NHỮNG HIỂU BIẾT VỀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH BỆNH LAO THỜIGIAN GẦN ĐÂY VÀỨNG DỤNG TRONG LÂM SÀNG

NHỮNG HIỂU BIẾT VỀ
ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH BỆNH LAO
THỜIGIAN GẦN ĐÂY VÀ
ỨNG DỤNG TRONG LÂM SÀNG
GS.TS TRẦN VĂN SÁNG
ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
1. MIỄN DỊCH TRONG BỆNH LAO LÀ MIỄN DỊCH THÍCH NGHI
(adaptive immunity)
Hình 1: Đáp ứng MD trong nhiễm trùng lao (W. H. Boom, 2003)
Bệnh tiếntriển(< 5%)
Bệnh tái triển(5 –10%)
Nhiễm trùng tiềm tàng (90%)
Tự nhiên (Mantoux -)
Mức độ vi khuẩn
Thích nghi (Mantoux +)
CấpMạn
Sự tương tác các TB lympho với đạithựcbàomangVK lao
là trung tâm đáp ứng miễndịch
Miễndịch
2. VAI TRÒ CỦA MỘT SỐ TẾ BÀO KHI HOẠT HOÁ:
2.1. Đạithựcbào:
-Tăng tiết1 số cytokin: TNFα, INFγ …
-Tăng các SP trung gian tái hoạt động củaoxy
-Tăng các SP trung gian tái hoạt động củanitơ
-Hợpnhất lysosomes phagosomes
acid hoá phagosomes (pH = 4,5): diệt vi khuẩnlao
-Giảmnồng độ ion Fe: ứcchế vi khuẩn phát triển
Diệt VKL
2.2. Tế bào TCD
4
:

• Chuyển thành T độcvới đạithực bào nhiễmkhuẩn
•Tăng tiết enzym, perforin, granulysin… diệt vi khuẩnlao
•TiếtINFγ
• Kích thích TCD
8
và γδ T tiết IL – 2
( IL - 2: hoạt hoá nhiềutế bào T, B, tăng hoạt động củatế bào
trình diện kháng nguyên)
• Đáp ứng với nhiều kháng nguyên vi khuẩn lao, thông tin cấu
trúc kháng nguyên cho MHC lớp II qua tế bào trình diện
kháng nguyên
2.3. Tế bào TCD
8
:
• Thông tin cấu trúc kháng nguyên cho MHC lớp I
(chủ yếu các kháng nguyên peptides)
•Tăng tiếtINFγ (ít hơnTCD
4
)
•Tăng tiết enzym, perforin, granulysin… diệt vi khuẩnlao
•Hỗ trợđạithực bào kiểm soát vi khuẩnnội bào
2.4. Tế bào γδ T:
•Tăng tiếtINFγ
•Hỗ trợ làm giảm đạithực bào mang vi khuẩnlao
• Ứcchế vi khuẩn lao phát triển
•Cáctế bào này giảmhoặcmất khi vi khuẩn lan tràn gây
bệnh ở nhiềutạng
Hình 2: Sự hợptáccủacáctế bào trong nhiễm trùng lao
(Stephan H E K, 2003)
Hiệntượng hoà màng của phagolysosome

Toan hoá,
Hạnchế ion F
e
Các SP trung gian
tái hoạt động củaoxy
Các SP trung gian
tái hoạt động củanitơ
Khỏitự nhiên?
Bệnh cấptính
VK bị ngănchặn> 90%
bởihệ MD
Tái hoạt động (< 10%)
Lan tràn VK lao
3. CƠ CHẾ VI KHUẨN LAO ĐỀ KHÁNG HỆ MIỄN DỊCH
¾ Ứcchế sự kiểmsoátcủa 2 phân tử MHC lớp I, II
giảm trình diệnKN với các lympho T.
¾ Giảmdấu ấn (markers) củaTCD
4
.
¾ Tăng chếttheochương trình (apoptois) củaTCD
4
.
¾ ChiếmCR
3
, CR
4
của đạithực bào giảmthực bào.
¾ Ngăncản acid hoá các phagosomes pH 6,3 – 6,5.
(pH: 4,5 có tác dụng diệt vi khuẩnlao).
¾ “Bắt” các đạithực bào sảnxuất“quámức” các cytokin có

