Nghiên cứu hiệu quả giảm bài tiết ruột của Elofan (Racecadotril) trong tiêu chảy cấp do virýt Rota ở trẻ em

Bộ giáo dục v đo tạo bộ y tế

Trờng đại học y h nội






H thị lệ mỹ




NGHIấN CU HIU QU GIM BI TIT RUT
CA ẫLOFAN (RACECADOTRIL) TRONG TIấU
CHY CP DO VI RT ROTA TR EM






luận văn thạc sỹ y học

H nội - 2010

bộ giáo dục v đo tạo bộ y tế


Trờng đại học y h nội




H thị lệ mỹ




NGHIấN CU HIU QU GIM BI TIT RUT
CA ẫLOFAN (RACECADOTRIL) TRONG TIấU
CHY CP DO VI RT ROTA TR EM

Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 62 72 16


luận văn thạc sỹ y học


Ngời hớng dẫn khoa học:
Gs.ts: nguyễn gia khánh

H nội-2010

LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng, tôi xin chân thành cảm ơn:
Giáo sư, Tiến sĩ Nguyễn Gia Khánh nguyên chủ nhiệm bộ môn Nhi
Trường Đại học Y Hà Nội, nguyên chủ nhiệm Khoa Tiêu hóa bệnh viện Nhi
Trung Ương. Người thầy đã dạy dỗ, chỉ bảo tôi, truyền đạt cho tôi những
kiến thức nhi khoa trong suốt quá trình học tập. Người đã trực tiếp hướng
dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt cho tôi trong th
ời gian nghiên cứu và hoàn
thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn:
Ban giám đốc bệnh viện Nhi Trung Ương.
Tập thể các bác sĩ, điều dưỡng khoa Tiêu hóa, khoa xét nghiệm,
phòng kế hoạch tổng hợp bệnh viện Nhi Trung Ương. Đã tạo điều kiện
thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn:
Ban giám hiệu, Phòng sau đại học Trường đại học Y Hà Nội.
Các thầy, cô trong bộ môn nhi
Trường đại học Y Hà Nội.
Đã tổ chức và tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập và
nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn:

Công ty Éloge France Viet Nam đã hỗ trợ giúp đỡ trong quá trình
nghiên cứu để hoàn thành đề tài này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các cháu bệnh nhi và gia đình các cháu đã
cộng tác giúp đỡ, cung cấp thông tin trong quá trình theo dõi để tôi hoàn
thành luận văn này.

Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn:
Bố mẹ, chồng, các anh chị em và người thân đã tạo điều kiện vật chất
và tinh thần cho tôi, động viên giúp đỡ tôi rất nhiều để tôi học tập và hoàn
thành tốt luận văn.
Cảm ơn tất cả các bạn thân, các bạn cùng khóa, các bạn đồng nghiệp
đã chia sẻ khó khăn, nhiệt tình giúp đỡ trong quá trình học tập và hoàn
thành luận văn.
Tôi xin ghi nhận tất cả những tình cảm và công ơn ấ
y.

Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2010
Bác sĩ: Hà Thị Lệ Mỹ

Lời cam đoan

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các kết
quả, số liệu thu được trong luận văn là trung thực và chưa được công bố
trong bất kỳ một luận văn nào khác.



Tác giả
Bác sĩ: Hà Thị Lệ Mỹ














MC LC
đặt vấn đề 10
Chơng 1 12
Tổng quan 12
1.1.Một số khái niệm về tiêu chảy 12

1.2. Dịch tễ học TC do vi rỳt Rota. 12
1.3. Bệnh sinh học của tiêu chảy. 14
1.3.1. Sinh lý ruột non . 14
1.4. Cơ chế của tiêu chảy 17
1.5. c im chung ca vi rỳt Rota. 19
1.6. C ch bnh sinh ca TCC do vi rỳt Rota: 21
1.7. Triệu chứng của TCC do vi rỳt Rota. 27
1.8. Các xét nghiệm cận lâm sàng ca TCC do vi rỳt Rota 29
1.9. Chẩn đoán TCC do vi rỳt Rota: 29
1.10. Điều trị TCC do vi rỳt Rota. 32
1.11. Thuốc kháng tiết đờng ruột: ẫlofan ( Racecadotril). 36
1.12. Tình hình nghiên cứu về hiệu quả của Racecadotril trong điều
trị TCC: 39

Chng 2 42
Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 42
2.1.Đối tợng nghiên cứu: 42
2.2. Phơng pháp nghiên cứu 42
Chng 3 48
KT QU NGHIấN CU 48
3.1. T l bnh nhi ca 2 nhúm nghiờn cu 48
3.2. T l bnh nhi phõn b theo nhúm tui 49
3.3. c im bnh nhõn khi nhp vin: 49
3.4. So sỏnh khi lng phõn trong 24 gi(g/kg) sau nhp vin ca 2
nhúm 56

