Nghiên cứu dịch tễ học, lâm sàng cận lâm sàng sốt Dengue-Sốt xuất huyết Dengue tại bệnh viện nhi trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
*******


KIM SENG LONG



NGHIÊN CỨU DỊCH TỄ HỌC, LÂM SÀNG
CẬN LÂM SÀNG SỐT DENGUE/SỐT XUẤT
HUYẾT DENGUE TẠI BỆNH VIỆN NHI
TRUNG ƯƠNG




LUẬN VĂN THẠC SỸ



Hà Nội - 2010
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
*******


KIM SENG LONG

NGHIÊN CỨU DỊCH TỄ HỌC, LÂM SÀNG
CẬN LÂM SÀNG SỐT DENGUE/SỐT XUẤT
HUYẾT DENGUE TẠI BỆNH VIỆN NHI
TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành: NHI
Mã số: 62.72.16

LUẬN VĂN THẠC SỸ


Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. PHẠM NHẬT AN


Hà Nội – 2010


Lời cảm ơn

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và cảm ơn rất sâu sắc tới:
-Đảng và chính phủ Việt Nam đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong
suốt quá trình học tập tại Việt Nam.
-Ban giám hiệu, khoa sau đại học, các thầy cô giáo bộ môn Nhi
trường đại học Y Hà Nội.
-Ban giám đốc bệnh viện Nhi Trung Ương, các bác sỹ của các khoa
đã giúp đỡ và tận tình giảng dậy tôi trong suốt quá trình học tập.
Tôi xin cảm ơ
n tới:
-GS.TS Nguyễn Thanh Liêm, giám đốc Bệnh Viện Nhi Trung Ương

đã cho phép và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập.
-PGS.TS Phạm Nhật An, chủ nhiệm bộ môn Nhi trường đại học Y
Hà Nội, phó giám đốc bệnh viện Nhi Trung Ương, chủ nhiệm khoa truyền
nhiễm đã hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và làm luận
văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới:
-Các cô chú và các chị phòng lưu trữ-phòng kế hoạch tổng hợ
p
-Các bác sỹ và nhân viên khoa truyền nhiễm bệnh viện Nhi Trung
Ương
-Các anh chị lớp cao học Nhi khóa 17, các bạn nội trú K32, 33
đã tạo điều kiện thuận lợi và nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình
học tập và hoàn thành nhiệm vụ của mình.
Cuối cùng tôi xin ghi tâm những công lao và sự cổ vũ động viên của
đất nước, gia đình, người mẹ quý yêu, các em và các bạn bè tôi, là hậu
phương vững vàng cho tôi trong quá trình sang học Việt Nam.
Kính chúc tình hữu nghị Việt Nam và Cămpuchia mãi mãi xinh t
ươi,
đời đời bền vững.


Xin chân trọng cảm ơn


KIM SENG LONG



Mục lục
ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1.Đại cương: 3
1.1.1: Dịch tễ: 3
1.1.2: Đặc điểm dịch tễ sốt Dengue và sốt xuất huyết Dengue tại Việt
Nam: 4
1.1.3: Virus gây bệnh: 5
1.1.4: Trung gian truyền bệnh: 6
1.2. Đặc điểm sinh bệnh học và sinh lý bệnh: 8
1.2.1. Cơ chế bệnh sinh của Sốt dengue/Sốt xuất huyết Dengue: 8
1.2.2. Sinh lý bệnh của sốt Denge và sốt xuất huyết Dengue: 10
1.2.3. Giả
i phẫu bệnh lý: 14
1.3. Lâm sàng sốt Dengue/sốt xuất huyết Dengue: 16
1.3.1. Sốt Dengue 16
1.3.2. Dengue xuất huyết 17
1.3.2.1. Dengue xuất huyết không sốc: 18
1.3.2.2. Dengue xuất huyết có sốc: 20
1.3.3. Phân độ nặng, nhẹ của bệnh nhân SXH Dengue: 20
1.3.4. Xét nghiệm: 21
1.3.4.1. Các xét nghiệm cơ bản: 21
1.3.4.2. Một số xét nghiệm khác 21
1.3.4.3. Các xét nghiệm chẩn đoán xác định: 22
1.3.4.4. Những bệnh nhân có nguy cơ cao: 25
1.4. Điều trị: 26
1.4.1. Sốt Dengue 26
1.4.2. Sốt xuất huy
ết Dengue 27
1.4.3 Sốt xuất huyết Dengue có sốc độ III: 29

1.4.4. Sốt xuất huyết Dengue có sốc độ IV: 32
1.4.5. Điều trị những biểu hiện ít gặp: 34
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35
2.1. Đối tượng nghiên cứu: 35
2.2. Phương pháp nghiên cứu: 35
2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu: 37
2.4. Xử lý số liệu: 37
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38
3.1. Một số đặc điểm chung về mặt dịch tễ học: 38
3.2. Đặ
c điểm lâm sàng, cận lâm sàng SD/SHXD: 42
3.2.1. Các triệu chứng lâm sàng SD/SXHD: 45
3.2.3. Các thay đổi xét nghiệm SD/SXHD: 47
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 52
4.1. Bàn luận về đặc điểm dịch tễ học 52
4.2. Bàn luận về đặc điểm lâm sàng 55
4.3. Bàn luận về xét nghiệm 59
CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN 63
Tài liệu tham khảo


Các chữ viết tắt
ALT : Alanin amino transferase
AST : Aspartat amino transferase
BN : Bệnh nhân
CPT : Cao phân tử
CF : Cố định bổ thể
CRP : C-reactive protein
CVP : Central vennous pressure (áp lực tĩnh mạch trung tâm)
HA : Huyết áp