tác dụng ứcchế T lympho (IL – 10, IL – 12, IL – 15…)
giảmchứcnăng T lympho.
4. CHỨC NĂNG CỦA 1 SỐ CYTOKIN
4.1. Tumor Necrosis Factor α (TNFα)
-Chiêumộ các tế bào viêm đếntổnthương tổ chứchạt.
-Hoạt hoá đạithực bào.
- Điều hoà đáp ứng viêm.
+ Giảmtế bào chết theo chương trình.
+ Duy trì thờigiansống của đạithực bào tạitổnthương.
-Thực nghiệm:
+ Chuột nhiễmlaonếulàmmấtTNFα: tổ chứchạt nghèo
nàn, phản ứng viêm quá mức, vi khuẩnlantràn.
+ Chuộtcótổnthương lao mạn tính nếulàmmấtTNFα
vi khuẩntáihoạt động nhanh chóng.
Hình 3: Vai trò TNFα trong nhiễm trùng lao (Ehles S, 2005)
A. ĐạithựcbàotiếpnhậnTNFα:
chiêu mộ các tế bào.
B. Lympho T tiếpnhậnTNFα từ
đạithực bào: tăng cường diệt
vi khuẩn.
C. Đạithực bào và lympho T tiếp
nhậnTNFα, INFγ điều hoà
phản ứng viêm quá mức(tự
chếtcủa lympho T).
D. Điềutrị thuốc kháng TNFα: tổ
chứchạtbị phá huỷ, vi khuẩn
lan tràn.
4.2. Interferon γ (INFγ):
 Tăng hoạt hoá đạithực bào, tăng diệt vi khuẩnnội bào…
 Điềuhoàđáp ứng miễndịch.

 Độtbiến1 số gen (INFγ –R
1
, INFγ –R
2
…) có thể liên quan
đếncảmthụ bệnh lao củacơ thể.
 Đáp ứng INFγ chỉ xảy ra khi vi khuẩnlaongườixâmnhập
vào cơ thể chẩn đoán phân biệtvớicơ thể tiêm BCG.
5. BCG VACXIN GIẢM KHẢ NĂNG BẢO VỆ VÌ:
Cấychuyển nhiềuthế hệ mất1 số gen có tính kháng
nguyên quan trọng của VK lao
Cơ thểđãnhiễm M.A, BCG không có tác dụng bảovệ.
Nhiễm giun sán kéo dài thay đổi đáp ứng Th
2
đáp
ứng Th
2
vớiBCG bị giảm.
BCG gây đáp ứng miễndịch toàn thân: vi khuẩn lao hay
xâm nhậpvàođường hô hấp.
6. MỘT SỐỨNG DỤNG LÂM SÀNG
6.1. Xác định INFγ: phân biệtnhiễm vi khuẩn lao người, M.A
và sau tiêm BCG:
- Dùng 2 kháng nguyên (do T lympho hoạt hoá tiết)
ESAT – 6 (Early Secretory Antigenic Target protein – 6)
CFP – 10 (Culture Fitrate Protein – 10)
- Hai KN này chỉ có ở vi khuẩn lao người (không có ở BCG).
So sánh phản ứng Tuberculin và xét nghiệmINF
γ
(Pai M. 2005)

Phản ứng Tuberculin
INFγ
Độ nhậy 75 – 90% 80 – 90%
Độ đặchiệu 70 – 90% 95 – 100%
Đáp ứng chéo vớiBCG Có Khôngđáng kể
Đáp ứng chéo vớiM.A Có Khôngđáng kể
6.2. Miễndịch trị liệu:
Ä John L.T. (2003)
Điềutrị lao phổimới (2RHZE) + IL- 2 (225.00
UI
2lần/ngày
x 1tháng)
+ Placebo
Sau 1 tháng nhóm có IL- 2: VKL giảmso với nhóm Placebo
Sau 2 tháng không khác nhau về lâm sàng và VKL (nuôi cấy)
Ä Schon T (2003)
Điềutrị lao phổimới: 2RHZS + Arginin 1g/ngày x 1tháng
(có HIV và không HIV) + Placebo
Kếtquả: Sau 1tháng AFB giảmso với placebo (HIV-, TB+)
Không khác nhau (HIV+, TB+)
Ä Thực nghiệm (Raiko R., 2006)
-Chuộtbị lao khi nhỏ IgA vào đường hô hấpsố lượng
vi khuẩngiảm ở phổi.
-Nhỏ IgA vào đường hô hấp + tiêm INF vi khuẩnlao
càng giảm ở phổi.
Có thể phốihợpIgA+ INFγ : điềutrị hỗ trợ ?
6.3. Thậntrọng khi sử dụng chất kháng TNFα (adalinumab
và infliximab) điềutrị các bệnh khớp (CDC 2004, 2007;
BTS, 2005)
•Phải điềutrị nhiễmlaotiềmtàngtrước khi dùng thuốc