3.5. So sỏnh khi lng phõn(g/kg) trong 48 gi sau nhp vin ca 2
nhúm. 57

3.6. Khi lng phõn trung bỡnh mt gi (g/kg cõn nng) trong 48 gi

u iu tr ca 2 nhúm: 57

3.7. So sỏnh tng khi lng phõn (g/kg) trong thi gian nghiờn cu
(72 gi) 58

3.8. Số lần TC trung bỡnh trong 48 v 72 gi. 58
Số lần TC trung bình/72 gi 58
3.10. So sỏnh lợng dịch bự bng ng ung ca 2 nhóm nghiên
cứu: 59

3.11. Cõn nng trung bỡnh (kg) tng sau mi 24 gi so vi thi im
trc ú ca quỏ trỡnh iu tr. 60

3.12. Điểm trung bình về mức độ bệnh của nhóm dùng ẫlofan và
nhóm đối chứng trong c t bnh dựa theo cách cho điểm: 0-20(
A.Z. Kapikian) 61

3.13. Vòng bụng trung bình của 2 nhóm khi bắt đầu nghiên cứu và
sau khi điều trị: 61

Chng 4 62
bàn luận 62
4.1. Nhúm bnh nhi nghiờn cu. 62
4.2. c im bnh nhõn khi nhp vin. 62
4.3. Hiu qu ca ẫlofan (Racecadotril) trong iu tr TCC 63
4.4. Tỏc dng khụng mong mun ca ẫlofan trong iu tr TCC 69
1. Hiu qu ca ẫlofan (Racecadotril) trong iu tr tiờu chy cp: .71
2. ẫlofan l thuc dung np tt v an ton kốm theo vi liu phỏp bự
dch bng ng ung i vi tr em b tiờu chy cp 72

DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 85
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC ch÷ viÕt t¾t trong luËn v¨n




enk enkephalins
N/C Nghiên cứu
NSP Non-Structural Protein
ORS Oresol

SDD suy dinh d−ìng


tc tiªu ch¶y
tcc tiªu ch¶y cÊp
who world health organization

đặt vấn đề

Tiêu chảy cấp là một bệnh thờng gặp, là nguyên nhân hàng đầu gây
bệnh tật và tử vong cho trẻ em [3] nhất là trẻ nhỏ dới 5 tuổi. Nó tiếp tục là
vấn đề sức khoẻ đang đợc quan tâm rộng rãi trên toàn cầu [3].
Theo WHO hàng năm trên thế giới có khoảng 4073,9 triệu đợt TC,
trong đó 90% đợt TC ở các nớc đang phát triển [71]. Tại đây mỗi trẻ em
dới 5 tuổi có thể mắc tới 12 lợt TC trong một năm, dẫn đến 4,6 triệu
trờng hợp tử vong chiếm 25 - 30% tổng số tử vong ở lứa tuổi này [47].
ở Việt Nam theo báo cáo của chơng trình CDD (control of diarrhoeal
diseases) quốc gia tỷ lệ TC trung bình là 2,2 đợt/1 năm, tỷ lệ tử vong là
0,07%, xếp thứ 2 trong các nguyên nhân tử vong ở trẻ nhỏ (sau nhiễm trùng
đờng hô hấp). Vì tính chất phổ biến và nguy hiểm, tỷ lệ mắc cao và tỷ lệ
chết cao nên việc phòng và điều trị bệnh TC là một trong các chơng trình
mang tính chiến lợc của WHO và của nhiều quốc gia trong đó có Việt
Nam.
TCC do nhiều nguyên nhân nh vi rỳt, vi khuẩn, kí sinh trùng. Trong đó,
TC do vi rỳt đóng vai trò quan trọng. Trong số các vi rỳt gây TC, vi rỳt Rota
là nguyên nhân hàng đầu. Tỷ lệ tử vong do TC gây ra do vi rỳt Rota là 20%
tổng số trờng hợp tử vong ở TE dới 5 tuổi trên toàn thế giới [47].
Hàng năm trên thế giới có khoảng 12,5 triệu trẻ dới 5 tuổi mắc TCC do
vi rỳt Rota và khoảng 325.000 - 873.000 trờng hợp tử vong [43]. Tuỳ từng
vùng, ở các nớc đang phát triển có khoảng 35 - 52% trẻ mắc TCC do vi rỳt
Rota [43].
ở Việt Nam TCC do vi rỳt Rota phải nhập viện khoảng 44-62%

