Điều trị hỗ trợ bằng Anastrozole (Arimidex) cho bệnh nhân UTV giai đoạn II, III đã mãn kinh có thụ thể nội tiết dương tính

84
Mục lục

Đặt vấn đề 1
Chơng 1: Tổng quan 3
1.1. Dịch tễ học ung th vú 3
1.2. Sinh lý nội tiết tuyến vú 4
1.3. Nguy cơ mắc ung th vú 5
1.4. chẩn đoán ung th vú 6
1.4.1. Chẩn đoán xác định 6
1.4.2. Phân loại mô bệnh học 6
1.4.3. Xếp giai đoạn ung th vú 8
1.5. Thụ thể nội tiết và ứng dụng 10
1.5.1.Cấu trúc và chức năng ER và PR 11
1.5.2 Xét nghiệm thụ thể nội tiết 13
1.5.3. ứng dụng ER và PR trên lâm sàng 14
1.6. Điều trị ung th vú 14
1.6.1. Điều trị ung th vú giai đoạn 0 15
1.6.2. Điều trị ung th vú giai đoạn I 15
1.6.3. Điều trị UTV giai đoạn II 15
1.6.4. Điều trị ung th vú giai đoạn III 16
1.6.5. Điều trị UTV giai đoạn IV 16
1.6.6. Ung th vú đã điều trị tái phát, di căn 17
1.7. Điều trị nội tiết trong ung th vú 17
1.7.1. Cơ sở của các biện pháp can thiệp nội tiết 17
1.7.2. Các phơng pháp điều trị nội tiết trong ung th vú 19
1.7.3. Chỉ định điều trị nội tiết trong ung th vú 25
1.8. Các nghiên cứu về điều trị nội tiết trong UTV 25
1.9. Thuốc sử dụng chính trong nghiên cứu Anastrozole
(Arimidex) 28

Chơng 2 30
Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 30
2.1. Đối tợng nghiên cứu. 30
2.2. Phơng pháp nghiên cứu 30
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 30
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 30
2.2.3. Trình tự nghiên cứu (nội dung nghiên cứu) 31
2.2.4. Một số tiêu chuẩn, kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu 32
2.3. Phân tích và sử lý số liệu 34
2.3.1. Phơng pháp thu thập thông tin 34
2.3.2. Công cụ thu thập thông tin 34
2.3.3. Đánh giá kết quả điều trị 34
2.3.4. Đánh giá các tác dụng không mong muốn 36



85
2.3.5. Xử lý số liệu 36
2.4. Khía cạnh đạo đức của đề tài 36
Sơ đồ nghiên cứu 38
Chơng 3 39
kết quả Nghiên cứu 39
3.1. Đặc điểm đối tợng nghiên cứu: 39
3.1.1. Tuổi 39
3.1.2. Kích thớc khối u 40
3.1.3. Giai đoạn bệnh theo hệ thống TNM 40
3.1.4. Tình trạng di căn hạch nách sau mổ 41
3.1.5. Độ mô học 42
3.1.6. Tình trạng thụ thể nội tiết 42
3.1.7. Tình trạng Her- 2/neu 43

3.2. Kết qủa điều trị 44
3.2.1. Đặc điểm tái phát- di căn 44
3.2.2. Thời gian và tỷ lệ sống thêm không bệnh (SKB). 46
3.2.3. Thời gian và tỷ lệ sống thêm toàn bộ 50
3.3. Một số tác dụng không mong muốn của thuốc 53
Chơng 4: bàn luận 55
4.1. Đặc điểm đối tợng nghiên cứu 55
4.1.1. Tuổi 55
4.1.2. Kích thớc khối u 55
4.1.3. Tình trạng di căn hạch nách sau mổ 56
4.1.4. Độ mô học 58
4.1.5. Tình trạng thụ thể nội tiết 58
4.1.6. Yếu tố phát triển biểu mô 60
4.1.7. Phơng pháp điều trị trớc nội tiết 60
4.2. Kết quả điều trị 61
4.2.1. Đặc điểm tái phát, di căn 62
4.2.2. Thời gian và tỷ lệ sống thêm không bệnh 65
4.2.3. Thời gian và tỷ lệ sống thêm toàn bộ 67
4.3. Một số tác dụng không mong muốn 69
Kết luận 71
Ti liệu tham khảo
Phụ lục 1: Bệnh án nghiên cứu.
Phụ lục 2: Một số hình ảnh minh hoạ.
Phụ lục 3: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu.

1
Đặt vấn đề
Ung th vú (UTV) là loại ung th (UT) thờng gặp nhất ở phụ nữ trên
thế giới và Việt Nam [
1]. Tuy vậy, đây là loại UT có tiên lợng chung khá
tốt, điều trị có hiệu quả. Điều trị nội tiết là một trong những phơng pháp
điều trị UTV bởi có khoảng 70% số trờng hợp các tế bào u chịu sự kích
thích của nội tiết tố qua các thụ thể nội tiết có mặt tại các tế bào này. Việc
ngăn không cho nội tiết tố tiếp xúc với thụ thể nội tiết của tế bào UT làm cho
các tế bào này không phát triển và chết theo chơng trình (apoptosis) là mục
đích của điều trị nội tiết [
57]. Trớc đây, tamoxifen với cơ chế cạnh tranh
với estrogen tại thụ thể nội tiết của tế bào u đã trở thành thuốc điều trị rất có
hiệu quả ở phụ nữ UTV có thụ thể nội tiết dơng tính. Khi điều trị bổ trợ sau
mổ đối với UTV, tamoxifen cho lợi ích rõ rệt về thời gian sống thêm không
bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ, giảm tỷ lệ UTV đối bên khi so với
nhóm chứng hoặc dùng giả dợc [
69] . Khi phân tích tổng hợp trên 20 thử
nghiệm lâm sàng, tamoxifen làm giảm nguy cơ tái phát 25% và giảm nguy
cơ tử vong 16% [60]. Tuy nhiên, điều trị bổ trợ cần dùng thuốc tới 5 năm.
Việc sử dụng thuốc này kéo dài gây những biến chứng về phụ khoa nh tăng
sinh nội mạc tử cung dẫn đến nguy cơ bị ung th nội mạc tử cung. Một tác
dụng phụ khác của thuốc là làm tăng nguy cơ tắc mạch huyết khối, đặc biệt
khi kết hợp với thuốc hoá chất. Trong những năm gần đây, các thuốc ức chế
aromatase (aromatase inhibitor- AI) ra đời đã giúp có thêm sự lựa chọn mới
về điều trị nội tiết trong UTV. Khi phụ nữ đã mãn kinh, buồng trứng không
còn sản xuất estrogen nhng vẫn còn một lợng nội tiết tố này đợc tạo ra
nhờ men aromatase chuyển các androgen thành estrogen. AI làm cho
androgen không chuyển thành estrogen ở phụ nữ đã mãn kinh. Trong số các
thuốc ức chế aromatase, anastrozole là một chế phẩm thuộc nhóm không

steroid, có tác dụng chọn lọc cao. Khi nghiên cứu ở UTV giai đoạn muộn,
thuốc đã chứng minh đợc là dung nạp tốt, cho kết quả điều trị cao hơn