HC : Hồng cầu
Hct : Hematocrit (dung tích hồng cầu)
HCSD : Hội chứng sốc Dengue
HI : Hemagglutination inhibition (phản ứng ức chế ngưng kết
hồng cầu)
HT : Huyết thanh
Ig : Imonoglobulin
Mac-Elisa : IgM antibidies capture-enzime linked Immunosorbent assay
(thử nghiệm miễn dịch enzime tóm bắt kháng thể IgM)
RT-PCR : Phản ứng dây chuyền polymeraz-transcriptase ngược
SD : Sốt Dengue
SXH : Sốt xuất huyết
SXHD : Sốt xuất huyết Dengue
TC : Tiểu cầu
WHO : World health organization
YHVN : Y học Việt Nam


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốt Dengue và sốt xuất huyết Dengue (SD/SXHD) là một bệnh
truyền nhiễm cấp tính do virus Dengue gây nên với biểu hiện lâm sàng từ
thể nhẹ sốt Dengue đến sốt xuất huyết Dengue không sốc và sốt xuất huyết
Dengue có sốc có thể dẫn đến tử vong nếu không được phát hiện và điều
trị kịp thời. Virus Dengue có 4 týp huyết thanh: D1, D2, D3, D4. Ở Việt
Nam cũng gặp cả 4 týp, nhưng chủ yếu týp 1 và 2 [4], [6], [10]. Virus
truyền t
ừ người bệnh sang người lành do muỗi đốt. Muỗi Aedes aegypti là
côn trùng trung gian truyền bệnh chủ yếu[19], [22].

Bệnh xẩy ra quanh năm nhưng dịch thường xẩy ra vào tháng 5 đến
tháng 10 hàng năm vào mùa mưa (ở miền Bắc) những tháng khác bệnh ít
gặp vì thời tiết lạnh không thích hợp cho sự sinh sản và phát triển của muỗi
Aedes aegypti. Bệnh gặp nhiều ở những vùng đông dân cư, vệ sinh môi
trường kém hoặc dọc theo ở
vùng dân cư các trục giao thông lớn, ít gặp
vùng đồi núi [5], [6], [19].
Tại Việt Nam trường hợp mắc SD/SXHD lần đầu tiên được phát
hiện ở miền Bắc vào năm 1958 (ở miền Nam vào năm 1960) là vụ dịch rất
lớn ở 29 tỉnh miền Bắc với 182.173 bệnh nhân, chỉ số mắc cao
900/100.000 dân (Bùi Đại và Nguyên Châu, YHVN - 2/1961) từ đó bệnh
SD/SXHD xuất hiện đều đặn, có thể bùng nổ thành nhiều trận dịch theo
chu kỳ với khoảng cách trung bình từ 3 đến 5 năm. Hơn nữa nền kinh tế
của đất nước ngày càng tăng trưởng, giao lưu, thông thường giữa các vùng
từ nông thôn, thành thị, miền núi, cũng như phát triển ngành hàng không,
làm tăng khả năng lan truyền virus Dengue cùng với khách du lịch bị bệnh
đang trong thời kỳ ủ bệnh từ vùng này sang vùng khác, nơi mà có muỗi
Aedes aegyti và nhiều người dân cảm thụ.
Tại Hà Nội năm 2006
đã xảy ra vụ dịch với quy mô nhỏ hầu hết các
quận, huyện và cao nhất tại quận Hoàng Mai, Thanh Xuân, Hai Bà Trưng,


2

Đống Đa và Hoàng Kiếm. Số bệnh nhân phải nhập viện lên tới 2485 trường
hợp số mắc cao nhất vào tháng 7 và đạt đỉnh vào tháng 10 và tháng 11 [15].
Bệnh cảnh lâm sàng của SD/SXHD rất đa dạng tuỳ theo tuổi, tình
trạng bệnh lý có sẵn, theo chủng virus. Diễn biến lâm sàng phức tạp
SD/SXHD và sốc SXHD ngày một gia tăng trong khi đó người ta vẫn chưa

tìm được các biện pháp phòng bệnh có hiệu quả như Vacxin Dengue vẫn
đang
ở giai đoạn nghiên cứu, việc phòng chống muỗi Aedes truyền virus
Dengue chưa có hiệu quả lâu dài. Hơn nữa các xét nghiệm để chẩn đoán
như: phân lập virus, huyết thanh chẩn đoán tuy có nhiều tiến bộ nhưng vẫn
còn nhiều khó khăn, và nhiều cơ sở Y tế vẫn chưa thực hiện được. Điều trị
SD/SXHD đã có cơ sở khoa học vững chắc, nhưng trong đ
iều kiện ở Việt
Nam, các cơ sở y tế không phải tuyến trung ương và tỉnh, vấn đề chỉ định
loại dịch truyền, lượng dịch, tốc độ truyền, truyền máu, khối tiểu cầu còn
hạn chế. Việc chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời sẽ làm giảm tỷ lệ tử vong
và các biến chứng phức tạp.
Từ
đầu năm 2009 đến nay, tại Hà Nội và các tỉnh lân cận số bệnh
nhi mắc bệnh sốt Dengue và sốt xuất huyết Dengue đặc biệt tăng cao so
với những năm trở về trước và có nhiều bệnh nhi xuất hiện các biến chứng
nặng, đã có trường hợp dẫn đến tử vong. Do vậy chúng tôi thực hiện đề tài
này với mục tiêu nghiên cứu sau:
- Tìm hiểu một số
đặc điểm dịch tễ học SD/SXHD
-Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng của SD/SXHD
Tại bệnh viện Nhi Trung Ương.
Để giúp các bác sỹ nâng cao công tác chẩn đoán sớm và điều trị kịp
thời để có biện pháp theo dõi và giám sát bệnh nhân chặt chẽ hơn góp phần
làm giảm tỷ lệ tử vong.




