh dài hạn được thực hiện bằng cơ chế đào thải kali qua nước
tiểu. Thải trừ kali ở thận xảy ra thụ động (qua cầu thận) và tái hấp thu tích cực

6

qua ống gần và nhánh lên của quai Henle. Ở ống xa và ống góp (thận) kali
được thải trừ tích cực dưới sự điều khiển của aldosteron.
Các dạng thuốc chứa ion kali
Các muối kali aspartat, kali acetat, kali gluconat, kali bicarbonat, kali clorid
[24]… đều có thể được dùng để cung cấp kali trong trường hợp phòng và điều
trị hạ kali huyết. Kali clorid hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá và hấp thu tốt

hơn các muối kali khác. Mặt khác, khi nồng độ kali huyết giảm thường kèm
theo tình trạng giảm clo huyết, nên kali clorid thường được sử dụng để vừa
cung cấp ion kali vừa cung cấp ion clo [4]. Hiện nay có nhiều dạng thuốc chứa
kali clorid như dạng dung dịch uống, thuốc bột để pha thành dùng dịch uống
chứa 10, 15, 20 mmol; dạng kali đậm đặc dùng pha tiêm 1,5 mmol/ml; viên
nén bao tan trong ruột 600 mg và viên nén hoặc viên nang phóng thích kéo dài
600 mg (8 mmol) hoặc 750 mg (10 mmol).
Các dạng thuốc viên qui ước (kể cả viên nén bao tan trong ruột) thường gây
nhiều biến chứng cho đường tiêu hoá như buồn nôn, nôn mữa, loét dạ dày,
thực quản. Dạng dung dịch uống ít gây biến chứng cho đường tiêu hoá hơn,
do niêm mạc dạ dày không tiếp xúc trực tiếp với các tinh thể kali clorid,
nhưng thuốc lại có vị mặn khó uống và thường gây buồn nôn. Các dạng thuốc
kali clorid phóng thích kéo dài có ưu đ iểm là tránh được nguy cơ tác dụng phụ
tại đường tiêu hoá đồng thời hiệu quả điều trị tốt hơn các dạng thuốc kinh điển
vì tạo được một nồng độ ion kali ổn định. Các biệt dược đang lưu hành tại
Việt Nam gồm: Kaldyum 600 mg (Egis Pharma, Hungary), Kaleorid
®
LP
600 mg (Leo Pharmaceuticals, Đan Mạch), Slow-K
®
.
Chỉ định - Liều dùng
Chỉ định
Các thuốc chứa kali clorid thường được chỉ định để điều trị giảm kali huyết
nặng ở người bệnh dùng thuốc lợi tiểu thải kali để điều trị cao huyết áp vô căn
chưa biến chứng.
Kali clorid cũng có thể chỉ định cho người bị xơ gan có chức năng thận bình
thường, một số trạng thái tiêu chảy, kể cả do sử dụng thuốc nhuận tràng dài