2
tamoxifen về thời gian giữ đợc đáp ứng lâu hơn, thời gian đến khi bệnh tiến
triển dài hơn so với tamoxifen, đặc biệt ở các trờng hợp có thụ thể nội tiết
(TTNT) dơng tính. Hơn nữa, sử dụng anastrozole giúp làm giảm nguy cơ
tắc mạch huyết khối và xuất huyết tử cung của các bệnh nhân (BN) trong các
nghiên cứu này [
37], [68]. Thử nghiệm Arimidex, Tamoxifen, Alone or in
Combination ( ATAC) là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù kép, đa
trung tâm so sánh điều trị nội tiết bổ trợ 5 năm cho 9366 BN đã mãn kinh bị
UTV còn mổ đợc với 3 nhóm: hoặc tamoxifen, hoặc anastrozole hoặc kết
hợp hai thuốc này đã chứng minh anastrozole vợt trội tamoxifen về thời
gian sống thêm không bệnh, thời gian đến khi tái phát với tác dụng phụ trên
nội mạc tử cung, tắc mạch huyết khối thấp hơn [
25]. Mặc dù thử nghiệm
đợc tiến hành ở 21 quốc gia nhng không có sự tham gia của các nớc châu
á. Phụ nữ á đông, đặc biệt là phụ nữ Việt nam có những đặc điểm riêng về
phong tục, dinh dỡng, thể trọng, sinh đẻ cũng nh đời sống nội tiết và

tại Việt nam việc điều trị anastrozole (Arimidex) cho bệnh nhân UTV đã
mãn kinh có thụ thể nội tiết dơng tính đã đợc tiến hành từ năm 2000. Tuy
nhiên, việc đánh giá hiệu quả ít nghiên cứu đề cập đến.
Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm 2 mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả điều trị hỗ trợ bằng anastrozole (Arimidex) cho
bệnh nhân UTVgiai đoạn II, III đ mn kinh có thụ thể nội tiết
dơng tính.

2. Đánh giá một số tác dụng không mong muốn của thuốc Arimidex.








3
Chơng 1: Tổng quan
1.1. Dịch tễ học ung th vú
Ung th vú là loại UT có tỷ lệ mắc cao nhất trong các bệnh UT ở phụ nữ
toàn cầu [
6], [10], [14]. Tính trung bình tỷ lệ tử vong do UTV chiếm tới 15%
đứng thứ hai về nguyên nhân tử vong do UT, đứng sau UT phổi. Tại Hoa Kỳ,
năm 2007 có 180.510 trờng hợp mới mắc và 40.910 ca chết do UTV. ớc
tính UTV chiếm 32% trong tổng số UT ở nữ nói chung, cứ 8 phụ nữ Hoa Kỳ
thì có 1 ngời mắc bệnh và cứ 30 phụ nữ thì có 1 trờng hợp tử vong vì UTV
[
28], [32]. Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi nhiều giữa các vùng khác nhau trên thế
giới. Tỷ lệ mắc cao nhất ở Bắc Âu, Bắc Mỹ với 25-35/100.000 ngời tại
Anh, Đan Mạch, Hà Lan, và Canada, thấp nhất ở châu á và châu Phi với chỉ
1-5/100.000 ngời tại Nhật Bản, Mexico và Venezuela [11]. UTV có xu
hớng tăng lên ở các nớc đặc biệt là các nớc đang có lối sống Phơng tây
hoá nhanh chóng nh Nhật Bản và Singapore .
Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung th ở Hà Nội, TP Hồ Chí Minh và một
số tỉnh trong các năm ngời ta ớc tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi năm
2003 là 17,4 /100.000 ngời, đứng đầu trong các loại UT ở nữ [
14] . Giai

đoạn 2001-2003, UTV có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 33,7/100.000 ngời ở
Hà Nội; 10,4/100.000 ngời ở Thái Nguyên; 9,0/100.000 ngời ở Hải
Phòng; 11,5/100.000 ngời ở Huế; 21,9/100.000 ngời ở Cần Thơ và ở TP
Hồ Chí Minh. Giai đoạn 1995-1998 tỷ lệ mắc của Hà nội là 18,2/100.000
ngời, tại TP Hồ Chí Minh là 12,2/100.000 ngời. Đây là loại UT có tỷ lệ
mắc đứng đầu ở phụ nữ Việt Nam [
26].
UTV hiếm khi gặp ở lứa tuổi dới 30. Sau độ tuổi này tỷ lệ mắc bệnh
tăng một cách nhanh chóng theo tuổi. Theo thống kê của Hiệp hội phòng
chống UT Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi tăng từ 25/100.000 ngời ở độ
tuổi từ 30-34 lên đến 200/100.000 ngời ở độ tuổi từ 45- 49 [
52], [56].