3

Chương 1
Tổng quan

1.1.Đại cương
Sốt Dengue là một bệnh nhiễm trùng cấp tính do virus Dengue gây
ra. Bệnh lây lan qua trung gian của muỗi theo đường máu và có thể gây
thành những trận dịch lớn. Diễn biến lâm sàng thường lành tính, không có
hiện tượng thẩm thấu mao mạch quan trọng và không đưa đến tình trạng
sốc [3], [4], [6], [10], [19].
Virus Dengue còn có thể gây ra bệnh cảnh sốt xuất huyết Dengue.
Khác với sốt Dengue, sốt xuất huyết Dengue diễn biến với bệnh cảnh lâm
sàng nặng hơn, xuất huyế
t, bất thường trong đông cầm máu, thoát dịch và
protein khỏi thành mạch, gan to, có thể có sốc, dẫn đến tử vong nếu không
được điều trị thích hợp và kịp thời [3], [4], [6], [10], [19].
1.1.1: Dịch tễ:
Bệnh sốt Dengue được Spaniards mô tả lần đầu tiên vào năm 1764.
Trận dịch đầu tiên được xác định do virus Dengue gây ra được Benjamin
Rush mô tả vào năm 1780 ở Rhiladelphia Pennsylvania [5], [19]. Căn
nguyên gây bệnh là các virus Dengue do Ashburn và Graig phát hiện năm
1907. Ở Philipin năm 1953 đã xẩy ra v
ụ dịch sốt xuất huyết Dengue, đến
năm 1856 có thêm một trận dịch và đã phát hiện thêm týp D3 và D4. Năm
1958 một vụ dịch tương tự xẩy ra ở Thái Lan, căn nguyên gây bệnh đã
được xác định là virus Dengue. Từ đó vụ dịch ngày càng lan rộng ra các
nước Đông Nam Á, như Việt Nam năm 1958-1960, Singapor, Lào,
Cămpuchia…. và các nước Tây Thái Bình Dương trong những năm sau.
Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 1964 đã thống nh
ất tên gọi của

bệnh là sốt Dengue, đến năm 1967 thuật ngữ SXH Dengue và Sốc SXH
Dengue đã được dùng thống nhất. Trong vòng 20 năm trở lại đây, bệnh


4

SD/SXHD đang trở nên trầm trọng, trong vòng 9 năm từ 1990 đến 1998,
số trường hợp mắc SD/SXHD trung bình hàng năm khoảng 514.139.000
người. Hiện nay bệnh gặp ở hầu hết các nước trên thế giới và thường gây
thành dịch ở các nước Đông Nam Á, SXH Dengue là một trong 10 nguyên
nhân hàng đầu gây tử vong ở trẻ em 1-14 tuổi [3], [10], [11], [6], [19].
1.1.2: Đặc điểm dịch tễ sốt Dengue và sốt xuất huyết Dengue tại Việt
Nam
Ở Việt Nam, t
ừ năm 1913 Gaide đã thông báo về bệnh Dengue cổ
điển tại Miền Bắc và Miền Trung. Năm 1929, Boye có viết về một vụ dịch
Dengue cổ điển ở Miền Nam. Bệnh sốt Dengue/sốt xuất huyết Dengue
được biết từ những năm 60, năm 1959 lần đầu tiên Chu Văn Tường và cs
căn cứ trên một số bệnh nhi ở bệnh viện Bạch Mai thông báo về một dị
ch
nhỏ sốt xuất huyết ở Hà Nội. Những trường hợp đầu tiên sau đó cũng đã
được ghi nhận tại đồng bằng sông Cửu Long, lan ra nhanh thành nhiều vụ
dịch, với chu kỳ gây bệnh trung bình 3 - 5 năm một lần. Thường xẩy ra
quanh năm, lên cao điểm vào những tháng mùa mưa từ tháng 5-10 hàng
năm [5], [10], [19].
Trong vòng 10 năm (1991 đến 2000) số bệnh nhân SD/SXHD dao
động từ 40.000 đến hơn 200.000 người hàng năm, v
ới 2 trận dịch cao điểm
vào năm 1997 và 1998. Tỷ lệ tử vong thay đổi từ 0,3% đến 0,4%. Trong
vòng 5 năm từ năm 2000-2004 số bệnh nhân tại các tỉnh thành cũng giảm

từ 30.000 đến gần 80.000 bệnh nhân hàng năm với tỷ lệ tử vong giảm
xuống thấp hơn 0,2% [10].
Gần đây, tại Hà Nôi hầu hết các quận và các tỉnh thành lân cận cũng
xẩy ra vụ SD/SXHD [9], năm 2006 có tới 2485 trườ
ng hợp phải nhập viện
[15], [20]. Từ đầu năm 2007 đến tháng 6/2007 theo báo cáo của Cục y tế
dự phòng bộ y tế (Phạm Huy Nga, Cục trưởng cục y tế dự phòng - Bộ y tế)
dịch SD/SXHD bùng phát mạnh với tỷ lệ mắc cao chủ yếu ở các tỉnh đồng


5

bằng sông Cửu Long và các tỉnh Miền Trung với khoảng 28.000 ca
SD/SXHD trong đó có 28 trường hợp tử vong, týp gây bệnh chủ yếu là D1.
Dịch bệnh có xu hướng bùng phát lan rộng, tính chất dịch có thể rất phức
tạp.
1.1.3: Virus gây bệnh:

Hình 1.1: Virus Dengue
(Nguồn
Virus Dengue thuộc nhóm Arbovirus, gia đình Flavivirus có 68
thành viên trong đó có 26 loài gây bệnh ở người. Virus Dengue là những
virus có hình cầu, đối xứng hình khối, đường kính có kích thước khoảng
35-50nm, chứa một dây đơn ARN được một Capsid bao bọc và bên ngoài
có các protein màng và protein vỏ và 7 protein không có cấu trúc. Protein
E có chức năng trung hoà và tương tác với các thụ thể. Virus Dengue có
thể giữ nguyên độc lực ở 20°C nhưng không chịu được sức nóng. Các
virus Dengue có nhiều kháng nguyên, có kháng nguyên đặc hiệu của týp,

6

có những kháng nguyên chung của phân nhóm và nhóm. Có 4 týp huyết
thanh: D1, D2, D3 và D4. Cả 4 týp huyết thanh Dengue có thể cho phản
ứng miễn dịch chéo sau khi nhiễm bệnh. Tuy nhiên, kháng thể thu được
sau khi nhiễm một týp huyết thanh có phản ứng dương tính nhưng không
trung hoà hoàn toàn được các týp còn lại. Theo kết quả của chương trình
giám sát virus của Viện Pasteur thành phố Hồ Chí Minh, týp D2 có chu kỳ
hoạt động từ năm 1987, týp D1 có chu kỳ hoạt động từ năm 1990, týp D3
bắt đầu hoạt động từ năm 1995, còn týp D4 ho
ạt động nhiều hơn từ năm
1999 [4], [6], [7], [10], [11]. Một nghiên cứu tại Cămpuchia từ năm 2000-
2008 cho thấy týp D2 và D3 chiếm ưu thế, riêng năm 2006 và 2007 týp D3
chiếm ưu thế từ 82,2 – 83,6% [55].
1.1.4. Trung gian truyền bệnh
Trung gian truyền bệnh chính trong bệnh SD/SXHD là muỗi Aedes
Aegyti. Còn lại có Aedes albopictus, Aedes polynesiensis cũng được xếp
vào trung gian truyền bệnh phụ.

Hình 1.2: Muỗi Aedes aegyti
(Nguồn ground)



7

Muỗi Aedes aegyti là loại muỗi vằn, chúng sống và sinh sản trong
bất cứ vật dung chứa nước sạch nào như trong nước dự trữ, giặt giũ, uống,
tắm, lọ hoa và các vật chứa nước động xung quanh nhà hoặc những nơi tối
tăm ẩm thấp trong nhà. Muỗi cái hút máu và truyền bệnh vào ban ngày và

trong lúc con người đang thức và di chuyển nên mũi thường phải hút máu
nửa chừng sau đó hút máu tiếp người khác, đ
ó là lý do làm virus lây lan
đến nhiều người. Hơn nữa do muỗi Aedes thích hút máu người vì thế
chúng đủ nhiều và tập trung dân cư có mật độ dân cao. Sau khi hút máu
người bệnh, muỗi Aedes aegyti sẽ mang virus và truyền bệnh cho người
khác, virus tiếp tục phát triển trong ống tiêu hóa và tuyến nước bọt của
muỗi, chờ cơ hội truyền bệnh cho người khác. Ấu trùng của Aedes aegyti
phát triển rất tốt ở nhiệt độ 25-32°C. Mức độ phát triển củ
a bệnh SD/SXH
gia tăng cùng với số lượng ấu trùng.
Muỗi Aedes không có khả năng bay xa, độ bay xa là 400m và độ cao
2m trở xuống. Bệnh SD/SXHD lan truyền không phụ thuộc độ bay xa của
muỗi, và trong những thời điểm có dịch, muỗi theo phương tiện giao thông
(xe chở hàng, xe khách) để di truyền từ vùng này sang vùng khác và truyền
virus cho người [4], [6], [19], [27], [51].

Hình 1.3: Vector truyền bệnh trong SD/SXHD


8

1.2. Đặc điểm sinh bệnh học và sinh lý bệnh
1.2.1. Cơ chế bệnh sinh của Sốt Dengue/Sốt xuất huyết Dengue
Như chúng ta đã biết bệnh SD/SXHD có thể gây ra bởi bất cứ týp
nào trong 4 týp virus Dengue. Nhưng đến nay vẫn chưa biết rõ vì sao khi
virus vào cơ thể người ở cá thể này biểu hiện lâm sàng nhẹ còn ở cá thể
kia biểu hiện lâm sàng lại ồ ạt, đôi khi rất nặng và có thể dẫn đến tử vong.
Ngày nay, nhờ sự phát triển của khoa h
ọc kỹ thuật đặc biệt là ngành sinh

