Sinh lý bệnh sốc nhiễm khuẩn trẻ em

Bộ giáo dục và đào tạo


Bộ y tế

Trờng Đại học Y Hà Nội
- -


Trần Minh Điển




Chuyên đề tiến sỹ:
Sinh lý bệnh sốc nhiễm khuẩn trẻ em

Hà Nội - 2008


Bộ giáo dục và đào tạo


Bộ y tế

Trờng Đại học Y Hà Nội
- -






Trần Minh Điển


Chuyên đề tiến sỹ:
Sinh lý bệnh sốc nhiễm khuẩn trẻ em

Tên luận án:
Nghiên cứu kết quả điều trị và một số yếu tố tiên lợng

tử vong trong sốc nhiễm khuẩn trẻ em


Chuyên ngành : Nhi khoa
Mã số : 301 . 43



Ngời hớng dẫn khoa học:
GS. TS. Văn đình hoa






Hµ Néi - 2008


Những chữ viết tắt

ALI : Acute lung injury (tổn thơng phổi cấp).
Apoptosis : Tế bào chết theo chơng trình.
aPTT : Activated partial thromboplastin time
(thời gian thrombinplastin hoạt hóa từng phần).
ARDS : Acute respiratory distress syndrome
(hội chứng suy hô hấp cấp nguy kịch).
DIC : Disseminated intravascular coagulation
(đông máu trong mạch lan toả).
ĐTB : Đại thực bào.

EF : Ejection fraction (chỉ số tống máu).
HPAS : Hypothalamic-pituitary-adrenocortical system
(trục dới đồi-tuyến yên-thợng thận).
IL : Interleukin.
INR : International Normalized Ratio
(chỉ số bình thờng hóa quốc tế)
LBP : LipoBindingProtein.
LPS : Lipopolysaccaride.
LTA : LipoTeichoic Acide.
LVEF : Chỉ số tống máu thất trái.
MDF : Myocardial Depressant Factors (yếu tố ức chế cơ tim).
MOD : Multiple organ dysfunction (suy chức năng các cơ quan).
MOFS : Multiple organ failure syndrome (hội chứng suy sụp đa tạng).
NKN : Nhiễm khuẩn nặng.
PAF : Platelet activated factor (yếu tố hoạt hoá tiểu cầu).
PAI-1 : Plasminogen type 1.
PCR : Polymerase Chain Reaction (phản ứng chuỗi polymerase).
PGE : Prostaglandin E.
PGN : PeptidoGlycan.
PMN : Bạch cầu đa nhân trung tính.
Refill : Thời gian làm đầy mao mạch.
ROS : Reactive Oxygen Species.
SIRS : Systemic inflammatory response syndrome
(hội chứng đáp ứng viêm hệ thống).
SNK : Sốc nhiễm khuẩn.
TAT : Thrombin-AntiThrombin.
TF : Tissue factor (yếu tố mô).
TFPI : Tissue factor pathway inhibitor.
TNF : Tumor necrosis factor.
TSS : Toxic shock syndrome (hội chứng sốc nhiễm độc).

TSST : Toxic shock syndrome toxin (độc tố hội chứng sốc nhiễm độc).
VK : Vi khuẩn.
VK Gr (-) : Vi khuẩn Gam âm.
VK Gr (+) : Vi khuẩn Gr dơng.




Tài liệu tham khảo


Tiếng Việt
1. Văn Đình Hoa, Nguyễn Ngọc Lanh (2007), Sinh lý bệnh và miễn
dịch. Phần miễn dịch học. NXB Y Học.
Tiếng Anh
2. Abraham E. Singer M. (2007), Mechanisms of sepsis-induced organ
dysfunction, Crit Care Med; 35(10): 2408-2416 .
3. Balk RA. (2000), Pathogenesis and management of multiple organ
dysfunction or failure in severe sepsis and septic shock , Critical Care
Clinics;16(2): 337-352.
4. Brown KA. Brain SD. Pearson JA. (2006), Neutrophils in
development of multiple organ failure in sepsis, Lancet; 368: 157-169.
5. Buras JA. Holzmann B. Sitkobsky M. (2005), Animal models of
sepsis: Setting the stage, Nat Rev Drug; 4: 854-856.
6. Carcillo JA. Cunnion RE. (1997), Septic shock, Crit Care Clin;
13(3): 553-569.
7. Casey LC. (2000), Immunologic response to infection and its role in
septic shock , Critical Care Clinics; 16(2):193-212
8. Cate H. (2000), Phatophysiology of disseminated intravascular
coagulation in sepsis, Crit Care Med; 28: S9-11.

9. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al for the International
Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee (2008): Surviving
Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe
sepsis and septic shock. Crit Care Med; 36: 296-327.
10. Esmo CT. (2005), The interaction between inflammation and
coagulation, Br J Heamatol; 131: 417-430.
11. Fink MP. (2001), “Cytopathic hypoxia: Mitochondria dysfunction as
mechanisms contributing to organ dysfunction in sepsis”, Crit Care
Clin; 17: 219-237.
12. Goldstein B. Giroir B. Raldolph A and menber of the international
consensus conference panel (2005),” International Pediatric sepsis
consensus conference: Definition for sepsis and organ dysfunction in
pediatrics”, Pediatr Crit Care Med; 6: 2-8.
13. Hotchkis RS. Karl JA. (2003), “Pathophysiology and treatment of
sepsis”, N Engl J Med; 348(2): 138-150.
14. Hotchkis RS. Tinsley KW. Swanson PE, et al, (1999), “Apoptotic
cell death in patient with septic shock and multiple organ dysfunction
syndrome”, Crit Care Med; 27: 1230-1251.
15. Levi M. Cate HT. (1991),” Disseminated Intravascular Coagulation”.
N Engl J Med; 341(8): 586-592.
16. Levy RS. Deutschman CS. (2004), “Evaluating myocardial depression
in septic shock”, Shock; 22(1): 1-10.
17. Niederbichler AD. Hoesel LM. Westfall MV.et al, (2006) “An
essential role for complement C5a in the pathogenesis of septic cardiac
dysfunction”, J Exp Med; 203: 53-61.
18. Nimah M. Brilli RJ. (2003) Coagulation dysfunction in sepsis and
multiple organ systemic failure”, Crit Care Clin; 19: 441-458.
19. Parrillo JE. (1989), “The cardiovascular pathophysiology of sepsis”,
Ann Rev Med; 40: 469-485.
20. Raskow EC. Astiz ME. (1991), “Pathophysiology and treatment of

septic shock”, JAMA; 268(4): 548-553.
21. Remick DG. (2007), “Pathophysiology of sepsis”, Am J Pathol; 170:
1435-1444.
22. Robertson CM. Coopersmith CM. (2006), “The systemic
inflammatory response syndrome”, Microbes Infect; 8: 1382-1389.
23. Rudiger A. Singer M. (2007), “Mechanisms of sepsis-induced cardiac
dysfunction”, Crit Care Med; 35(6): 1599-1608.
24. Sharma S, Kumar A (2003), "Septic shock, multiple organ failure and
acute respiratory distress syndrome", Current Opinion in Pulmonary
Medicine, 9, 199 - 209.
25. Sharma S, Mink S, Septic shock, eMedicine Specialties>Critical
Care>MEDICAL TOPICS. Article last update Apr 4 2007
26. Toshiaki Iba, Akio Kidokoro (2007),” What can we learn from the
three mega trials using anticoagulants in septic shock”, Crit Care Med;
35:33-40.
27. Van Amersfoort ESV. Van Berkel JC. Kuiper J. (2003),
“Receptors, Mediators and Mechanisms Involved in bacterial sepsis and
septic shock”, Clin Microbiol Rev; 16(3): 376-414.








1

Mở đầu

Sốc nhiễm khuẩn (SNK) là tình trạng suy tuần hoàn cấp do tiến triển xấu
từ tình trạng nhiễm khuẩn nặng, gây giảm tới máu các tạng, thúc đẩy các phản
ứng viêm hệ thống và các rối loạn chuyển hoá, đa đến tình trạng suy đa phủ
tạng và tử vong nếu không đợc ghi nhận sớm và xử trí kịp thời.
Tỷ lệ tử vong của SNK và nhiễm khuẩn nặng (NKN) còn cao, nằm trong
nhóm nguyên nhân tử vong hàng đầu ở các nớc đang phát triển và là nhóm
bệnh ngày càng tăng ở các nớc phát triển.
Trong điều trị, ghi nhận sớm và xử trí theo mục đích là vấn đề quan trọng
để cứu sống bệnh nhân. Các vấn đề cụ thể là: loại bỏ ổ nhiễm khuẩn, sử dụng
kháng sinh hợp lý, bồi phụ dịch đảm bảo khối lợng tuần hoàn, lựa chọn thuốc
vận mạch sớm và theo tình trạng huyết động, điều chỉnh các bất thờng chuyển
hoá, đánh giá và xử trí các rối loạn chức năng các tạng và cơ quan
Đặc điểm sinh lý bệnh học của SNK phụ thuộc theo tiến trình của nhiễm
khuẩn, từ hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS) đến nhiễm khuẩn (Sepsis) và
SNK, suy chức năng các cơ quan và tử vong. Cơ thể đáp ứng với tiến trình viêm
trên theo sinh lý bệnh ở nhiều giai đoạn khác nhau, giai đoạn đầu là tình trạng
đáp ứng viêm quá mạnh của cơ thể, sau đó là giai đoạn suy giảm miễn dịch của
cơ thể kéo dài tình trạng này dẫn đến tăng nguy cơ bội nhiễm của cơ thể và tử
vong.
Trong chuyên đề sinh lý bệnh SNK này chúng tôi tìm hiểu các vấn đề sau:
- Sinh lý bệnh tiến trình nhiễm khuẩn.
- Huyết động học và sinh lý bệnh học chuyển hoá của SNK.
- Nhiễm khuẩn và suy chức năng các cơ quan.
- Tiếp cận điều trị theo sinh lý bệnh học nhiễm khuẩn.