4
1.2. Sinh lý nội tiết tuyến vú.
Những thay đổi có tính chu kỳ về nồng độ hormon sinh dục trong chu kỳ
kinh nguyệt có ảnh hởng rất lớn đến hình thái vú.
Dới ảnh hởng của FSH (follicle stimulating hormone) và LH (
lutinizing hormone) trong pha nang noãn của chu kỳ kinh nguyệt, nồng độ
estrogen tăng lên do đợc tiết nhiều từ nang graff sẽ kích thích biểu mô vú
tăng sinh. Trong pha tăng sinh này, biểu mô dài ra, tăng số lợng các mitose
của tế bào, tăng tổng hợp RNA, tăng tỉ trọng nhân, nở to các hạt nhân, và
những thay đổi các thành phần khác trong tế bào. Đặc biệt, các thể Golgi,
Ribosome, và các ti lạp thể tăng cả về kích thớc và số lợng. Trong pha
nang, ở thời điểm giữa chu kỳ, khi mà estrogen đợc tổng hợp và tiết ra
nhiều nhất thì sẽ xảy ra rụng trứng. Một đỉnh thứ 2 xảy ra ở giữa pha hoàng
thể, khi tổng hợp progesteron ở hoàng thể đạt cực đại. Tơng tự, progesteron
dẫn tới những thay đổi của biểu mô vú trong pha hoàng thể của chu kỳ rụng

trứng. Các ống tuyến vú giãn ra, và các tế bào biểu mô nang sẽ biệt hoá
thành các tế bào tiết, với 1 phần là cấu trúc 1 hàng tế bào. Kết quả của sự kết
hợp các hormon sinh dục này với các hormon khác là sự tạo thành các giọt
lipid nhỏ li ti trong các tế bào nang và sự tiết trong lòng ống [
11].
Những thay đổi biểu mô vú do các hormon điều chỉnh qua các receptor
steroid trong tế bào hoặc các receptor peptid gắn với màng tế bào. Ngời ta
đã tìm thấy các receptor của estrogen và progesteron trong dung dịch bào
tơng của biểu mô tuyến vú bình thờng. Thông qua sự gắn các hormon này
vào các receptor đặc hiệu, sẽ có sự thay đổi phân tử, dẫn đến những thay đổi
về hình thái cũng nh về sinh lý. Tơng tự, các receptor màng cũng có thể
điều chỉnh tác dụng của prolactin. Nồng độ estrogen nội sinh tăng có thể có
tác dụng giống histamin trên vi tuần hoàn vú, hậu quả là làm tăng tối đa
dòng máu từ 3-4 ngày trớc khi có kinh, với sự tăng trung bình thể tích vú
15 - 30 cm
3
. Cảm giác đầy tức vú trớc khi có kinh là do tăng phù khoảng



5
giữa các thuỳ và tăng sinh các ống-nang (ductular-acinar) dới tác dụng của
estrogen và progesteron. Khi có kinh, có sự giảm đột ngột nồng độ hormon
sinh dục lu hành, và hoạt động tiết của biểu mô cũng giảm xuống. Sau khi
hết kinh, phù nhu mô giảm xuống, và sự xẹp biểu mô ngừng lại và bắt đầu 1
chu kỳ mới với sự tăng nồng độ estrogen. Thể tích vú nhỏ nhất vào ngày thứ
5-7 sau khi hết kinh. Những thay đổi tốc độ phát triển mô vú có tính chất
chu kỳ có liên quan đến sự thay đổi hormon trong pha nang và pha hoàng thể
của chu kỳ kinh nguyệt [
11], [16], [17].

Nh vậy, trong mỗi chu kỳ kinh nguyệt, các tế bào biểu mô tuyến vú sẽ
bị các nội tiết tố kích thích tăng sinh một lần. Trong quá trình tăng sinh đó,
những sai sót về các gen khi đợc sao chép là không tránh khỏi. Những đột
biến lớn, tích luỹ sẽ là cơ sở của quá trình sinh ung th. Điều này là cơ sở
cho việc giải thích tại sao nguy cơ bị UTV tăng lên ở ngời có đời sống kinh
nguyệt kéo dài hoặc sử dụng liệu pháp nội tiết thay thế kéo dài sau mãn
kinh.
1.3. Nguy cơ mắc ung th vú
Ngoài các yếu tố gia đình (mẹ, chị em gái mắc UTV), đột biến gen
(BRCA-1, BRCA-2, p53), tuổi, béo phì, ít vận động, uống rợu, tiếp xúc với
tia phóng xạ, các bệnh tại vú (quá sản không điển hình, viêm tuyến vú), các
yếu tố nội tiết đóng vai trò quan trọng trong quá trình sinh bệnh UTV.
Các nghiên cứu về dịch tễ học đã cho thấy UTV là một trong số các ung
th có liên quan mật thiết với đời sống nội tiết nữ. Ngời ta giải thích hiện
tợng này nh sau. Khi tế bào tuyến vú tiếp xúc với estrogen quá nhiều, các
tế bào tăng sinh mạnh kết hợp với các đột biến có thể xảy ra trong quá trình
phân chia tế bào sẽ có khả năng phát triển thành UTV. Do đó những yếu tố
làm tăng thời gian tiếp xúc của tuyến vú với estrogen đều có thể làm tăng
nguy cơ UTV.



6
Chúng ta có thể liệt kê một số yếu tố sau:
- Tuổi bắt đầu có kinh sớm làm tế bào tuyến vú sớm tiếp xúc estrogen.
- Tuổi mãn kinh muộn hoặc đã mãn kinh nhng dùng nội tiết thay thế có
chứa estrogen cũng làm tăng nguy cơ UTV.
Mang thai và UTV cũng có mối liên quan. Những phụ nữ không sinh con
có nguy cơ cao bị UTV gấp 1,4 lần phụ nữ sinh đẻ. Nếu phụ nữ mang thai đủ
thời gian (không nạo, sảy) lần đầu sau 30 tuổi có nguy cơ bị bệnh gấp 2 đến

5 lần so với phụ nữ mang thai đủ thời gian trớc 18 tuổi.
Không cho con bú cũng là một yếu tố nguy cơ.
Những phụ nữ béo, đặc biệt khi đã mãn kinh liên quan với nguy cơ UTV
tăng.
1.4. chẩn đoán ung th vú
1.4.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định nhất thiết phải có sự khẳng định của giải phẫu bệnh
học. Giải phẫu bệnh đợc coi nh một tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán
ung th vú. Hiện tại Bệnh viện K đợc chẩn đoán xác định dựa vào 3 phơng
pháp:
. Lâm sàng
. Chụp tuyến vú
. Tế bào học
Nếu một trong 3 yếu tố này còn nghi ngờ phải sinh thiết u để chẩn đoán
xác định. Ngoài 3 phơng pháp thông dụng trên còn một số phơng pháp
khác nh: sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ, chụp vú kỹ thuật
số, siêu âm vú, chụp cộng hởng từ hạt nhân đợc áp dụng cho từng trờng
hợp [
8], [17].
1.4.2. Phân loại mô bệnh học
Chẩn đoán mô học ung th biểu mô tuyến vú gồm các thể:



7
Không xâm nhập
- Ung th biểu mô nội ống
- Ung th biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ
Xâm nhập
- Ung th biểu mô ống xâm nhập

- Ung th biểu mô ống xâm nhập với thành phần nội ống trội
- Ung th biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập
- Ung th biểu mô thể nhầy
- Ung th biểu mô thể tuỷ
- Ung th biểu mô thể nhú
- Ung th biểu mô thể ống nhỏ
- Ung th biểu mô dạng tuyến nang
- Ung th biểu mô chế tiết
- Ung th biểu mô bán huỷ
- Ung th biểu mô dị sản
+ Dị sản vẩy
+ Dị sản tế bào hình thoi
+ Dị sản xơng và sụn
+ Loại hỗn hợp.
- Các loại khác
Thể mô bệnh học hay gặp nhất là UTBM thể ống xâm lấn chiếm >80%,
trong đó chủ yếu là UTBM thể ống xâm lấn [13] [
17].