7

ngày, nôn kéo dài, hội chứng Bartter, bệnh thận gây mất kali và ở những
người bệnh (kể cả trẻ em) điều trị corticosteroid kéo dài.
Kali clorid dạng uống còn được dùng để phòng ở những bệnh nhân đặc biệt có
nguy cơ giảm kali huyết.
Liều dùng
Liều lượng phụ thuộc vào ion đ ồ huyết thanh và cân bằng kiềm toan.
Bệnh nhân giảm kali huyết nhẹ hoặc bệnh nhân cao huyết áp đang điều trị
bằng thuốc lợi tiểu có thể được điều trị bằng cách bổ sung kali clorid theo
đường uống hoặc được khuyến cáo dùng các thực phẩm có chứa nhiều kali
như cà chua, cam, chuối.
Người lớn đang được điều trị bằng liệu pháp lợi niệu dài ngày khi dùng kali
clorid với liều 40 mmol/ngày có thể phòng được giảm kali huyết. Đối với
người tăng huyết áp không biến chứng, không phù, điều trị ngoại trú, thường
không cần bổ sung kali, tuy nhiên nếu kali huyết thanh dưới 3 mmol/L, nên
dùng 50-60 mmol/ngày. Đối với người bệnh phù như suy tim, xơ gan cổ
trướng dùng liều 40-80 mmol/ngày (thiếu nhẹ) hoặc 100-120 mmol/ngày
(thiếu nặng) kèm theo dõi cẩn thận kali huyết thanh.
Trẻ em uống 1-2 mmol/kg; Người cao tuổi dùng liều thấp hơn ở người bình
thường vì chức năng thận giảm ở một số người do tuổi cao.
Trong trường hợp giảm kali huyết nặng (kali huyết ít hơn 2,5 mmol/L), nên
dùng dạng dịch truyền với nồng độ từ 40 mmol đến 80 mmol/ lít được sử dụng
với tốc độ truyền dịch không quá 1 mmol trong một phút cho người lớn và
0,02 mmol/kg thể trọng/phút đối với trẻ em. Nếu tốc độ truyền vượt quá 0,5
mmol/kg/giờ, cần phải theo dõi các dấu hiệu lâm sàng và điện tâm đồ liên tục.
Nếu có rối loạn chức năng thận, đặc biệt là suy thận cấp như có dấu hiệu thiểu
niệu và (hoặc) tăng creatinin huyết thanh, xảy ra trong khi truyền kali clorid,
cần ngừng truyền ngay.
Tương tác thuốc
Kali clorid có thể tương tác với amphotericin B, corticosteroid, glucocorticoid,

corticotrophin, ACTH, gentamicin, penicilin (kể cả azlocilin, carbenicilin,
mezlocilin, piperacilin, ticarcilin), polymycin B. Nhu cầu kali có thể tăng ở

8

những người dùng các thuốc trên do tăng bài tiết kali qua thận, cần theo dõi
chặt chẽ kali huyết thanh. Các thuốc ức chế men chuyển, thuốc chống viêm
không steroid (NSAID), các tác nhân chẹn beta giao cảm, máu từ ngân hàng
máu (có thể chứa kali tới 30 mmol trong một lít huyết tương hoặc tới 65 mmol
trong một lít máu khi bảo quản quá 10 ngày), cyclosporin, thuốc lợi tiểu ít thải
kali, heparin, sữa có ít muối, chất thay thế muối, sử dụng đồng thời với kali
clorid có thể tăng nồng độ kali huyết thanh, làm tăng kali máu nặng gây ngừng
tim, đặc biệt đối với bệnh nhân suy thận. Sử dụng các chất chống viêm không
steroid cùng với kali clorid có thể tăng nguy cơ tác dụng phụ đối với dạ dày-
ruột.
Kali clorid cần sử dụng thận trọng ở người dùng muối calci đường tiêm vì có
nguy cơ gây loạn nhịp tim. Khi dùng kali clorid kết hợp với thuốc lợi tiểu
thiazid (làm mất nhiều kali), có nguy cơ làm tăng kali máu khi ngừng thuốc lợi
tiểu. Kali clorid dùng đồng thời với insulin hoặc natri bicarbonat gây giảm kali
huyết thanh do thúc đẩy ion kali vào trong tế bào.
Kali clorid không được dùng ở người bị blốc tim hoàn toàn hoặc nặng đang
dùng digitalis, tuy nhiên nếu phải bổ sung kali để đề phòng hoặc điều trị hạ
kali máu ở những người dùng digitalis thì phải theo dõi chặt chẽ nồng độ kali
huyết thanh [4].
Kali clorid không được pha vào mannitol, máu hoặc các sản phẩm máu, hoặc
dung dịch chứa aminoacid hoặc có chứa lipid vì có thể làm kết tủa những chất
này hoặc gây tan hồng cầu truyền vào.
Kali clorid dạng viên chống chỉ định khi thực quản bị chèn ép, dạ dày chậm
tiêu, tắc ruột, hẹp môn vị vì cản trở kali clorid qua dạ dày-ruột có thể gây kích
ứng dạ dày ruột nặng hơn do nồng độ kali cao tại chỗ.