học phân tử đã đưa ra những giả thuyết đáng tin cậy và hợp lý:
- Giả thuyết thứ nhất: Sốt Dengue và sốt xuất huyết Dengue có thể
bị nhiễm đồng thời 2 týp huyết thanh khác nhau của virus Dengue do
Hammon đưa ra và nhận xét thấy hầu hết trẻ bị SD/SXHD trong thời kỳ
bình phục có hiệu giá kháng thể cao trong huyết thanh. Tác giả cho rằng có
thể đó là kế
t quả của sự phối hợp 2 týp virus gây nên. Tuy nhiên, người ta
chưa phân lập được 2 týp của virus ở cùng mẫu huyết thanh và cũng chưa
có bằng chứng rõ ràng về nhiễm trùng đồng thời của 2 týp virus gây nên
SD/SXHD [5], [11].
- Giả thuyết thứ 2 của Leon Rosen: Tác giả cho rằng nguyên nhân
của SD/SXHD do những chủng virus có động lực mạnh. Tác giả thấy hầu
hết các chủng virus có sự khác nhau về động lực và dựa vào tính chất nội
sinh như
khả năng nhân lên, ly giải tế bào sinh miễn dịch, tính mãnh độc
của virus phù hợp với một số vụ dịch do 2 týp gây nên có nhiều trường hợp
nặng và tỷ lệ tử vong còn cao. Nhưng những thông tin về dịch tễ học, ở
một số nước Đông Nam Á các ca bệnh nặng không phải chỉ riêng ở 2 týp
mà còn có thể gặp ở các týp khác. Vì thế giả thuyết này chưa giải thích
được đầy đủ [5], [11].
- Giả thuyết thứ 3: là thuyết tái nhiễm virus tạo ra hiện tượng tăng
cường miễn dịch do Halstead đề ra vào giữa năm 1960. Đây là thuyết được
nhiều người chấp nhận. Thông thường nếu bị nhiễm theo thứ tự týp
Dengue 1/2, 3/2, 4/2 thì dễ xuất hiện hiện tượng kháng thể tăng cường


9

nhiễm trùng [13]. Nhiễm trùng thứ phát với virus Dengue thứ 2 là nguyên
nhân chủ yếu gây nên SXHD và hội chứng sốc Dengue. Halstead cho rằng,

khi cơ thể bị nhiễm virus Dengue lần thứ nhất sẽ xuất hiện kháng thể gồm:
IgM và IgG kháng virus Dengue. Trong đó IgM xuất hiện khi nhiễm trùng
cấp tính rồi sau đó giảm dần và hết. Còn IgG xuất hiện muộn và tồn tại
suốt đời. Khi nhiễm virus Dengue lần thứ 2 với týp huyết thanh khác sẽ có
nguy cơ cao b
ị SD/SXHD hoặc hội chứng sốc Dengue. Kháng thể kháng
virus Dengue từ lần nhiễm trước không đủ để loại trừ virus mà nó tạo
thành phức hợp kháng nguyên - kháng thể. Kháng thể tăng cường là kháng
thể IgG. Phần Fc có receptor tiếp nhận với tế bào Monocyte, đặc biệt là đại
thực bào. Virus Dengue không bị tiêu diệt mà nó xâm nhập và phát triển
vào trong đại thực bào hay tế bào monocyte. Do các đại thực bào một nhân
có thể chuyển động nên chúng có thể làm lan truyền nhiễm trùng, đồ
ng
thời cung cấp những chỗ thích hợp để virus nhân lên. Virus Dengue phát
triển trong tuỷ xương, gan, lách, tổ chức lympho của ruột và các tổ chức tế
bào của da. Các monocyte nhiễm virus Dengue sẽ cho trình diện kháng
nguyên của virus lên bề mặt tế bào. Các tế bào lympho T mẫn cảm đi tìm
virus Dengue để tiêu diệt đồng thời phức hợp kháng nguyên kháng thể làm
hoạt hoá bổ thể. Vì vậy các monocyte bị phá huỷ và giải phóng ra virus,
các men tiêu hoá protease và chất trung gian hoá học như: Serotonin,
bradykinin, histamin có tác dụng t
ăng thẩm thấu thành mạch , hoạt hóa bổ
thể và sản xuất thromboplastin…. Do đó trong SD/SXHD luôn có những
biểu hiện bệnh lý liên quan chặt chẽ với nhau và tạo điều kiện cho nhau
xuất hiện [5], [11], [30].

10

1.2.2. Sinh lý bệnh của sốt Denge và sốt xuất huyết Dengue
Có 2 thay đổi chính về mặt sinh lý bệnh:
1.2.2.1. Tăng tính thấm thành mạch

Hình 1.4: Vai trò của bạch cầu đơn nhân to nhiễm virus [5]
Tăng tính thấm thanh mạch dẫn tới thoát huyết tương, làm giảm thể
tích máu và gây sốc, SD/SXHD xuất hiện khi có hiện tượng thoát huyết
tương vào khoang gian bào, khoang màng phổi và khoang màng bụng. Giai
đoạn này diễn ra trong thời gian ngắn (24 đến 48 tiếng), chủ yếu là thoát
albumin thường xẩy ra vào ngày thứ 3-7 dẫn đến tình trạng giảm huyết
tương liên quan đến tình trạng nhẹ nặng của bệnh. Th
ể tích hồng cầu
không thay đổi nên hematocrit tĩnh mạch để đánh giá lượng huyết tương
mất đi, nồng độ của albumin, nồng độ IgG trong khoang màng phổi, màng
bụng và huyết tương sấp xỉ như nhau. Hiện tượng thoát dịch và huyết
tương albumin qua con đường thành mạch. Trong SD/SXHD ở giai đoạn
cấp tính tế bào nội mô bị sưng phình, dãn nở hệ lưới tương bào, ty lạp thể
một vài chỗ
người ta thấy các khe tế bào bị dãn rộng nhưng không bị hoại
tử. Tăng tính thấm thành mạch ở giai đoạn cấp tính có biểu hiện thiếu oxy
máu, hạ natri máu do giảm lượng muối đưa vào cơ thể như (chán ăn, nôn,