8
1.4.3. Xếp giai đoạn ung th vú
Hệ thống xếp giai đoạn TNM
Dới đây là hệ thống xếp GĐ mới nhất (2002) của Uỷ ban Liên kết
chống Ung th Mỹ [
45] . Hiện nay, hầu hết các nghiên cứu trong đó có các
nghiên cứu đa quốc gia áp dụng hệ thống xếp GĐ này.
T: U nguyên phát
- Tx: Không đánh giá đợc có u nguyên phát hay không

- T0: Không có u nguyên phát
- Tis: UTBM tại chỗ, UTBM nội ống, UTBM thuỳ tại chỗ, bệnh Paget
núm vú không có u
- T1: U có đờng kính lớn nhất 2cm
o T1mic Vi xâm lấn đờng kính lớn nhất 0,1cm
o T1a U có đờng kính lớn nhất > 0,1cm và 0,5cm
o T1b U có đờng kính lớn nhất > 0,5cm và 1cm
o T1c U có đờng kính lớn nhất > 1cm và 2cm
- T2: U có đờng kính lớn nhất > 2cm và 5cm
- T3: U có đờng kính lớn nhất > 5cm
- T4: U xâm lấn thành ngực hoặc da bất kể kích thớc (thành ngực
gồm xơng sờn, cơ gian sờn, cơ răng ca trớc, không tính cơ
ngực)
o T4a U xâm lấn thành ngực
o T4b Phù (gồm phù da cam), loét da vùng vú, có các nốt
(nodule) trên da vú cùng bên
o T4c Biểu hiện cả T4a và T4b
o T4d UTBM thể viêm
N : Hạch vùng
- Nx Không đánh giá đ
ợc di căn hạch vùng (đã lấy bỏ trớc đó)
- N0 Không di căn hạch vùng
- N1 Di căn hạch nách cùng bên di động
- N2 Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau hoặc di
căn hạch vú trong cùng bên nhng không di căn hạch nách



9
o N2a Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau

o N2b Di căn hạch vú trong cùng bên nhng không di căn hạch
nách
o N3 Di căn hạch hạ đòn cùng bên có hoặc không kèm hạch
nách cùng bên, hoặc di căn hạch vú trong cùng bên kèm di căn
hạch nách cùng bên, hoặc di căn hạch thợng đòn cùng bên có
hoặc không kèm hạch nách hoặc hạch vú trong cùng bên.
o N3a Di căn tới hạch hạ đòn cùng bên
o N3b Di căn hạch vú trong cùng bên có kèm hạch nách cùng
bên
o N3c Di căn hạch thợng đòn cùng bên
M : Di căn xa
- Mx Không xác định đợc di căn xa hay không
- M0 Không di căn xa
- M1 Có di căn xa
Phân loại có những điểm mới: di căn hạch hạ đòn xếp vào N3 (trớc
không đề cập), di căn hạch thợng đòn không xếp M1 nữa mà thành N3. Di
căn hạch vú trong trớc đây xếp vào N3, nay phân ra không kèm di căn hạch
nách (N2b) và kèm di căn hạch nách (N3b).
Xếp giai đoạn lâm sàng
Từ cách xếp GĐ TNM nói trên, các GĐ của UTV đợc nhóm lại nh sau,
cách phân loại mới xếp thêm GĐ IIIC đợc tách ra từ một nhóm của IIIB cũ.
Nhóm giai đoạn
o Giai đoạn 0: Tis N0 M0
o Giai đoạn I : T1 N0 M0
o Giai đoạn IIA: T0 N1 M0
T1 N1 M0
T2 N0 M0
o Giai đoạn IIB: T2 N1 M0
T3 N0 M0

10
o Giai đoạn IIIA: T0 N2 M0
T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
o Giai đoạn IIIB: T4 N bất kỳ M0
o Giai đoạn IIIC T bất kỳ N3 M0
o Giai đoạn IV: T bất kỳ N bất kỳ M1

1.5. Thụ thể nội tiết v ứng dụng
Vào những năm 1950, Elwood Jensen đã phát hiện ra thành phần gắn
estrogen mà sau này đợc gọi là thụ thể estrogen. Vào đầu những năm
1960, estrogen có đánh dấu lần đầu đợc quan sát thấy tập trung chủ yếu
trong các cơ quan đích của động vật cũng nh trong UTV ở ngời. Từ đó,
ngời ta biết rõ đợc là UTV ở ngời phụ thuộc vào estrogen hoặc
progesteron hoặc cả hai để phát triển. Hiệu quả kích thích này do tác động
trung gian của thụ thể estrogen (ER) và progesteron (PR). Tuy vậy, đến
những năm 1970, ngời ta mới phân lập đợc ER và PR. Các nhà nghiên cứu
cho rằng có lẽ cả hai loại thụ thể này bộc lộ quá mức trong hầu hết các mô
UTV [
16], [18], [75].
Ngời ta cho rằng estrogen tác dụng trực tiếp lên tế bào khối u gây kích
thích phát triển. Có hai cơ chế về ảnh hởng của nội tiết tố với UTV:
- Estrogen tơng tác trực tiếp với các tế bào UTV và có thể thay thế trực
tiếp các gen đợc bộc lộ tại thời điểm phiên mã. Kết quả của sự tơng tác
này là làm tăng hoạt động của các men tham gia vào sự phát triển của tế
bào cũng nh tăng hoạt động của các protein trong các tế bào khác.