Sử dụng thận trọng ở người bị suy thận hoặc suy thượng thận, bệnh tim, mất
nước cấp, say nóng, tổn thương mô rộng như bỏng nặng hoặc người dùng
thuốc lợi tiểu ít thải kali. Ở người loét dạ dày tá tràng, phải chống chỉ định
dùng dạng viên. Các thuốc chứa kali uống dạng rắn, đặc biệt khi dùng liều cao
cho người mang thai hoặc người bệnh đồng thời dùng thuốc kháng
acetylcholin, có khả năng làm giảm nhu động dạ dày- ruột. Ở người bị suy

9

giảm chức năng thận, kali clorid có thể có nguy cơ tăng kali máu. Theo dõi các
chất điện giải trong huyết thanh đặc biệt cần thiết ở những người bị bệnh tim
hoặc thận. Ở một số người bệnh thiếu magnesi do dùng thuốc lợi tiểu sẽ ngăn
cản hấp thu kali ở ruột vì vậy cần phải điều chỉnh nồng độ magnesi huyết để
điều trị giảm kali máu. Khi có tiêu chảy, mất dịch kết hợp với sử dụng kali
clorid có thể gây độc tính trên thận và có thể có nguy cơ tăng kali máu. Kali
clorid có thể làm trầm trọng thêm bệnh liệt theo chu kỳ hoặc các bệnh loạn
trương lực cơ bẩm sinh, vì vậy cần phải thận trọng đối với các bệnh nhân này.
Thời kỳ mang thai: sử dụng thận trọng ở người mang thai vì kali clorid có
trong cấu tạo tự nhiên của mô và dịch, nồng độ kali cao hay thấp đều có hại
cho chức năng tim của mẹ và thai nên phải theo dõi sát kali huyết thanh khi
dùng các thuốc chứa kali.
Thời kỳ cho con bú: việc dùng kali được xem là an toàn trong thời kỳ cho con
bú. Sữa người bình thường có ít kali, nếu nồng độ kali huyết thanh của mẹ
được duy trì ở mức sinh lý thì không có hại cho trẻ bú mẹ khi mẹ dùng kali
clorid.
Tác dụng phụ
Khi dùng lâu dài kali clorid có thể xảy ra tăng kali máu, nhịp tim không đều là
dấu hiệu lâm sàng sớm nhất của tăng kali máu và được phát hiện dễ dàng bằng
điện tâm đồ.
Các tác dụng phụ khác

Tiêu hóa: tiêu chảy, buồn nôn, đau họng, đau dạ dày, khó chịu hoặc trướng
bụng nhẹ, nôn. Trường hợp nặng có thể xuất huyết đường tiêu hoá (phân có
máu màu đỏ hoặc màu đen).
Tuần hoàn: tăng kali máu, nhịp tim không đều hoặc chậm.
Cơ: mất cảm giác hoặc như kim châm ở bàn tay, bàn chân hoặc môi, chi dưới
yếu hoặc có cảm giác nặng, cảm giác chuột rút.
Hô hấp: thở nông hoặc khó thở.
Để tránh các tác dụng phụ tại đường tiêu hoá, nên uống thuốc cùng với thức ăn
và uống với nhiều nước.


10


Độc tính – Quá liều và xử lý quá liều
Xử lý quá liều: Khi rối loạn nhịp xảy ra hoặc khi lượng kali vượt quá 6,5
mmol/L, bắt buộc phải hạ kali khẩn cấp. Một vài thuốc được dùng để hạ lượng
kali, việc lựa chọn phụ thuộc vào mức độ và nguyên nhân gây tăng kali máu,
cũng như tình trạng của bệnh nhân. Triệu chứng thường gặp là những thay đổi
trên điện tâm đồ điển hình (sóng T tăng biên độ và nhọn, sóng P biến mất,
phức hợp QRS giãn rộng).
Điều trị dùng dextrose 10 % pha thêm 10-20 đơn vị insulin trong một lít và
truyền với tốc độ 300-500 ml dịch trong một giờ.
Điều chỉnh nhiễm toan bằng natri bicarbonat 50 mmol tiêm tĩnh mạch trong 5
phút. Có thể nhắc lại liều này trong vòng 10-15 phút.
Dùng calci gluconat (0,5-1 g, tiêm tĩnh mạch trong 2 phút) để chống lại tác
dụng độc trên tim.
Sử dụng nhựa trao đổi ion để rút kali thừa ra khỏi cơ thể bằng sự hấp phụ và
(hoặc) trao đổi kali. Uống 20-50 g nhựa trao đổi ion natri polystyren sulfonat
pha trong 100-200 ml dung dịch sorbitol 20 %. Liều có thể cho 4 giờ một lần,