[1],[9],[10],[11]. Khoảng 3,6 trờng hợp tử vong do TC ở trẻ dới 5 tuổi có
liên quan đến vi rỳt Rota/1000 trẻ/năm hoặc khoảng 5472 trờng hợp tử
vong/ năm [11].
TCC là nguyên nhân hàng đầu gây suy dinh dỡng làm ảnh hởng đến sự
tăng trởng của trẻ, là gánh nặng kinh tế đối với các nớc đang phát triển.
Nguyên nhân chính gây tử vong trong TCC là do mất nớc và điện giải.
Ngày nay nhờ tiến bộ trong điều trị TCC tỷ lệ tử vong đã giảm xuống. Việc
bù nớc điện giải là biện pháp mang lại hiệu quả rất lớn trong điều trị TCC
theo khuyến cáo của WHO. Tuy nhiên liệu pháp bù dịch thì ảnh hởng rất ít
đến cơ chế tăng tiết dịch ruột trong TCC, vì vậy WHO đã khuyến cáo rằng
nên phối hợp liệu pháp bù dịch với điều trị thuốc chừng nào mà thuốc còn tỏ
ra an toàn và hiệu quả ở trẻ nhỏ [25].
Racecadotril là chất ức chế chọn lọc với Enkephalinase làm giảm rối loạn
nớc điện giải trong lòng ruột, làm giảm khối lợng phân và rút ngắn thời
gian TC. Việc điều trị phối hợp Racecadotril và liệu pháp bù dịch bằng
đờng uống mang lại nhiều lợi ích hơn liệu pháp uống đơn thuần [46],[60].
Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về Racecadotril
nhng ở Việt Nam vấn đề này cha đợc quan tâm nhiều. Để góp phần làm
giảm tỷ lệ tử vong, tỷ lệ TC kéo dài và suy dinh dỡng cũng nh chi phí y tế
của TCC do vi rỳt Rota ở TE chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài:
Nghiên
cứu hiệu quả gim bi tit rut ca ẫlofan (Racecadotril) trong
tiêu chảy cấp do vi rỳt Rota ở trẻ em
Nhằm mục tiêu sau:
1. ỏnh giỏ hiu qu gim bi tit rut của Elofan
(Racecadotril) trong iu tr tiờu chy cp do vi rỳt Rota tr em
t 1 thỏng n 3 tui.
2. Nhn xột tỏc dng khụng mong mun ca ẫlofan
(Racecadotril) trong iu tr tiờu chy cp do vi rỳt Rota tr
em.

Chơng 1
Tổng quan

1.1.Một số khái niệm về tiêu chảy.

1.1.1. Định nghĩa TC: Là đi ngoài phân lỏng hoặc toé nớc từ 3 lần trở lên
trong 24 giờ [3],[5],[72].
1.1.2. Đợt tiêu chảy: Là thời gian kể từ ngày đầu tiên mắc tiêu chảy tới ngày
mà sau đó 2 ngày phân trẻ bình thờng. Nếu sau 2 ngày trẻ tiêu chảy lại là
trẻ bắt đầu đợt tiêu chảy mới [3].
1.1.3. TCC: Là tiêu chảy khởi đầu cấp tính kéo dài không quá 14 ngày
(thờng dới 7 ngày) [3],[5],[72].
1.1.4. TC kéo dài: Tiêu chảy liên tục kéo dài trên 14 ngày [3].
1.1.5. Lỵ: TC phân nhầy máu [3].
1.1.6. Tả: Tiêu chảy phân nớc do Vibrio cholerae [3]
1.2. Dịch tễ học TC do vi rỳt Rota.
1.2.1. Nguồn bệnh.
- ổ chứa vi rỳt là ngời bị nhiễm vi rỳt Rota [13]. Vi rỳt ở trong phân
của bệnh nhân ở những ngày trớc và sau khi bnh nhõn có biểu hiện lâm
sàng, thải ra ngoài với số lợng lớn trong thời kỳ TCC. Sau khi ra ngoài
chúng còn tồn tại trong phân và môi trờng khá lâu để lây nhiễm cho ngời
khác.
- Ngoi ra mt s loi ng vt cng l cha vi [13].
1.2.2. Đờng lây.
- Vi rỳt Rota lõy theo đờng phân miệng, do phân chứa vi rỳt Rota
nhiễm qua thức ăn, nớc uống.
- Lõy qua giao tiếp gia cỏc thnh viờn trong gia ỡnh nht l nhng

gia ỡnh cú tr b mc tiờu chy cp do vi rỳt Rota v lõy nhanh gia cỏc
thnh viờn trong tp th
nh trng hc, nh tr, nh n tp th
- Lõy qua đờng hô hấp hoặc tiếp xúc giữa ngời và bề mặt của vật dụng
có nhiễm vi rỳt Rota nh bn gh, chi, ging chiu v.v
- Con ng lõy truyn t ng vt sang ngi cha c xỏc nhn
trong iu kin t nhiờn. Nhng nhng chng vi rỳt Rota ngi cú nhng
on gen ng nht cao vi gen vi rỳt Rota ng vt ó c phỏt hin
[13].
1.2.3. Mùa bệnh.
Có sự khác biệt giữa mùa và địa d [13]
Vùng ôn đới:
+Tiêu chảy do vi khuẩn thờng xảy ra cao nhất vào mùa nóng.
+Tiêu chảy do vi rỳt thờng xảy ra cao nhất vào mùa đông.
Vùng nhiệt đới:
+Tiêu chảy do vi khuẩn thờng xảy ra cao nhất vào mùa ma và nóng.
+Tiêu chảy do vi rỳt lại xảy ra vào mùa khô và lạnh.
ở Việt Nam vi rỳt Rota xuất hiện quanh năm, tập trung nhiều vào tháng
1,2,3,4 và 7 [8]. Theo Đoàn Thị Ngọc Anh (1987), các tháng 11,12,1 tỷ lệ
phát hiện vi rỳt tới 25-39% so với tháng 4,5,6 là 5-10%. Theo báo cáo
chơng trình giám sát TC do vi rỳt Rota tại các bệnh viện miền Bắc [9] tỷ lệ
mắc TCC do vi rỳt Rota ở trẻ dới 5 tuổi đỉnh điểm vào các tháng 1,2,3,4,5,6
tỷ lệ dao động từ 62,5-80,55%. Các tháng còn lại đều có bệnh nhân mắc tuy
nhiên tỷ lệ thấp từ 15-17% . Tại các bệnh viện miền Nam tỷ lệ mắc TCC do
vi rỳt Rota không có sự thay đổi nhiều giữa các tháng trong năm [10].
1.2.4.Liên quan về giới.
- Trẻ trai mắc thờng cao hơn trẻ gái. Theo báo cáo chơng trình giám
sát bệnh TC do vi rỳt Rota tại các bệnh viện miền Bắc số trẻ trai mắc cao hơn
1,9 lần số trẻ gái [6], còn ở miền Nam thì số trẻ trai mắc cao hơn 1,4 lần [10].
1.2.5. Tuổi dễ mắc.