11

ra nhiều mồ hôi). Tăng tính thấm thành mạch thoát huyết tương ra gian bào

dẫn tới hiện tượng cô đặc máu, giảm khối lượng tuần hoàn, suy tim xung
huyết, nếu không điều trị dẫn đến sốc. Sốc trong SD/SXHD không do hạ
Renin huyết tương.
1.2.2.2. Rối loạn quá trình đông máu
Giảm tiểu cầu và rối loạn các yếu tố đông máu dẫn tới nhiều kiều
xuất huyết. Tiểu cầu h
ạ thường vào ngày thứ 3 của bệnh và trở lại bình
thường trong thời kỳ bình phục, đôi khi còn cao hơn bình thường
20%-50% có 2 cơ chế hạ tiểu cầu:
- Giảm chức năng của tiểu cầu.
- Gia tăng sự phá huỷ tiểu cầu trưởng thành.
Đời sống bình thường của tiểu cầu là 72-96 giờ, trong SXH đời sống
của tiểu cầu giảm còn 6,5-6 giờ. Tỷ lệ tiểu c
ầu tập trung nhiều ở gan hơn ở
lách, tiểu cầu trong bệnh nhân SXH tăng tính kết dính, các phức hợp kháng
nguyên - kháng thể chịu trách nhiệm phá huỷ tiểu cầu do hiện tượng hoạt
hóa bổ thể nồng độ C3 và C5 giảm và chủ yếu giảm C3a và C5a, đồng thời
tăng histamin như một chất trung gian gây tăng tính thấm thành mạch dẫn
đến sốc. Người ta còn nhận thấy có mối liên quan giữa tần suấ
t, nồng độ
của phức hợp miễn dịch trong giai đoạn sốc hay giai đoạn hạ sốt với mức
độ nặng của bệnh. Trong SD/SXHD các yếu tố đông máu bị rối loạn, thời
gian prothrombin kéo dài, nồng độ fibrinogen huyết thanh giảm, giảm các
yếu tố đông máu II, V, X, tăng nồng độ enzyme của gan tất cả các yếu tố
đều liên quan tới tình trạng đông máu nội quả
n rải rác trong SD/SXHD.
Mức độ nặng nhẹ của bệnh liên quan sự nhân lên của virus trong các đại
thực bào diễn ra mạnh hơn nhờ các kháng thể khác týp từ lần nhiễm virus
Dengue trước đó. Tuy nhiên, hiện nay đã có bằng chứng về sự tham gia
của các yếu tố virus và đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào vào quá

trình sinh bệnh học của SD/SHXD. Trong sốc Dengue và SXH Dengue có
rối loạn về đông máu, cơ thể có thể tự
điều chỉnh được, nhưng nếu sốc


12

Dengue kéo dài sẽ gây rối loạn đông máu nặng, điều trị rất khó khăn.
Theo Lê Đăng Hà [11] sinh bệnh học của SD/SXHD có những biến
đổi sau:
1.2.2.3. Biến đổi nước và điện giải
Đã có bằng chứng khoa học dịch thoát vào trong các khoang thành
mạch (màng phổi, màng bụng), khoảng kẽ được đặc trưng bởi dịch và
protein (albumin) ở trẻ em bị SXH Dengue vào ngày thứ 3-7 có giảm khối
lượng huyết tương và mứ
c độ giảm khối lượng huyết tương mất đi. Khi
phân tích nồng độ albumin trong các dịch thành mạc ở bệnh nhân bị SXH
Dengue nặng, người ta thấy nồng độ bằng 80-90% so với nồng độ trong
máu. Các nghiên cứu về thành mao mạch dưới kính hiển vi thường không
thấy có sự thay đổi trong các nội mô, hay mất sự toàn vẹn của mao mạch.
Dưới kính hiển vi điện tử người ta thấy có sự biế
n đổi của tế bào nội mô,
tương ứng với tổn thương tế bào khi bị thiếu oxy hay bị bỏng. Tế bào nội
mô thường bị sưng phồng, dãn nở hệ lưới nội tương bào và vỏ nhân, ty lạp
thể sưng to và ở một số nơi tế bào nội mô mỏng đi. Dựa vào những kết quả
nghiên cứu trên, người ta thấy tính thấm thành mạch trong SXH Dengue có
tính trung gian về mặ
t dược lý học là do mất đi sự liên kết chặt chẽ giữa
các tế bào. Trong SXH Dengue ở giai đoạn cấp có biểu hiện thiếu oxy
máu, hạ natri máu, do dự trữ kiềm hạ thấp một phần do pH máu tăng cao,

kết hợp với kiềm hô hấp, toan chuyển hoá nhẹ. Ngoài ra sốt cao, sử dụng
salicylate, hay hạ natri máu do giảm lượng muối đưa vào cơ thể do chán
ăn, nôn, ra nhiều mồ hôi, kết hợp v
ới tăng lượng nước trong huyết tương.
Như vậy giảm natri máu trong SXH Dengue không phải do cơ thể giải
phóng ra hormon chống bài niệu ADH.
1.2.2.4. Huyết áp
Trong SXH Dengue giảm áp lực tĩnh mạch trung tâm, có nghĩa là
suy tim sung huyết mà không liên quan với một cơ chế sốc mặc dù trong
sốc xét nghiệm điện tâm đồ thường thấy điện tim có điện thế thấp, ST