4-5 lần trong một ngày tới khi nồng độ kali trở về mức bình thường.
Có thể cần thiết sử dụng lọc máu thận nhân tạo hoặc thẩm phân màng bụng đ ể
làm giảm nồng độ kali huyết thanh ở người suy giảm chức năng thận.
1. 2. ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC BẰNG LƯỢNG THUỐC
BÀI TIẾT QUA NƯỚC TIỂU
Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học bằng xác đ ịnh lượng thuốc hoặc
chất chuyển hoá bài tiết qua nước tiểu là một phương pháp thuận lợi có thể
thay thế cho nghiên cứu xác định lượng thuốc trong máu. So với phương
pháp xác định nồng độ máu, phương pháp dùng nước tiểu không gây tổn
thương cho người tình nguyện.
Đánh giá sinh khả dụng bằng cách xác định lượng thuốc bài tiết trong nước
tiểu chỉ thường được áp dụng khi lượng thuốc nguyên vẹn hoặc chất chuyển
hoá của nó được bài tiết chủ yếu vào nước tiểu và có liên quan tuyến tính với
lượng thuốc và thời gian thuốc xuất hiện trong huyết tương.

11

Đối với các thuốc có vị trí tác động là nước tiểu, ví dụ các thuốc sát trùng
niệu đạo như nitrofurantoin hoặc methenamine, phương pháp dùng nước tiểu
được xem là phương pháp đánh giá nồng độ thuốc tại vị trí tác động. Phương
pháp cũng thuận lợi đối với các thuốc bài tiết dưới dạng chưa chuyển hoá qua
nước tiểu như thuốc lợi niệu nhóm thiazide hoặc sulfonamid.
Phương pháp đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học bằng lượng
thuốc bài tiết trong nước tiểu không thể sử dụng trong trường hợp sau: Thuốc
hoặc chất chuyển hóa của nó bài tiết theo cơ chế vận chuyển chủ động vào ống
uốn xa của cầu thận; thuốc nguyên vẹn và chất chuyển hóa của nó là acid hoặc
kiềm yếu (tốc độ bài tiết phụ thuộc vào pH); tốc độ bài tiết phụ thuộc vào tốc
độ dòng nước tiểu.
Về mặt kỹ thuật, để định lượng nồng độ thuốc trong nước tiểu không cần thiết
phải có phương pháp có độ nhạy cao, vì có thể thu được một lượng nước tiểu

lớn để có thể nâng cao nồng độ khi cần. Nồng độ thuốc nguyên vẹn hoặc chất
chuyển hóa của nó trong nước tiểu thường cao hơn, ít bị cản trở bởi các
protein và các chất khác có trong máu do đó dễ định lượng hơn.
Khó khăn lớn nhất là cần thiết phải thu thập đủ lượng nước tiểu, tránh mất
mát lượng nước tiểu trong từng phân đoạn, vì hàm lượng của thuốc được bài
tiết trong nước tiểu liên quan đến thể tích nước tiểu thu thập được trong các
phân đoạn lấy mẫu. Muốn vậy, cần phải kiểm soát chặt chẽ người tình
nguyện và lượng nước uống phải đủ để thu được lượng nước tiểu đầy đủ.
Tương tự như xác định nồng độ thuốc trong máu, sự xác định nồng độ thuốc
trong nước tiểu cũng căn cứ trên giả định là các thông số dược động học
không phụ thuộc vào liều dùng; nếu sự bài tiết thuốc qua thận đạt đến trạng
thái bão hoà, tỉ lệ phần trăm thuốc bài tiết qua nước tiểu không phản ánh được
sinh khả dụng của thuốc.
Ba thông số dược động học quan trọng cần xác định trong nghiên cứu sinh khả
dụng qua nước tiểu là [14],[18], [19]:
- Ae (còn ký hiệu là dU hoặc ∑Xu): lượng thuốc chưa chuyển hoá được
bài tiết qua nước tiểu. Thông số Ae được xem là tương tự với diện tích