2

1. Định nghĩa [12].
1.1. Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS: Systemic Inflamation Response
Syndrome).
SIRS: có mặt ít nhất 2/4 tiêu chuẩn, 1 trong 2 tiêu chuẩn bắt buộc là có
bất thờng về thân nhiệt và bạch cầu máu ngoại vi:
+ Thân nhiệt trung tâm > 38
0
5 hoặc < 36
0
C
+ Nhịp tim nhanh, trên 2 SD theo tuổi, không có tạo nhịp ngoài, thuốc mn
tính, kích thích đau, hoặc tăng kéo dài 0,5 4 giờ không giải thích đợc, hoặc ở trẻ
< 1 tuổi có: chậm nhịp tim, dới 10 độ chí bách phân theo tuổi không có kích thích
dây phế vị bên ngoài, thuốc ức chế bêta, hoặc bệnh tim bẩm sinh hoặc các tình
trạng chậm nhịp tim kéo dài 0,5 4 giờ không giải thích đợc.
+ Tần số thở trên 2 SD theo tuổi hoặc thông khí nhân tạo cho các tình trạng
bệnh cấp, không liên quan đến bệnh nhân thần kinh cơ hoặc thuốc gây mê.
+ Bạch cầu máu tăng hoặc giảm theo tuổi, không có ở những bệnh nhân
đang điều trị hoá trị liệu, hoặc trên 10% bạch cầu non.
1.2. Nhiễm trùng (Infection).
Gợi ý hoặc có bằng chứng nhiễm trùng với bất kỳ nguyên nhân nào khi có
cấy máu dơng tính, nhuộm soi tơi, PCR (+) phát hiện đợc nguyên nhân hoặc
có hội chứng lâm sàng liên quan đến khả năng nhiễm trùng cao. Bằng chứng của
nhiễm trùng bao gồm khám lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh hoặc các xét nghiệm
(nh là có bạch cầu máu trong dịch của cơ thể, thủng tạng, XQ lồng ngực có
hình ảnh viêm phổi, ban xuất huyết hoặc tử ban).
1.3. Tình trạng nhiễm khuẩn (Sepsis).
SIRS + gợi ý hoặc có mặt nhiễm trùng
1.4. Nhiễm khuẩn nặng (Severe sepsis).

Có tình trạng nhiễm khuẩn và một trong các dấu hiệu sau: Suy tuần hoàn
hoặc ARDS hoặc 2 tạng suy.




3

1.5. Sốc nhiễm khuẩn (Septic shock).
Có tình trạng nhiễm khuẩn + suy tuần hoàn.
1.6. Định nghĩa suy chức năng các cơ quan
- Suy tuần hoàn (cardiovascular dysfunction) có 1 trong các dấu hiệu sau
mặc dù đ truyền tĩnh mạch 40 ml/kg dịch muối đẳng trơng trong 1 giờ.
+ Hạ huyết áp < 5 độ chí bách phân theo tuổi hoặc huyết áp tâm thu < 2
SD theo tuổi.
+ Cần phải sử dụng thuốc vận mạch để duy trì huyết áp trong giới hạn
bình thờng (Dopamine > 5 àg/kg/phút hoặc Dobutamine, Epinephrine hoặc
Norepinephrine ở bất kỳ liều nào)
+ Hai trong các triệu chứng sau:
ã Toan chuyển hoá không giải thích đợc, kiềm thiếu hụt > 5 mEq/l
ã Tăng laclate máu động mạch trên 2 lần giới hạn trên
ã Thiểu niệu: Bài niệu < 0,5 ml/kg/giờ
ã Thời gian làm đầy mao mạch (refill) > 5 giây
ã Chênh lệch nhiệt độ trung tâm / ngoại biên trên 3
0
C
- Suy hô hấp: có 1 trong các dấu hiệu sau:
+ PaO
2
/ FiO