13

chênh lên, sóng T dẹt. Những biến đổi này do thiếu oxy máu và giảm khả
năng cung cấp máu của cơ tim hơn là tổn thương trực tiếp của cơ tim. Có
hiện tượng tăng sức cản mạch ngoại biên, giảm cung lượng tim phù hợp
với dãn mạch và mất dịch do hiện tượng thẩm thấu.
1.2.2.5. Tiểu cầu
Hạ tiểu cầu đứng hàng thứ 2 trong SXH Dengue, khi tiểu cầu dưới
100 x 10
9
/l cùng với tăng tính thấm thành mạch (hematocrit tăng cao) theo
đó protein huyết thanh giảm. Số lượng tiểu cầu hạ thường gặp vào ngày
thứ 2 của bệnh trước khi giảm thể tích máu, có một số bệnh nhân không
tăng hematocrit mà tiểu cầu vẫn giảm, vì thế số lượng tiểu cầu giảm là xét
nghiệm sàng lọc và nhạy đối với SXH Dengue. Số lượng tiểu cầu tăng lên
nhanh chóng đôi khi còn cao hơn bình thường 25-50%. Có 2 c
ơ chế làm hạ
tiểu cầu trong SXH Dengue là giảm chức năng tiểu cầu và gia tăng sự phá

huỷ tiểu cầu trưởng thành, tăng sự kết dính của tiểu cầu.
1.2.2.6. Các yếu tố đông máu
Thời gian chảy máu kéo dài, thời gian đông máu bình thường, nồng
độ fibrinogen huyết thanh giảm trong những trường hợp nặng. Thời gian
prothrombin kéo dài giảm các yếu tố đông máu II, V, VII và X đồng thời
tăng nồng độ
enzyme của gan (ALT, AST).
1.2.2.7. Tiêu thụ bổ thể
Nông độ C3 các yếu tố hoạt hoá C3, nồng độ C5 trong huyết thanh
đều giảm dưới mức bình thường, mức giảm liên quan đến độ nặng nhẹ của
bệnh, trong đó histamin tăng tự nhiên nhưng chưa xác định rõ vai trò của
histamin cũng như chất trung gian gây tăng tính thấm thành mạch và sốc.
1.2.2.8. Chất trung gian gây tăng tính thấm thành mạch
Sự bài tiết histamin tự do và toàn phần tăng, t
ương ứng với mức độ
nặng của bệnh. Nồng độ histamin toàn phần trong nước tiểu của bệnh nhân
SXH Dengue độ IV cao gấp 5 lần so với bình thường.
Mức độ nặng của bệnh có liên quan đến 2 cơ chế trên, nó phản ánh


14

hoạt tính C3a và C5a và giải phóng histamin từ các tiểu cầu bị tổn thương.
Theo Edelman R và CS tiến hành nghiên cứu hệ Kinin ở bệnh nhân
sốc Dengue sơ đồ khảo sát được tiến hành đo hoạt động Kinin như sau:
Yếu tố XII bất hoạt

Yếu tố XII hoạt hoá

Prekallikrein Kallikrein Bất hoạt

Kininigen Bradykinin Bất hoạt
Hình 1.5: Sơ đồ hoạt động của Kinin [11].
Sự hoạt hóa Prekallikrein và yếu tố
XII giảm rõ rệt trước và trong
sốc, trong khi đó sự hoạt hóa các chất ức chế kallikrein giảm trước khi sốc
và bình thường trong khi sốc và sau đó lại giảm. Hiện tượng tăng tính thấm
thành mạch không phải thông qua vai trò trung gian của hệ Kinin. Còn
nồng độ Prekallikrien giảm có thể do thoát mạch và suy gan cấp. Yếu tố
XII giảm có thể phản ánh sự hoạt hóa của hệ thống bổ thể. Một yếu tố mà
nhi
ều tác giả quan tâm vì biểu hiện sốc và xuất huyết trong nhiễm Dengue
có nhiều điểm giống như độc tố và nhiễm khuẩn Gram (-).
1.2.2.9. Các phức hợp miễn dịch
Có bằng chứng về sự hình thành phức hợp miễn dịch dựa vào nghiên
cứu sinh thiết thận ở bệnh nhân SXH Dengue có sự lắng động các IgG,
IgM hoặc C3 ở đa số các tiểu cầu thận có sự liên quan tần xuất ho
ặc nồng
độ các phức hợp miễn dịch trong giai đoạn sốc, hạ sốt với mức độ nặng
nhẹ của bệnh. Chắc chắn kháng nguyên của virus Dengue tăng trong máu
và nhiễm trùng tế bào tương ứng sẽ tăng lên ở nhiễm trùng Dengue nặng.
1.2.3. Giải phẫu bệnh lý
Khi mổ tử thi những trường hợp tử vong vì SXH Dengue thấy nhiều
mức độ xuất huyết theo thứ t
ự, xuất huyết ở da và dưới da, niêm mạc
Kinase
Các chất ức chế
Kallikrein

15

đường tiêu hóa, tim và gan, xuất huyết não và màng nhện hiếm gặp. Tràn
dịch màng phổi, màng bụng với lượng albumin cao, tràn dịch màng tim
hiếm gặp. Dưới kính hiển vi quang học không thấy sự thay đổi ở thành
mạch, mao mạch tĩnh mạch nhỏ ở cơ quan tổn thương, thấy xuất huyết
ngoài mao mạch do thoát quản và quanh mạch, xâm nhiễm tế bào lympho
và monocyte ở quanh mạch.
Ở những bệnh nhân bị xuất huyết nặng có các cục máu
đông trong
lòng mạch và huyết quản, ở các trường hợp tử vong, tổ chức lympho tăng
hoạt động của hệ thống lympho B. Gan có hoại tử tế bào khu trú, tế bào
gan sưng phồng, hoại tử Hyalin ở các tế bào Kuffer, tăng sinh bạch cầu
đơn nhân và giảm bạch cầu đa nhân ở các xoang và khoang cửa. Khi mổ tử
thi tìm thấy kháng nguyên virus Dengue chủ yếu ở gan lách, tuyến ức,
hạch lympho. Virus phân lập được ở t
ủy xương, não, tim, gan, thận, phổi,
hạch lympho, đường tiêu hóa.