12

di ng cong nng thi gian trong nghiờn cu sinh kh dng da
trờn nng thuc trong mỏu.
- R
max
(hoc ER
max
): tc bi tit ti a, c tớnh t tc bi tit
thuc trong cỏc phõn on nc tiu. Thụng s R
max
c xem l tng

t vi nng thuc ti a (C
max
) trong nghiờn cu sinh kh dng da
trờn nng thuc trong mỏu.
- T
max
: thi gian tc bi tit ti a.
Tng ng sinh hc trong nghiờn cu da trờn lng thuc bi tit qua
nc tiu cng c kt lun da trờn phõn tớch khong tin cy 90% (CI 90%)
ca 2 thụng s cn bn l Ae
0-t
v R
max
v phõn tớch two one- sided t test.
Nng thuc bi tit qua nc tiu ó c ỏp dng ỏnh giỏ tng
ng sinh hc (hoc sinh kh dng) ca cỏc ch phm cha Ampicillin
[15], Nitrofurantoin [35], Lomefloxacin [26], Ranitidin [25]
i vi cỏc thuc cha ion kali, s xỏc nh tng ng sinh hc bng
cỏch so sỏnh nng thuc trong mỏu khụng th ỏp dng vỡ c ch t cõn
bng ca c th giỳp iu chnh lng ion kali trong mỏu mt gii hn hp,
nờn nng ion kali trong mỏu khụng phn ỏnh c lng ion kali ó hp
thu [30], [32]. Phng phỏp s dng lng thuc bi tit trong nc tiu rt
thun li vỡ trong iu kin th trng bỡnh thng, lng ion kali o thi qua
ng tiu t l vi lng kali ó hp thu.




Thụứi gian sau khi duứng moọt lieu

13



Chương II

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU – THIẾT BỊ – HOÁ CHẤT
Đối tượng nghiên cứu
- Thuốc thử nghiệm: Viên nén bao phim Kali clorid 600 mg phóng thích kéo
dài (tương đương 8 mEq), lô số 020806, hàm lượng 102,1 %. Thuốc thử
nghiệm được sản xuất ở qui mô pilot với cỡ lô 30.000 viên và đạt tiêu chuẩn
cơ sở.
- Thuốc đối chiếu: Viên nén Kaleorid
®
LP 600 mg, lô số DA 8417, sản xuất
bởi Pharmaceutical Products, Đan Mạch, ngày sản xuất 09/2006, hạn dùng
09/2011, hàm lượng 100,5 %.
Các mẫu thuốc đối chiếu và thuốc thử nghiệm đã được kiểm nghiệm tại Viện
Kiểm Nghiệm Thuốc Tp.HCM, kết quả cả 2 mẫu thuốc đều đạt tiêu chuẩn cơ
sở (phụ lục 1 và phụ lục 2)
- Các mẫu nước tiểu, máu, phân thu thập từ người tình nguyện tham gia
nghiên cứu.
Trang thiết bị
Cân phân tích điện tử Metter HR 200, độ nhạy 0,1 mg
Máy thử độ hòa tan Pharma Test PTWS 3C
Máy pH kế Metler Metrohm IT40010, có chức năng đo điện thế, điện cực Bạc
titrode 60431100

Máy ADVIA 1650, Ser.No. CA 176515-825 (Bayer -Đức)
Điện cực chọn lọc ion K
+
. Ser.No. 15656
Điện cực đối chiếu ISE 00824710 ( B01-4173-51)
Hoá chất – Thuốc thử [3]
Dung dịch chuẩn điện cực chọn lọc ion (ADVIA ISE Standard Set)