kháng TNFα.
•Thậntrọng dùng thuốc này ở người nhiễm lao, bệnh lao đã
điềutrị.
Hình 4: Vai trò củaTNFα trong bệnhlaovàbệnh khớp
(S. Ehlers, 2005)
Bệnh VKDT hoạt động Nguy cơ tái phát bệnh lao
Đau khớp,
khớpbị mòn
Chứcnăng khớp
cảithiện
Hết đau khớp
Vi khuẩnlaobị
ngănchặn
Tổ chứchạt
duy trì
Tổ chứchạt
bị phá huỷ
6.4. Nghiên cứu vacxin phòng lao mới (khoảng 200 labo
đang nghiên cứu
Các hướng nghiên cứuchủ yếu:
) Vacxin sống (vi khuẩn lao người) giảm độclực
) DNA vacxin
) BCG + tá chất
) Vacxin dưới nhóm: HỗnhợpProtein
Protein + Carbonhydrate
) Vacxin tái tổ hợp
+ Bổ xung gen của VK lao người vào BCG (BCG + locus RD
1
)
+ Locus RD

1
liên quan đến độc tính VK lao người (không có
ở BCG)
+ Locus này gồm1 số gen (quan trọng là ESAT-6 và CFP-10)
) Vacxin sử dụng bằng đường hô hấp:
+ Các tế bào đãhoạt hoá: Th
1
, Th
2
, đạithực bào
+ Cytokin (INF)
+ DNA vacxin
+ ESAT – 6
+ BCG tái tổ hợp

Immunology and Tuberculosis:
Recent understanding and clinical
application
Prof. TRẦN VĂN SÁNG, MD., PhD
Hanoi Medical University
1. Immunity against tuberculosis is adaptive immunity
Fig 1: Immune response in tuberculous infection (W. H. Boom, 2003)
(< 5%)Infection
Reactivation (5 – 10%)
Latent infection (90%)
Bacilli burden
Nature (Mantoux -)
Adaptation (Mantoux +)
Acute Chronic
Interaction between lymphocytes and infected

macrophages as vital role of immune responses
Immunity
2. Role of activated immune cells
2.1. Macrophages
• Increase secretion cytokines: TNFα, INFγ …
• Increase production of oxygen and nitrogen
mediator reactive (Flesch 1990, Chan 1992). Kill
• Fusion of phagosomes with lysosomes
MTB
• Acidiphagosomzation (pH = 4,5): MTB bactericide
• Reducing Fe ion concentration : inhibiting MTB growths
2.2. TCD4 cells
• Changing cytotoxic T lymphocytes into infected
macophages
• Increasing enzyme, perforin, granulysin… that kill MTB
• Secreting INFγ
• Stimulating TCD
8
and Tγδthat produce IL-2
(IL-2: activate T, B lymphocytes and increasing activity
of antigen presenting cells)
• Response to various tuberculous antigens, transfering
information of antigen structures to MHC II class
through antigen presenting cells.
2.3. TCD
8
cells
• Transfering information of antigen structure to MHC class I
(mainly peptides)
• Increasing INFγ secretion (less than TCD

4
)
• Increasing enzyme, perforin, granulysin… that kill MTB
• Supporting macrophages in intracellular bacterium control
2.4 T γδ cell :
• Increasing INFγ secretion
• Reducing number of MTB infected macrophages
• Inhibiting the growth of MTB
• These cells will be reduced or disappear when MTB
spread to multi-organs of the body
Fig 2: Interaction of immune cells
(Stephan H E K, 2003)
Phagolysosome fusion
acidification
Ion restriction Fe
Product of reactive
Oxygen mediator
Product of
reactive nitrogen
mediator
Spontaneous
healing
Acute
disease
Containment > 90%
reactivation (< 10%)
TB Dissemination
¾ Inhibiting MHC classes I and II Î reducing antigen
presenting processes to T lymphocytes
¾ Reducing TCD4 markers.

¾ Increasing the apoptosis of TCD4
¾ Occupying CR
3
, CR
4
of macrophages Î reduce
macrophages
¾ Inhibit acidification of phagosomes pH 6,3 – 6,5.
(MTB will be killed with pH 4,5)
¾ Enforcing macrophages to produce too much cytokine that
inhibit T lymphocytes (IL-10, IL-12, IL-15, …) Î reduce
lymphocytes
3. Mechanism of MTB resistance to immunity system?
4.1. Tumor Necrosis Factor α (TNFα)
- Recruited inflammatory cells Î granuloma tissue
- Activating macrophages
- Inflammatory regulator
+ Hypo-apoptosis
+ Keep alive macrophage in lesion
- Experimentation
+ TB Infected rats if lost
TNFα: paucity granuloma
hyperinflammtion, bacterium dissemination,
+ Rates with chronic tuberculosis if lost TNFα: TB will be
reactivate quickly
4.Function of cytokine