- TCC do vi rỳt Rota thờng có độ tuổi từ 6-24 tháng tuổi, đa số các
trờng hợp hay mắc ở độ tuổi 9-12 tháng, các độ tuổi khác đều mắc nhng tỷ
lệ ít hơn hẳn. ó cú thụng bỏo v cỏc t tiờu chy cp do vi rỳt Rota nh
h sinh, tr s sinh thng nhim vi rỳt Rota nhng khụng cú triu chng.
1.3. Bệnh sinh học của tiêu chảy.
1.3.1. Sinh lý ruột non .
- Trong điều kiện bình thờng, quá trình hấp thụ và bài tiết nớc, điện
giải xảy ra trong toàn bộ ruột non [3].
- ở ruột non, nớc và điện giải đồng thời đợc hấp thu vào các tế bào hấp
thu ở nhung mao ruột và bài tiết ở các tế bào hẽm tuyến tạo nên sự trao đổi 2
chiều giữa lòng ruột và máu.
- Bình thờng 90% dịch đợc hấp thu ở ruột non do vậy chỉ còn khoảng 1
lít dịch đợc đi vào ruột già.
- ở đại tràng nớc tiếp tục đợc tái hấp thu qua các tế bào liên bào, chỉ
còn
khoảng 100-200 ml nớc đợc bài tiết bình thờng ra ngoài theo phân.
- khi quá trình trao đổi nớc điện giải ở ruột non bị rối loạn, dẫn tới
lợng nớc vào đại tràng vợt quá khả năng hấp thu của đại tràng gây nên
triệu chứng ỉa chảy nhng bt thng ny cú th do vi rỳt, vi khun hoc
kớ sinh trựng gõy ra [3],[70].
1.3.2. Sự hấp thu các chất điện giải ở ruột non.
- Ruột đóng vai trò quan trọng trong quá trình điều hoà thăng bằng nớc
và điện giải giữa huyết tơng và các chất dịch trong lòng ruột.
- quá trình trao đổi nớc qua liên bào ruột đợc điều hoà chủ yếu bởi sự
chênh lệch áp lực thẩm thấu gây nên bởi sự vận chuyển các chất hoà tan đặc
biệt là natri từ bên này qua bên kia của ruột [3],[70],.
+ Sự hấp thu natri và clo:
- Natri từ lòng ruột vào tế bào bằng cách trao đổi với ion H
+
hoặc kết hợp

cùng với clo hoặc cùng gắn với glucose, peptid trên các vật tải. Khi glucose
vào làm tăng sự hấp thu natri từ lòng ruột vào máu gấp 3 lần. Cơ chế hấp
thu theo từng cặp của natri và glucose là nguyên lý cơ bản của việc sử dụng
glucose trong dung dịch oresol [3],[70].
- ở màng đáy bên của tế bào biểu mô, bơm Na
+
-K
+
-ATPase bơm Na
+
từ
tế bào ra khoảng kẽ giữa 2 tế bào, làm cho nồng độ Na
+
ở trong tế bào giảm
rất thấp (khoảng 50 mEq/l) trong khi nồng độ Na
+
của nhũ trấp là 142 mEq/l
do đó Na
+
sẽ khuếch tán theo bậc thang điện hoá từ lòng ruột qua diềm bàn
trải vào các tế bào ruột kéo theo glucose, galactose, các acid amin, Cl
-
theo
cơ chế đồng vận chuyển.
- Từ tế bào, Na
+
đợc đa ra khoảng kẽ, Cl
-
cũng đợc khuếch tán từ tế
bào ra khoảng kẽ theo Na

+
để trung hoà điện tích. Nồng độ của Na
+
và Cl
-

trong dịch kẽ tăng lên tạo ra một bậc thang thẩm thấu để kéo nớc từ lòng
ruột vào khoảng kẽ. Sau đó Na
+
, Cl
-
và nớc vào máu tuần hoàn của nhung
mao [3],[70].
+ Sự hấp thu kali [65].
- Sự hấp thu kali qua ruột non là quá trình thụ động. đại tràng thực hiện
nhờ bơm H
+
/K
+
/ATPase.
+ Sự hấp thu bicarbonate [65].
- Ion HCO
3
-
đợc hấp thu ở tá trng và hỗng tràng một cách gián tiếp. Sự
hấp thu bicarbonate ở hỗng tràng là quá trình liên kết với sự trao đổi Na
+
/H
+
.