16

1.3. Lâm sàng sốt Dengue/sốt xuất huyết Dengue
Nhiễm virus Dengue có thể gây ra các bệnh cảnh:
- Sốt Dengue hay Dengue cổ điển
- Sốt xuất huyết Dengue
- Sốt đơn thuần
Nhiễm virus Dengue


Không triệu chứng Có triệu chứng lâm sàng


Sốt đơn thuần Hội chứng sốt Dengue Sốt xuất huyết
(Hội chứng nhiễm Virus) Dengue

Thoát huyết tương


Không xuất huyết Đôi khi xuất huyết Không có sốc H/C sốc
Dengue

Sốt Dengue Dengue xuất huyết
Hình 1.6: Sơ đồ nhiễm virus Dengue [11], [19], [52].
1.3.1. Sốt Dengue

1.3.1.1. Thời kỳ ủ bệnh: 3-5 ngày, có thể kéo dài từ 3-15 ngày.
1.3.1.2. Thời kỳ khởi phát: những biểu hiện lâm sàng phụ thuộc vào lứa
tuổi:
Ở trẻ nhũ nhi và trẻ nhỏ có thể có sốt không đặc hiệu và phát ban.
Ở trẻ lớ
n và người lớn: sốt cao đột ngột, nhức đầu, đau nhức hố mắt,
đau khắp người, cơ bắp, mệt mỏi và chán ăn.


17

1.3.1.3. Thời kỳ toàn phát: sốt cao 39-40
o
C trong vòng 3 đến 7 ngày kèm
theo:
Xung huyết củng mạc mắt, nhức hai hốc mắt
Đau cơ khớp, mệt mỏi, chán ăn
Sưng hạch bạch huyết
Phát ban ngoài da dạng sởi hoặc dát sẩn
Đôi khi xuất huyết da niêm mạc, rất hiếm xuất huyết nặng và tử
vong
Xét nghiệm bạch cầu bình thường hay giảm nhẹ, hematocrit bình
thường (không có biểu hiện cô đặc máu)
Số lượng tiểu cầu bình th
ường đôi khi hơi hạ.
Sốt thường trong vòng 3-7 ngày, tiên lượng tốt, không xẩy ra sốc.
1.3.2. Dengue xuất huyết
Tại Việt Nam trong những năm thập kỷ qua bệnh SXH Dengue đã
gây ra nhiều trường hợp tử vong, nhiều lúc biến thành dịch nhất là khu vực
phía Nam nên các nhà lâm sàng chú ý nhiều đến bệnh này với các triệu

chứng gần như quen thuộc hơn sốt Dengue.
Tuy nhiên, các nhà lâm sàng cũng cần nhắc lại sơ đồ nhiễm virus
Dengue trong bệnh lý SXH Dengue.


18


Hình 1.7: Sơ đồ bệnh lý SXHD (dựa theo WHO 1997) [5], [19], [51].
1.3.2.1. Dengue xuất huyết không sốc
+ Hội chứng nhiễm trùng:

Sốt cao đột ngột 39-40
o
C, từ 2-7 ngày đôi khi đến 10 ngày kèm theo
các triệu chứng sau: mệt mỏi, chán ăn, đau thượng vị hay hạ sườn phải, đôi
khi nôn, gan to, đôi khi xung huyết da, phát ban.
+ Hội chứng thần kinh:

• Đau mình mẩy, đau mỏi cơ khớp, nhức đầu, đau quanh hố mắt
• Trẻ nhỏ đôi khi sốt cao co giật, hốt hoảng
• Không có biểu hiện màng não
+ Hội chứng xuất huyết:

Thường xuất hiện vào ngày thứ 2 của bệnh với trường hợp không có


19

xuất huyết thì nghiệm pháp dây thắt dương tính hay xuất huyết tự nhiên,

xuất huyết nơi tiêm truyền, bầm tím nơi tiêm.
-Da: Chấm xuất huyết ở mặt trước hai cẳng chân, mặt trong hai cẳng
tay, gan bàn tay, lòng bàn chân, bầm tím, tử ban.
-Niêm mạc: Chảy máu cam, đa số chảy máu ở điểm mạch
Kisselbach, chân răng, màng tiếp hợp, đái máu, hành kinh kéo dài hoặc
hành kinh sớm số lượng nhiều hơn bình thường.
-Tiêu hoá: Nôn máu, đ
i ngoài phân đen. Khi xuất huyết tiêu hoá
nhiều thường bệnh diễn biến nặng.
-Xét nghiệm: Tiểu cầu giảm < 100 x 10
9
/l, Hematocrit tăng cao
≥ 20% so với bình thường hoặc có bằng chứng của tăng tính thấm thành
mạch rõ.
Ghi chú
: Nghiệm pháp dây thắt [3], [11]
- Thực hiện quy trình đo huyết áp cho bệnh nhân
- Giữ nguyên băng quấn và bơm băng quấn của huyết áp kế cho đến
mức trung bình giữa huyết áp tối đa và huyết áp tối thiểu.
- Duy trì băng quấn huyết áp với mức áp suất như trên trong 5 phút.
- Xả áp suất băng quấn, tháo băng quấn và để tay bệnh nhân trở về
sắc thái như trước khi làm nghiệm pháp.
- Quan sát mặt trước của nếp khuỷu và cẳng tay bệnh nhân vừa làm
nghiệm pháp.
- Đặt và di chuyển khung đo để đếm số chấm xuất huyết trong 6,25
cm² (hình vuông mỗi cạnh 2,5 cm)
Nhận định kết quả:
- Nghiệm pháp dương tính: có trên 20 chấm xuất huyết/6,25 cm².
- Nghiệm pháp âm tính: có dưới 20 chấm xuất huyết/6,25 cm².