11
- Một phần gen bị thay thế sẽ giảm do kết quả của việc thay thế các protein
đặc hiệu đợc tiết ra từ các tế bào UTV đáp ứng với nội tiết tố. Một số
protein này đợc tiết ra sẽ kích thích phát triển tiếp những tế bào còn
đang im lặng, ngoài ra nó còn kích thích chu kỳ tăng sinh tế bào [
17],
[
20], [71].
1.5.1.Cấu trúc và chức năng ER và PR
ER và PR thuộc họ các thụ thể nội tiết ở nhân tế bào, giống với nhiều thụ
thể nội tiết loại steroid khác nh nội tiết tuyến giáp, thụ thể của acid retinoic.
Các protein thụ thể này hoạt động nh những yếu tố phiên mã khi gắn với
các phối tử tơng hợp của chúng. Từ việc định dòng đầu tiên cho các protein
DNA bổ trợ (cDNAs) cho ER và PR, sự bùng nổ thông tin đã xảy ra trong
lĩnh vực tác động của nội tiết tố steroid. Các thụ thể này có cấu trúc và chức
năng chung. Vùng chức năng đợc đánh dấu theo thứ tự từ A đến F. ER kinh
điển đợc gọi là ER chứa 595 acid amin với một vùng gắn DNA ở trung
tâm. Sự gắn của nội tiết tố với ER tạo thuận lợi cho hoạt hoá thụ thể với sự
phân ly đồng thời của các protein đi kèm nh protein sock nóng 90. ER cũng
kết hợp với một số gen điều hoà gây ảnh hởng tới sự phiên mã của gen
estrogen [
16].
Khi gắn với estrogen, ER tạo thành homodime và gắn với DNA ở vùng có
ái lực cao qua vị trí đặc biệt đợc gọi là thành phần đáp ứng estrogen
(EREs). Qua việc gắn với DNA, ER có ảnh hởng tới sự bộc lộ các gen đáp
ứng estrogen, qua đó truyền tín hiệu tạo phân bào và sự phiên mã của chúng
[

16], [34].
Một phát hiện mới quan trọng là tìm ra đợc một loại ER khác, hiện nay
đợc gọi là ER, nằm khu trú ở nhiễm sắc thể 14, khác với loại ER thông
thờng (ER) nằm ở nhiễm sắc thể số 6 [
49], [16], [50], [54].
Mức độ tơng đồng của ER với ER trong phạm vi gắn phối tử cùng với
sự phân bố trong mô khác nhau gợi ý hai loại thụ thể này có thể có vai trò



12
sinh lý khác nhau. Một phát hiện quan trọng nữa là việc hoạt hoá phối tử
khác biệt của hai loại thụ thể có thể xảy ra ở vị trí AP-1. Vì vậy con đờng
thứ hai là ER có thể làm trung gian cho việc phiên mã gen qua việc gắn với
các phức hợp protein AP-1 ở vị trí kích thích AP-1. Sự hoạt hoá đòi hỏi cả
phối tử và cả yếu tố phiên mã AP-1 Fos và Jun. Tamoxifen hoạt hoá sự phiên
mã các gen dới sự giám sát các thành phần của AP-1 khi ER và ER bộc
lộ nhng estradiol không hoạt hoá các gen chứa AP-1 khi chỉ có ER bộc lộ
[
16], [54], [55].
Những phát hiện trong cấu trúc và chức năng của ER đã tạo ra con đờng
mới cho sự phát triển các lớp mới của các tác nhân điều biến thụ thể
estrogen chọn lọc (SERMs-selective estrogen receptor modulators), các tác
nhân giống estrogen trong một số mô (các mô xơng và tim mạch) nhng ức
chế tác động của nó trong một số mô khác (ví dụ nh vú). Tamoxifen đợc
coi là một trong những tác nhân điều biến thụ thể estrogen chọn lọc. Nó biểu
hiện hoạt động đối kháng trong ung th vú nhng hoạt động hỗ trợ trong ung
th cổ tử cung. Ngay sau khi cDNAs (complementary DNAs) của ER ở
ngời đợc sử dụng, các nhà khoa học đã đi sâu vào nghiên cứu là liệu cấu
trúc của bộ gen ER có bị thay đổi trong ung th vú hay không. Trong một

lô nghiên cứu gồm 188 trờng hợp đợc sinh thiết u vú nguyên phát, ngời
ta phát hiện không có sự sắp xếp lại cấu trúc lớn của gen ER bằng phơng
pháp phân tích lai Southern. Một số nghiên cứu đợc tiến hành sau này cũng
khẳng định những thiếu hụt lớn, sự sắp xếp lại hoặc khuyếch đại gen không
thờng gặp trong UTV [
16].
Sự tăng sinh tế bào là cần thiết cho sự tăng trởng và phát triển của tuyến
vú. Sự phân chia tế bào trong biểu mô tuyến vú của loài gặm nhấm và ngời
thay đổi theo sự biệt hoá nhu mô vú. Tuyến vú là cơ quan đã đợc chứng
minh đáp ứng nội tiết. Điều này thể hiện bởi sự có mặt đồng thời của thụ thể
estrogen và progesteron trong biểu mô vú bình thờng. Việc phát hiện ER và



13
PR trong các cấu trúc tiểu thuỳ của vú bằng hoá mô miễn dịch đã xác định
đợc hàm lợng của hai loại thụ thể này tơng quan trực tiếp với tỷ lệ tăng
sinh [
16], [20], [21], [44].
Các tế bào dơng tính với thụ thể steroid chỉ tìm thấy trong các tế bào
biểu mô trong khi các tế bào cơ biểu mô và các tế bào của mô đệm âm tính
với thụ thể hormon này [
16].
1.5.2 Xét nghiệm thụ thể nội tiết
Trong những năm đầu thập kỷ 90, kỹ thuật phục hồi kháng nguyên đã
khắc phục sự thay đổi trong cấu trúc của protein gây nên do cố định đợc coi
là một cuộc cách mạng trong nghiên cứu bệnh học phân tử. Gần đây, kỹ thuật
này trở thành phổ biến và đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá các dấu
ấn sinh học nh ER và PR, protein u Her-2/neu (c-erbB-2), Ki67, p53 [
20],

[
54], [56].
Nhờ tiến bộ về kỹ thuật hoá mô miễn dịch, xét nghiệm TTNT đã có thể
thực hiện trên các mẫu bệnh phẩm cố định trong formol và chuyển đúc trong
paraffin với mục đích điều trị và tiên lợng bệnh. Khoảng 50 đến 85% các
trờng hợp ung th biểu mô vú có chứa một lợng ER có thể định lợng
đợc. Tần số các u có chứa ER và nồng độ ER tăng với tuổi BN, cả hai đạt
tới mức cao nhất ở những BN sau mãn kinh. Theo Barnes và Masood (1990)
phản ứng hoá mô miễn dịch phát hiện ER nhuộm nhân dơng tính ở 75%
ung th biểu mô ống tại chỗ và ở 73% ung th biểu mô ống tại chỗ có thành
phần xâm nhập, loại ung th biểu mô trứng cá có tỷ lệ âm tính với ER cao
hơn các loại khác của ung th biểu mô ống tại chỗ, đặc biệt khi có đa hình
thái nhân cao [
17], [40].
Ngoài ra, kỹ thuật hoá mô miễn dịch cũng đóng vai trò quan trọng trong
việc đánh giá các dấu ấn sinh học khác có ý nghĩa tiên luợng trong điều trị
ung th biểu mô tuyến vú nh Her-2/neu (c-erbB-2), protein p53, Ki-67 [
20].