1.3.3. Sự bài tiết điện giải.
- Quá trình bài tiết xảy ra ngợc với quá trình hấp thu, natri cùng với clo
đi vào màng bên của tế bào hấp thu làm nồng độ clo trong tế bào hấp thu ở
hẽm tuyến tới mức cao hơn sự cân bằng hoá - điện học. Cùng lúc đó, natri i
cựng clo đợc bơm ra khỏi t bo với men Na
+
, K
+
, ATPase [3],[70].
- Nhiều chất trong tế bào kích thích quá trình bài tiết nh các nucleotide
vòng (đặc biệt nh AMP vòng hoặc GMP vòng) làm tăng tính thấm của
màng tế bào hẽm tuyến đối với clo làm clo bài tiết ra ngoài. Sự bài tiết clo
kèm theo với natri kộo nớc từ máu vào lòng ruột [3],[70].
1.3.4. iu hũa vn chuyn nc v in gii.
- Những yếu tố tham gia điều hòa nước và điện giải bao gồm: Hormone,
các chất dẫn truyền thần kinh, chất trung gian của tổn thương và những yếu
tố trung gian thần kinh.
- Những chất trung gian ảnh hưởng tới vận chuyển điện giải theo đường
trung gian nội bào như AMP vòng, GMP vòng, can xi và pH. Nhìn chung sự
điều hòa liên tục của các chất trung gian gây ức chế Na
+
và Cl
-
, theo con
đường cặp đôi và bài tiết clo.
- Những chất được biết đến làm tăng AMP vòng gồm: Những vi khuẩn
sinh độc tố ruột như tả, E.Coli sinh độc tố ruột chịu nhiệt, thương hàn…
- Những chất trung gian thần kinh – nội tiết gồm: Prostaglandin, peptid
ruột có hoạt tính co mạch, secretin và hormone cận giáp trạng.
- Những chất như acid mật, acid riconoleic và dioctyl sodium

sulfosuccinate, tham gia quá trình điều hòa vận chuyển nước và điện giải
[46],[70].
1.3.4.1. Điều hòa của chất trung gian thần kinh.
- Cholinergic kích thích bài tiết, trái lại adrenergic kích thích hấp thu.
- Hệ thần kinh ruột tham gia điều hòa vận chuyển điện giải bằng cách
tiết ra những chất dẫn truyền như acetylcholine và peptid ruột co mạch
[46],[70].
1.3.4.2. Điều hòa của chất hormone.
- Những corticoid điện giải làm tăng hấp thu natri, đặc biệt ở đại tràng
nơi xuất hiện natri theo
điện sinh. Glucocorticoid tăng hấp thu natri ở ruột
non và ở đại tràng.
- Catecholamine, stomatotastin và enkephalin cũng kích thích hấp thu
điện giải những peptid ruột hoạt tính co mạch gây bài tiết theo đường kích
thích adneylate vòng [46].
1.3.4.3. Điều hòa của các chất sinh ra trong quá trình miễn dịch.
- Những chất trung gian của tổn thương như cytokine và eicosanoid có
ảnh hưởng tới sự vận chuyển điện giải, chúng đáp ứng với bài tiết [46].
1.3.4.4. Thng bng toan kim.
- Thng bng toan kim nh hng n vn chuyn in gii hi
trng v i trng nhng khụng hng trng.
- Toan lm tng hp thu Na
+
v Cl
-
, ngc li kim lm gim hp thu.
- H vn chuyn HCO
-
tng quan vi HCO
-

trong mỏu.
- S thay i trong vn chuyn Na
+
v Cl
-
do pH ni bo bi vỡ H
+
ni
bo vi s iu chnh trao i Na
+
/H
+
v Cl
-
/HCO
-
[46],[70]
1.3.4.5. Vn chuyn nc.
- Nc i t rut non xung i trng theo h thng vn chuyn cht lng.
- Nc ng liờn bo to ra mụi trng thm thu cao, nú kộo nc
ch yu do ỏp lc thm thu cao t t bo qua khp ni. Chờnh lch ỏp lc
thy tnh cú th nh hng ti s chuyn ng ca nc [46].
1.3.5. Sinh bệnh học tiêu chảy.
- Nhiều thông tin trong những năm gần đây cho phép hiểu rõ cơ chế gây ỉa
chảy bởi các vi khuẩn, vi rỳt, kí sinh trùng [3],[72].
- Yếu tố độc hại: Nhiu chất tiết của các loại vi khuẩn gây bệnh đờng
ruột đã đợc tìm thấy, những chất này có liên quan đến khả năng gây ỉa chảy
đợc gọi là yếu tố độc hại bao gồm:
Những độc tố ruột
Yếu tố c trú