2
< 300 không áp dụng trên bệnh tim bẩm sinh tím hoặc bệnh
phổi trớc đó.
+ PaCO
2
> 65 torr hoặc 20 mmHg trên giới hạn trớc đó
+ Cần FiO
2
> 50% để duy trì SpO
2
> 92%
+ Phải thông khí nhân tạo xâm nhập hoặc không xâm nhập
- Suy thần kinh trung ơng: 1 trong 2 dấu hiệu sau:
+ Glasgow < 11 điểm
+ Thay đổi tinh thần cấp mà có giảm điểm Glasgow 3 điểm so trớc đó
- Rối loạn huyết học: 1 trong 2 dấu hiệu sau:




4

+ Tiểu cầu <80.000/mm
3
hoặc giảm xuống 50% so với giá trị trớc đó 3
ngày ở kết quả cao nhất (cho bệnh nhân bệnh máu mạn tính hoặc ung th)
+ Chỉ số INR > 2
- Suy thận: creatinine huyết thanh 2 lần giới hạn trên theo tuổi hoặc gấp
2 lần so giá trị nền.
- Suy gan: 1 trong 2 tiêu chuẩn sau:

+ Bilirubine toàn phần 4 mg/dl (không áp dụng cho trẻ sơ sinh)
+ ALT gấp 2 lần giới hạn trên theo tuổi

2. Con đờng tiến triển từ SIRS đến sốc nhiễm khuẩn [6,7,13,20,21,22,25].
Tình trạng nhiễm khuẩn (sepsis) đợc xác định là hình ảnh lâm sàng đa
dạng do đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân với nhiễm trùng (infection), đặc tính
là tình trạng viêm hệ thống và đông máu. Phạm vi hoạt động đầy đủ của tình
trạng bệnh này đi từ đáp ứng viêm hệ thống (SIRS) đến suy chức năng các cơ
quan (MOD), đến hội chứng suy sụp đa phủ tạng (multiple organ failure
syndrome-MOFS) và cuối cùng là tử vong.
Các vấn đề rất phức tạp và nhiều vấn đề cần đợc hiểu kỹ hơn con đờng
tiến triển từ SIRS đền SNK trên một bệnh nhân. Bệnh nhân SNK có 2 giai đoạn
đáp ứng miễn dịch. Ban đầu là phản ứng viêm quá mạnh đối với nhiễm trùng,
giai đoạn này hầu hết do vai trò của yếu tố hoại tử u (Tumor Necrosis Factor-
TNF), IL-1, IL-12, IFN gamma (Interferon gamma) và IL-6.
Cơ thể điều hoà các đáp ứng này bằng tạo ra các cytokine kháng viêm (IL-
10), các chất ức chế hoà tan (soluble inhibitors) nh các thụ thể nhận cảm TNF,
thụ thể IL-1 type II, và IL-IRA (an inactive forme of IL-1). Đây là biểu hiện của
bệnh nhân ở giai đoạn ức chế miễn dịch. Kéo dài tình trạng giảm đáp ứng mạnh
này làm tăng nguy cơ bội nhiễm vi khuẩn và tử vong.
Dòng thác đáp ứng viêm hệ thống ban đầu do các sản phẩm khác nhau của
vi khuẩn. Các sản phẩm này gồm: vi khuẩn gram âm (endotoxin, formyl




5

peptides, exotoxins, proteases), vi khuẩn gram dơng (độc tố hội chứng sốc
nhiễm độc-TSST, ngoại độc tố gây sốt liên cầu A-SpeA, độc tố đờng ruột, yếu