14
1.5.3. ứng dụng ER và PR trên lâm sàng
Trên thực tế lâm sàng ER và PR đợc sử dụng nh là yếu tố tiên lợng
quan trọng trong UTV và dự báo khả năng đáp ứng với phơng pháp điều trị
bằng nội tiết [
21], [22], [23], [31], [39]. Ngời ta biết rằng 50-85% các khối
u nguyên phát và 45-55% các u di căn của UTV có ER dơng tính. Trong số
những BN có ER dơng tính, trên 60% đáp ứng tốt với điều trị nội tiết so với
những BN có ER âm tính là 8%. Sự có mặt của PR làm tăng đáp ứng điều trị

nội tiết lên khoảng 80%. Có nhiều nghiên cứu cho thấy giảm tỷ lệ tử vong và
tái phát từ 20%-30% ở những BN có ER dơng tính đợc điều trị nội tiết bổ
trợ. Những u càng biệt hoá cao thì tỷ lệ dơng tính với ER và PR cao. Những
ung th biểu mô tuyến vú dơng tính với ER và PR có tiên lợng tốt hơn so
với những trờng hợp âm tính với hai thụ thể này [
11], [20], [50].
Vào năm 1974, đã có một Hội nghị khoa học riêng về giá trị của thụ thể
hormon steroid trong UTV. Đến nay, đã qua 30 năm nhng kết quả của Hội
thảo này vẫn còn nguyên giá trị. Các tác giả đều thống nhất rằng các trờng
hợp có TTNT dơng tính có tỷ lệ đáp ứng với phơng pháp nội tiết trị liệu
trong khoảng 60-70% và có tiên lợng tốt hơn trong khi tỷ lệ đáp ứng với
phơng pháp điều trị này ở các trờng hợp thụ thể hormon steroid âm tính
chỉ là 5-10% [11], [28], [30]. Tơng tự nh vậy khi đã thất bại với điều trị
nội tiết bậc 1 bằng các thuốc kháng estrogen, chuyển sang điều trị nội tiết
bậc 2 bằng các thuốc ức chế men aromatase thì các trờng hợp có TTNT
dơng tính vẫn có tỷ lệ đáp ứng là 40%, trong khi các trờng hợp TTNT âm
tính không có sự đáp ứng [
11], [43], [51].
1.6. Điều trị ung th vú
Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử trong những năm gần
đây đã có nhiều thay đổi trong điều trị bệnh UTV. UTV đợc coi là bệnh
toàn thân và cần phải áp dụng các phơng pháp toàn thân để bổ sung cho các



15
phơng pháp điều trị tại chỗ. Bốn phơng pháp đợc áp dụng trong điều trị
UT là phẫu thuật, tia xạ, hoá chất, nội tiết và kháng thể đơn dòng. Có thể nói
điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giữa các phơng pháp điều trị này [
11].

1.6.1. Điều trị ung th vú giai đoạn 0
- UTV thể tiểu thuỳ tại chỗ: Các BN có thể đợc điều trị phẫu thuật bảo
tồn tuyến vú hoặc cắt tuyến vú toàn bộ và điều trị nội tiết khi TTNT dơng
tính. Trong tơng lai, quyết định lựa chọn điều trị cho các BN này có thể sẽ
đợc dựa vào kết quả xét nghiệm của các chất chỉ điểm sinh học để đánh giá
khả năng tiến triển và tiên lợng của BN ở giai đoạn này [
20].
- UTV thể ống tại chỗ: Phẫu thuật bảo tồn hoặc cắt bỏ tuyến vú đợc coi
là phơng pháp điều trị chuẩn mực cho UTV thể này [
20]. Điều trị bằng
tamoxifen sau khi đã điều trị tại chỗ có ý nghĩa giảm nguy cơ xuất hiện
UTV nguyên phát thứ hai, giảm khả năng tái phát tại chỗ.
1.6.2. Điều trị ung th vú giai đoạn I
Phẫu thuật bảo tồn hoặc phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên đều có
thể đợc sử dụng. Xạ trị hậu phẫu đợc chỉ định tuyệt đối cho các trờng hợp
phẫu thuật bảo tồn.
Các trờng hợp cha di căn hạch vùng, việc điều trị bổ trợ bằng hoá chất
đợc cân nhắc dựa trên các yếu tố tuổi, tình trạng TTNT, Her-2/neu.
1.6.3. Điều trị UTV giai đoạn II
Điều trị UTV giai đoạn này về cơ bản đợc áp dụng nh giai đoạn I. Tuy
nhiên ở giai đoạn này tỷ lệ điều trị bằng phơng pháp bảo tồn đợc áp dụng
với tỷ lệ nhỏ hơn. Điều trị hoá chất bổ trợ đợc áp dụng cho các trờng hợp
hạch nách dơng tính hoặc các trờng hợp hạch nách âm tính nhng có nguy
cơ cao. Xạ trị đợc áp dụng cho các trờng hợp điều trị bảo tồn và các trờng
hợp khối u lớn ( 5cm) hoặc nhiều hạch di căn (> 3 hạch dơng tính).