Yếu tố bám dính
độc tố tế bào
Độc tố thần kinh
Liposaccharide ở thành tế bào [3],[72].
1.4. Cơ chế của tiêu chảy.
1.4.1. Tiêu chảy xâm nhập.
- Các yếu tố gây bệnh xâm nhập vào trong tế bào liên bào ruột non,
ruột già nhân lên trong đó và phá huỷ tế bào, làm bong tế bào và gây phản
ứng viêm. Những sản phẩm phá huỷ tế bào, viêm bài tiết vào trong lòng ruột
gây nên TC.
- Vi khuẩn xâm nhập gồm: Shigella, Coli xâm nhập, Coli xuất huyết,
Campylobacter Jejuni, Salmonella, Yersinia và Entamoeba histolitica.
- Mức độ lan tràn của tổn thơng tổ chức thay đổi tuỳ theo nguyên
nhân và sức đề kháng của vật chủ [3],[70].
1.4.2. Tiêu chảy xuất tiết.
- Độc tố ruột gắn vào bộ phận tiếp nhận đặc hiệu của tế bào giải phóng
ra chất hoạt hoá Adenylcyclase làm AMP trở thành AMP vòng. Sự tăng
AMP vòng trong tế bào ức chế hoặc ngăn cản quá trình hấp thu natri theo cơ
chế gắn với clo ở ruột, tăng sự bài tiết clo ở các tế bào hẽm tuyến vào trong
lòng ruột do làm tăng tính thấm của màng tế bào phía lòng ruột. Vớ d: i
vi V.Cholerac 01, sau khi dớnh vo liờn bo rut non, gii phúng c t t
(CT) n v B ca c t dớnh vo b phn cm th ca t bo n v A
i vo trong t bo, hot húa Adenylate Cyclase lm tng AMP vũng trong
t bo, s gia tng ny lm c ch hoc ngn chn quỏ trỡnh hp th Na
+

bng cỏch kt hp vi Clo t lũng rut nhng khụng cú tỏc dng i vi quỏ
trỡnh hp th Na
+
bng cỏch kt hp vi Glucose hoc cỏc cht mang khỏc

Kớch thớch trc tip vo quỏ trỡnh bi tit Clo cỏc t bo hm tuyn vo
lũng rut bng cỏch tng tớnh thm mng t bo rut [3].
- Những yếu tố khác nh kém hấp thu, suy dinh dỡng, TC kéo dài:
Nghiên cứu tổ chức học thấy teo nhung mao ruột và viêm không đặc hiệu
[3],[70].
1.4.3. Tiờu chy thm thu.
- Niờm mc rut non c lút bi lp liờn bo b rũ r, nc v
mui vn chuyn qua li rt nhanh duy trỡ s cõn bng thm thu gia
lũng ru
t v dch ngoi bo. Vỡ vy tiờu chy thm thu xy ra do tng thm
thu, hu qu ca cỏc dung dch, thc n cú thm thu cao hoc cỏc cht
cú hp thu kộm [3],[70].
1.5. Đặc điểm chung của vi rút Rota.
-
Vi rút Rota là một chi trong họ Reoviridae [13]. Vi rút này có 7
nhóm chính xếp từ A đến G. Gây bệnh cho người thường là vi rút thuộc
nhóm A, ít gây bệnh hơn là nhóm B và C và tất cả mọi nhóm đều có thể gây
nhiễm trùng ở động vật có vú [17].

- Đặc điểm chung về hình thái và sinh hoá của vi rút Rota bao gồm
các đặc điểm chung nổi bật của họ Reoviridae [4],[13]:
+ Vi rút có hình khối tròn có cấu trúc đối xứng gồm 20 mặt, 132
capsomer sắp xếp đối xứng xoắn.
+ 60 cái gai kéo dài khoảng 120A
o

từ bề mặt nhẵn nhụi ở lớp ngoài.

=
Hình1.1. Ảnh minh hoạ của Rotavirus [47 ]

+ Vi rút có đường kính khoảng 75 nm, capsid gồm 3 lớp: lớp ngoài,
lớp trong, lớp lõi. A xit nucleic là ARN hai sợi nằm ở trung tâm hạt vi rút
được bao bọc bởi 2 lớp capsid. Các capsomer của lớp trong xếp theo hình
nan hoa và kéo nối với các capsomer của lớp ngoài tạo nên hình vòng. Do
vậy các vi rút này mới có tên là “Rota” tên La tinh có nghĩa là bánh xe.
Hai lớp capsid mang đặc điểm kháng nguyên riêng biệt: Lớp capsid ngoài
mang kháng nguyên đặc hiệu typ, thường mất đi ở tiểu thể vi rút tìm thấy
trong phân. Lớp capsid trong thô ráp, đường kính khoảng 60 nm, mang
kháng nguyên đặc hiệu nhóm. Nhân không mang kháng nguyên có đường
kính khoảng 35- 40 nm [4],[13],[47].
+ Một hạt vi rút chứa 8 protein cấu trúc (VP) trong đó VP4 xác định
typ huyết thanh P, VP7 xác định typ huyết thanh G và 6 protein không
cấu trúc (NSP) [13], [47] NSP4 là độc tố ruột gây TC.



Hình1.2. Minh hoạ cấu trúc vi rút Rota [47 ]
+ Hạt vi rút chứa ARN polymerase phụ thuộc ARN và các enzyme có
khả năng tổng hợp bản sao ARN khác, vi rút mang bộ gen ARN sợi kép
chứa 11 đoạn gen. Vi rút có khả năng sao chép lại gen, sự nhân lên của vi
rút xảy ra trong bào tương của tế bào bị nhiễm vi rút [13],[47].
- Nuôi cấy vi rút in vitro được thực hiện nhờ enzyme phân giải protein,
enzyme này tăng cường tính gây nhiễm bằng việc phân tách các gai
polypeptid của capsid lớp ngoài [13],[47].
1.6. Cơ chế bệnh sinh của TCC do vi rút Rota:
- Tiêu chảy do vi rút Rota gồm một số cơ chế khác nhau bao gồm kém

hấp thu thứ phát sau tổn thương tế bào ruột, độc tố vi rút, kích thích hệ thần
kinh ruột và thiếu máu cục bộ nhung mao [28].
1.6.1. Sinh lý bệnh.
- Các tế bào ruột lót bề mặt ruột non thường được chia thành 2 nhóm: tế
bào nhung mao ruột và tế bào hẽm tuyến. Tế bào nhung mao ruột là những
tế bào trưởng thành và không còn khả năng tăng sinh, bao phủ các nhung
mao được biệt hóa để thự
c hiện chức năng tiêu hóa và hấp thu. Các tế bào
ruột hấp thu có khả năng tổng hợp một số lượng các disaccharidase,
peptidase và các enzyme khác [56]. Các enzyme này hiện diện trên bề mặt
tế bào để thuận tiện cho việc thực hiện chức năng tiêu hóa. Hấp thu qua
hàng rào cản tiêu hóa được thực hiện cả bằng khuyếch tán thụ động của các
chất hòa tan theo gradient điện hóa hoặc thẩm thấu và bằng vận chuyển tích
cực. Biểu mô hẽm lót bề mặt các hẽm tuyến là những tế bào tiền thân của tế
bào nhung mao ruột. Các tế bào hẽm chưa có các vi nhung mao cũng như
các chứ
c năng hấp thu của tế bào nhung mao ruột [56]. Các tế bào hẽm bài
tiết tích cực các ion Cl
-
vào trong lòng ruột. Ở động vật khỏe mạnh, hoạt
động phối hợp của tế bào nhung mao ruột và tế bào hẽm tạo nên dòng chảy
hai chiều của nước và điện giải đi qua biểu mô ruột. Ở nhung mao, cân bằng
này nghiêng về hấp thu, ngược lại ở hẽm tuyến cân bằng này nghiêng về
xuất tiết [56].
- Hiểu biết của chúng ta về sinh lý bệnh của nhiễm vi rút Rota có được
chủ
yếu là nhờ vào các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật. Vi rút Rota
nhân lên trong các tế bào nhung mao ruột ở gần đỉnh nhung mao. Điều này
gợi ý rằng các tế bào trưởng thành này biểu hiện yếu tố cần thiết cho sự
nhiễm và nhân lên của vi rút trong tế bào [28]. Những tổn thương hầu như

chỉ xuất hiện tại ruột non. Sự nhân lên của vi rút ở đây có thể gây nên
những biến đổi nhẹ từ
không có tổn thương nào, hoặc tổn thương nhẹ cho
đến những tổn thương nặng nề như làm cùn các nhung mao, tăng sản hẽm
tuyến. Hiện tượng viêm thường nhẹ nhàng hơn so với các tác nhân gây bệnh
khác. Hình ảnh bệnh lý này gợi ý rằng không có sự tương quan giữa tổn
thương mô học với triệu chứng lâm sàng của bệnh [56].
- Nhiễm vi rút Rota làm thay đổi chức năng của biểu mô ruột non gây
nên tiêu chảy. Tiêu chả
y thường được cho là kém hấp thu thứ phát sau tổn
thương tế bào ruột [41]. Ngoài tổn thương tế bào ruột, sự hấp thu Na
+
, nước
và các disaccharidase niêm mạc cũng bị giảm sút [38] trong khi đó AMP
vòng của niêm mạc hầu như không ảnh hưởng [29]. Kém hấp thu làm cho
các mono- và disaccharide, carbohydrate, mỡ và protein không được tiêu
hóa đi vào đại tràng. Thức ăn không được tiêu hóa hoàn toàn này có áp lực
thẩm thấu tăng và đại tràng không có khả năng hấp thu nước thỏa đáng gây
tiêu chảy thẩm thấu. Tiêu chảy cũng có thể là hậu quả của tổn thương biểu
mô ruột do thiếu máu cục bộ nhung mao [53]. Trong nhiễm vi rút Rota,
lượng prostaglandin E2 tại ruột cũng tăng lên gây kích thích xuất tiết [75].
Protein không có chức năng cấu trúc của vi rút NSP4 có hoạt tính giống như
độc tố ruột gây nên tiêu chảy [16],[31],[74]. NSP4 enterotoxin có thể gây
tiêu chảy ở
những vị trí ruột tổn thương nhẹ hoặc không bị nhiễm vi rút
[46],[47]. Như vậy tiêu chảy do vi rút do nhiều nguyên nhân khác nhau gây
nên: tác động trực tiếp của nhiễm vi rút, tác động gián tiếp của nhiễm trùng
cũng như đáp ứng của cơ thể vật chủ [56].
- Quá trình gây nên tiêu chảy khởi đầu khi vi rút gắn vào và gây nhiễm
tế bào ruột. Quá trình gắn này được điều hòa bởi sự tương tác với các phân