16
1.6.4. Điều trị ung th vú giai đoạn III

UTV giai đoạn này đợc chia làm 2 loại chính: loại mổ đợc ngay và
không mổ đợc. Đối với các trờng hợp u cha dính sát vào thành ngực, hạch
nách còn di động cha dính vào các tổ chức xung quanh nên tiến hành phẫu
thuật ngay sau đó tiếp tục điều trị bằng hoá chất. Tia xạ diện thành ngực bên
có u 50Gy . Các trờng hợp không thể tiến hành mổ ngay do u đã dính vào
thành ngực, hạch nách dính nhau và dính vào các tổ chức xung quanh, BN
đợc điều trị hoá chất tân bổ trợ 3-4 đợt. Nếu bệnh đáp ứng với hoá chất sẽ
chuyển bệnh từ giai đoạn không mổ đợc sang giai đoạn mổ đợc. BN đợc
phẫu thuật sau hoá chất tân bổ trợ và hoá trị liệu đợc bổ sung từ 4-6 đợt sau
phẫu thuật. Kết thúc hoá trị liệu BN đợc tia xạ diện vú và hạch.
Trong trờng hợp bệnh không đáp ứng với hoá chất có thể chuyển sang
điều trị tia xạ nhằm giảm kích thớc và mức độ xâm lấn của u và hạch sau đó
tiến hành phẫu thuật và hoá chất bổ trợ với phác đồ khác phác đồ ban đầu.
[
11], [35], [37], [45].
1.6.5. Điều trị UTV giai đoạn IV
Đối với UTV giai đoạn này, điều trị hệ thống bằng hoá chất, nội tiết đóng
vai trò chủ đạo [
11].
Gần đây, Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chính
thức cho phép sử dụng kháng thể đơn dòng trastuzumab (Herceptin) cho điều
trị UTV di căn có biểu lộ quá mức yếu tố phát triển biểu mô. Qua một số thử
nghiệm lâm sàng cho thấy khi Herceptin kết hợp với hoá chất cho tỷ lệ đáp
ứng toàn bộ lên tới 45% so với 29% khi dùng hoá chất đơn thuần. Hiện tại,
vai trò của Herceptin trong điều trị bổ trợ cũng đang đợc nghiên cứu.
Đối với áp dụng điều trị hoá chất liều cao trong UTV hiện vẫn còn nhiều
tranh cãi. Trong các trờng hợp di căn xơng và có tiêu xơng dùng
biphosphonates có hiệu quả rõ rệt. Thuốc có tác dụng làm giảm đau và tăng
tái tạo xơng. Tuy nhiên, hiệu quả của thuốc trong tăng thời gian sống thêm

17
cho ngời bệnh hiện vẫn còn cha rõ [11].
1.6.6. Ung th vú đã điều trị tái phát, di căn
1.6.6.1. Tái phát tại chỗ
Đối với BN đã đợc phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú, có thể lấy bỏ u tái phát
(nếu nh phẫu thuật không quá khó khăn) và xạ trị tại chỗ (nếu cha xạ trị
hoặc liều xạ thêm này vẫn an toàn). Nếu không thể phẫu thuật cắt bỏ có thể
xạ trị nếu nh vùng thành ngực đó cha đợc xạ trị. Đối với BN đã điều trị
bảo tồn vú nên phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú. Sau điều trị tại chỗ nên xem xét
điều trị hệ thống (hoá chất, nội tiết).
1.6.6.2. Di căn xa
Điều trị nh những BN giai đoạn IV.
1.7. Điều trị nội tiết trong ung th vú
Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên trong điều trị bổ trợ nội tiết UTV đợc
tiến hành vào năm 1948, khi đó các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng cắt
buồng trứng bằng tia xạ làm thoái lui đợc UTV giai đoạn tiến xa tại chỗ
trên BN cha mãn kinh [
11]. Sau này, điều trị nội tiết bằng thuốc kháng
estrogen đợc tiến hành vào đầu những năm 70. Gần đây, các thuốc mới ra
đời với hiệu quả cao, độc tính và tác dụng phụ thấp giúp cải thiện không
những thời gian sống mà còn cả chất lợng sống của BN.
1.7.1. Cơ sở của các biện pháp can thiệp nội tiết
ở phụ nữ còn kinh nguyệt nguồn sản xuất ra hai nội ER và PR chủ yếu từ
buồng trứng, một phần nhỏ đợc tiết ra từ mô mỡ và tuyến thợng thận qua
chuyển hóa từ androgen dới tác động của men aromatase, qua đó tác động lên
tuyến đích là mô vú và một số mô khác (Hình 1.1).
ở phụ nữ đã mãn kinh, buồng trứng teo nhỏ về kích thớc, giảm về chức
năng. Lợng estrogen và progesteron sản xuất từ buồng trứng giảm đáng kể.

18
Lúc này lợng estrogen lu hành trong máu chủ yếu đợc chuyển hoá từ các
androgen ở tuyến thợng thận (Hình 1.2). Lợng estrogen này vẫn có tác
dụng tới mô đích.
Các can thiệp nhằm làm giảm lợng estrogen hoặc làm cho estrogen
không gắn đợc với thụ thể nội tiết hoặc làm giảm số lợng thụ TTNT của tế
bào u đều có thể có tác dụng điều trị UTV.


Tuyến yên
Buồng trứng
Estrogen
Progesterone
FSH
LH
Mô vú

Androgens
Tuyến thợng thận
Các cơ quan
đích khác
Men Aromatase
Hình 1.1. Hệ thống điều hoà và sản xuất nội tiết tố nữ ở phụ nữ còn kinh



19

Buồng trứng
Estrogen
Progesterone
Các cơ quan
đích khác
Androgens
Tuyến thợng thận
Mô vú
Men Aromatase


Hình 1.2. Hệ thống điều hoà và sản xuất nội tiết tố nữ ở phụ nữ đã mãn kinh
1.7.2. Các phơng pháp điều trị nội tiết trong ung th vú
Liệu pháp nội tiết đợc áp dụng tuỳ theo tình trạng kinh nguyệt, tình
trạng thụ thể nội tiết và nguyện vọng của bệnh nhân.
1.7.2.1. Cắt buồng trứng:
Vào năm 1882, Thomas William Nunn đã ghi nhận một phụ nữ sắp mãn
kinh bị UTV có bệnh thoái lui 6 tháng sau kinh nguyệt của bà ngừng hẳn.
Đến năm 1889, Albert Schinzinger quan sát thấy những phụ nữ cao tuổi bị
UTV thờng có tiên lợng tốt hơn so với ngời trẻ bị bệnh. Ông là ngời đề
xuất ý tởng phẫu thuật cắt buồng trứng để điều trị UTV tại hội nghị ngoại
khoa của Đức. Tuy vậy, ý tởng mới chỉ dừng ở việc đăng bài mà ông cha
có dịp thực hành. Đến năm 1895, George Thomas Beatson đợc coi là ngời
đầu tiên tiến hành cắt buồng trứng để điều trị UTV. Bài viết công bố đợc
đăng trên tạp chí Lancet năm 1896. Đến năm 1897, Stanley Boyd áp dụng
cắt buồng trứng đơn thuần cho UTV di căn, ông cũng đồng thời sử dụng
phơng pháp cho điều trị bổ trợ UTV. Tuy nhiên, trong thời gian đầu thế kỷ
20, tỷ lệ tử vong do cắt buồng trứng khá cao nên nhiều phẫu thuật viên

20
không muốn tiến hành thủ thuật này. Đến đầu thế kỷ 20, ngời ta tiến hành
cắt buồng trứng bằng tia xạ.
Bên cạnh phẫu thuật, tia xạ (Hình 1.3), gần đây ngời ta còn sử dụng các
dẫn chất GnRH nh goserelin (Zoladex), leuprolide (Lupron) để ức chế
buồng trứng tiết ra nội tiết tố (Hình 1.4).


Buồng trứng
Estrogen
Progesterone
Tế bào ung th


Androgens
Tuyến thợng thận
Lợng nội tiết tố giảm đáng kể sau cắt
Cắt bỏ bằng ngoại khoa hặc tia xạ

Hình 1.3. Cắt buồng trứng bằng ngoại khoa và tia xạ






21
Tuyến yên
Buồng

trứng
Estrogen
Progesterone
FSH
LH
GnRH
ZOLADEX
LUPRON
Tế bào ung
th
Androgens
Tuyến thợng
thận

Hình 1.4. Cắt buồng trứng bằng nội khoa
1.7.2.2. Cắt tuyến thợng thận, cắt tuyến yên
Năm 1950, Charles Huggins và Thomas Dao đã kết hợp cắt buồng trứng
và cắt tuyến thợng thận [
42]. Tuy nhiên, kết quả điều trị chỉ tơng đơng
với sử dụng aminoglutethimide (có bổ sung hydrocortisone) theo một nghiên
cứu do Santen và CS tiến hành [
70]. Đây là phơng pháp khá nặng nề trong
khi hiện nay có các phơng pháp đơn giản hơn nên ngời ta không sử dụng
nữa.
Năm 1953, ngời ta bắt đầu tiến hành cắt tuyến yên để điều trị UTV di
căn. Kết quả cho thấy, bệnh thoái lui đáng kể sau cắt tuyến yên. Tuy nhiên,
với các biến chứng nặng nề, hiện phơng pháp cũng không đợc sử dụng
nữa.
1.7.2.3. Các progestin
Các progestin bao gồm megestrol acetate và medroxyprogesterone là các

progesterone tổng hợp. Đây là các thuốc có hiệu quả trong điều trị UTV với
tỷ lệ đáp ứng tơng đơng với tamoxifen. Tuy nhiên, do các thuốc này thuộc



22
nhóm steroid nên có tác dụng phụ là giữ nớc, tăng cân làm cho nhiều BN
khó chấp nhận. Thuốc đợc sử dụng trong điều trị nội tiết bớc 2 hoặc bớc
3 khi đã thất bại với các thuốc nội tiết khác. Cơ chế chính xác của các thuốc
cha đợc rõ.
1.7.2.4. Các thuốc điều hoà thụ thể estrogen chọn lọc (selective estrogen
receptor modulator - SERM).
Năm 1962, Athur L. Walpole cùng cs. đã phát kiến ra tamoxifen nh một
thuốc tránh thai sau giao hợp có hiệu quả ở chuột. Năm 1971, nghiên cứu
lâm sàng đầu tiên sử dụng tamoxifen điều trị UTV giai đoạn muộn trên phụ
nữ đã mãn kinh đã đợc Mary Cole và CS tiến hành. Kể từ khi đó, thuốc
tamoxifen đã mở ra một chân trời mới cho điều trị nội tiết trong UTV, trở
thành tiêu chuẩn vàng trong điều trị nội tiết cho UTV, bao gồm cả phụ nữ đã
mãn kinh và cha mãn kinh, cả cho giai đoạn sớm và giai đoạn muộn.
Tuy vậy, một số nghiên cứu lâm sàng cho thấy không có sự khác biệt khi
cắt buồng trứng kết hợp với tamoxifen so với chỉ dùng tamoxifen ở phụ nữ
cha mãn kinh đã đợc điều trị hoá chất bổ trợ.
Trong nhóm thuốc SERM còn có một số thuốc nữa. Raloxifene đợc sử
dụng để chống loãng xơng và giảm nguy cơ UTV ở phụ nữ mãn kinh có
nguy cơ cao. Toremifene đợc sử dụng trong điều trị UTV, hiện đợc chấp
thuận cho điều trị UTV di căn. Các thuốc SERM khác nh ormeloxifene,
clomifene đợc dùng trong sản, phụ khoa.

23
Tamoxifen, Raloxefene,
Fulvestrant
Buồng trứng
Estrogen
Progesterone
Androgens
Tuyến thợng thận

Tế bào ung th


Hình 1.5. Điều trị bằng các thuốc kháng estrogen
1.7.2.5. Dùng thuốc đối vận estrogen
Fulvestrant, một thuốc đối vận thụ thể estrogen mà không có tính chất
đồng vận với estrogen nh tamoxifen. Thuốc cũng gắn vào ER làm giảm
điều vận các thụ thể này, ngăn chặn sự phiên mã qua trung gian thụ thể
estrogen, thuốc làm giảm số lợng thụ thể estrogen. Bên cạnh các tác dụng
trên ER, thuốc cũng làm giảm điều vận thụ thể progesteron. Các tác dụng
phụ thờng gặp là đau đầu, đau lng, cơn bốc hoả. Thuốc phải sử dụng theo
đờng tiêm bắp nên có các phản ứng tại nơi tiêm. Các nghiên cứu cho thấy,
thuốc có hiệu quả cao đối với các trờng hợp UTV đã kháng với các biện
pháp điều trị nội tiết khác, không có tác dụng không mong muốn trên nội
mạc tử cung nh tamoxifen.
1.7.2.6. Các thuốc ức chế aromatase
Các thuốc ức chế aromatase (AI) với tác dụng ức chế hoạt động của men
aromatase, loại men giúp chuyển các androgen tiết ra ở tuyến thợng thận
thành các estrogen là estrone và estradiol (Hình 1.4). Thuốc không có tác