tử th
ụ thể chứa sialic acid và không sialyl hóa. Vi rút đi vào nội bào theo
một cơ chế chưa biết rõ và mất đi capsid bên ngoài làm hoạt hóa
transcriptase cũng như men synthetase các đại phân tử của vi rút. Quá trình
nhân lên của vi rút làm tăng giải phóng Ca
2+
từ mạng lưới nội bào tương,
kích hoạt một số quá trình của tế bào bao gồm đứt gẫy hệ thống nâng đỡ tế
bào, giảm biểu hiện các men disaccharidases cũng như một số men khác
trên bề mặt tế bào, ức chế hệ thống đồng vận chuyển Na
+
và cuối cùng là
hoại tử tế bào [56].


Hình1.3 .Sơ đồ cơ chế tiêu chảy do vi rút Rota [56]
A: Biểu mô nhung mao ruột bị nhiễm trùng
B: Kiến trúc ruột non.
C: Phản xạ của hệ thần kinh ruột khi tiếp nhận những tín hiệu từ nhung
mao ở biểu mô và hoạt động của tế bào hẽm ở biểu mô.
- Sự giải phóng NSP4 từ các tế bào nhiễm vi rút có hiệu ứng cận
tiết lên các tế bào không nhiễm vi rút lân cận. NSP4 cũng làm tăng giải
phóng Ca
2+
từ hệ thống lưới nội mô ở các tế bào này với hậu quả như mô tả
ở trên. Nếu NSP4 tác động lên tế bào ruột, nó sẽ phá vỡ các khớp nối giữa
các tế bào gây nên tình trạng tăng thấm ngoài tế bào. Nếu NSP4 tác động lên
tế bào hẽm, hậu quả là Ca
2+
nội bào tăng tiết ở tế bào này thông qua sự hoạt

hóa phân tử vận chuyển Cl
-
. NSP4 tiết cũng như các phân tử khác từ tế bào
bị nhiễm vi rút có thể kích thích các tế bào thần kinh ruột góp phần vào bệnh
sinh của tiêu chảy [56].
1.6.2. Kém hấp thu.
- Nguyên nhân kém hấp thu trong tiêu chảy do vi rút Rota có thể là
do nhiễm trùng tiên phát của vi rút này. Nhiễm trùng các tế bào nhung mao
ruột kích hoạt các phản ứng liên quan đến Ca
2+
. Cơ chế mất hằng định nội
môi này của Ca
2+
là do các protein vi rút [50]. Tăng nồng độ Ca
2+
bào tương

kích hoạt một loạt các sự kiện cuối cùng đưa đến ly giải tế bào. Giảm số
lượng tế bào có chức năng sẽ gây nên giảm hấp thu [56].
- Vi rút Rota cũng có những tác động khác lên tế bào ruột góp phần
vào cơ chế kém hấp thu. Nhiễm vi rút Rota cũng làm tăng nồng độ Na
+
và
giảm nồng độ K
+
nội bào. Hậu quả của thay đổi này là làm giảm hấp thu
NaCl trung tính về mặt điện tích cũng như giảm hấp thu các chất dinh dưỡng
có gắn Na
+
gây nên hiện tượng mất dịch. Rối loạn điều hòa nồng độ Na

+
nội
bào có thể liên quan đến sự ức chế các hệ thống đồng vận chuyển Na
+
hòa
tan [39]. Nhiễm trùng cũng có thể làm giảm biểu hiện các enzym trên bề mặt
các tế bào ruột như alkaline phosphatase, lactase, sucrase và maltase [29].
- Vi rút Rota cũng cảm ứng tế bào biểu mô ruột bài tiết chemokine.
Điều này gợi ý rằng các chemokine tế bào ruột đóng vai trò khởi động đáp
ứng miễn dịch đối với nhiễm trùng [56].
1.6.3. Tăng tiết.
- Yếu tố tăng tiết của tiêu chảy do vi rút Rota dường như là thứ phát
sau những thay đổ
i chức năng của biểu mô nhung mao gây nên do vi rút.
Đóng vai trò trung tâm trong hiện tượng tăng tiết này là NSP4 và hệ thần
kinh ruột. Vai trò cũng như đích tác động chính xác của NSP4 chưa được
biết cụ thể. NSP4 có thể chỉ đơn thuần khuyếch đại các tác động của nhiễm
trùng trên biểu mô ruột. Tuy nhiên nó cũng có thể tác động lên tế bào hẽm
tuyến. Tại đây nó làm tăng nồng độ Ca
+
nội bào, hoạt hóa bài tiết Cl
-
và làm
tăng luồng nước đi vào lòng ruột. Sự bài tiết Cl
-
này được biết là không liên
quan đến kênh Cl
-
phụ thuộc AMP vòng của tế bào hẽm tuyến [15],[52].
Một đích tác động khác của NSP4 tiết là hệ thần kinh ruột. Hệ thần kinh này