tố tan máu, peptidoglycans, lipotechoic acide), sản phẩm thành tế bào nấm. Các
sản phẩm trên gắn với các thụ thể nhạy cảm đại thực bào của vật chủ và các
protein điều hoà hoạt động (Nuclear Factor Kappa B-NFB). Nội độc tố hoạt hoá
các protein điều hoà bằng tơng tác giữa các thụ thể nhạy cảm. Các thụ thể CD
tổ hợp với LPS, phức hợp LPS gắn protein trên bề mặt tế bào và sau đó các TLR
truyền tín hiệu tới các tế bào khác.
Các cytokine viêm gồm TNF, IL-1, IL-6, IL-12 và IFN-. Các cytokine
này có thể gây trực tiếp ảnh hởng chức năng các cơ quan hoặc chúng có thể ảnh
hởng gián tiếp qua các yếu tố trung gian thứ phát.
Các yếu tố trung gian thứ phát bao gồm: Nitric Oxide (NO), thromboxane,
leukotriene, yếu tố hoạt hoá tiểu cầu (PAF) và các thành phần bổ thể. TNF và IL-
1 (cũng nh nội độc tố) có thể là nguyên nhân giải phóng yếu tố mô (tissue-
factor) từ tế bào nội mạc dẫn đến lắng đọng fibrin và gây đông máu trong mạch
lan toả (DIC).
Sau đó các yếu tố trung gian ban đầu và thứ phát này là nguyên nhân hoạt
hoá hệ thống đông máu, hệ thống bổ thể và tạo ra prostaglandins và leukotrienes.
Các cục máu đông c trú trong lòng mạch và một lợng lớn trong các tạng và có
thể dẫn đến suy hệ thống đa tạng. Trong thời điểm này hoạt hoá hệ thống đông
máu làm suy yếu khả năng của bệnh nhân tạo cục máu đông và hậu quả là DIC
và ARDS.
Tích tụ các ảnh hởng trên là các tình trạng mất cân bằng, tình trạng viêm
trội hơn kháng viêm, đông máu trội hơn là tiêu fibrin. Kết quả gây ra huyết khối
vi mạch, giảm tới máu, thiếu máu vùng, và tổn thơng mô. Nhiễm khuẩn nặng,
sốc, rối loạn chức năng đa cơ quan, và dẫn đến tử vong.




6

3. Các thụ thể nhận cảm, các yếu tố trung gian và cơ chế liên quan trong
tình trạng nhiễm khuẩn và sốc nhiễm khuẩn [1,2,4,5,7,14,17,22,27].
3.1. Cấu trúc thành tế bào vi khuẩn:
Lipopolysaccharide (LPS) và Axit Lipoteichoic (LTA) là các thành phần
cấu trúc chính của các liên kết mặt ngoài của vi khuẩn và cũng là thành phần
thiết yếu cho phát triển và tồn tại ổn định của vi khuẩn. Thông thờng chúng
không bộc lộ trực tiếp với môi truờng bên ngoài vì nhiều VK Gr âm và Gr dơng
tiếp xúc với môi trờng lớp vỏ dày polysaccharide.

Hình 1. Sơ đồ hoạt động tiến triển SIRS, Sepsis, SNK, MOSF.
Theo N.R. Chamberlain: SIRS to septic shock.
www.kcom.edu/faculty/chamberlain/website/lecture sepsis.htm




7




Hình 2. Cấu trúc thành tế bào vi khuẩn. Tất cả các vi khuẩn đều chứa bao quanh màng là lớp
PeptidoGlycan (PGN). LTA và LAM đợc gài vào trong màng tế bào vi khuẩn Gram dơng.
LPS nằm lớp ngoài của màng ngoài vi khuẩn Gram âm. Theo E.S.Van Amersfoort, Clinical
Microbiology Reviews, July 2003, Vol 16, No 8, p. 379-414.
3.1.1. Lipopolysaccharide:
LPS là thành phần liên kết chính của màng ngoài VK Gr âm và là thành
phần liên kết lipit duy nhất của kênh dẫn truyền (liên kết) ngoài. Một tế bào
E.Coli chứa khoảng 3.5x10
6

phân tử LPS. LPS là thành phần thiết yếu của thành
tế bào và là một điều kiện tiên quyết cho khả năng tồn tại của VK. Phân tử LPS
không độc khi nó hợp nhất với màng ngoài của VK, nhng khi nó đợc giải
phóng, một nửa độc của nó (lipit A) đợc trình diện với các tế bào miễn dịch và
gây ra đáp ứng viêm. LPS và các yếu tố cấu tạo thành tế bào đợc giải phóng từ
VK khi nó nhân lên (sinh sản), khi bị chết và cả khi bị dung giải. Các nhân tố
nội sinh nh bổ thể, protein diệt khuẩn là các yếu tố phân huỷ VK, giải phóng
LPS, một số kháng sinh cũng có cơ chế gây giải phóng LPS từ VK.
Phân tử LPS gồm 4 phần khác nhau. Đầu tiên và quan trọng nhất là lipit A,
thành phần lipit đợc liên kết đồng hoá trị của LPS. Có trên 6 các axit béo đợc
liên kết với 2 đờng glucozamin đ phospho hoá, 4 trong số các axit béo này
mang 1 nhóm hydroxyl tại vị trí C3, trong khi đó 2 vị trí carbon khác không bị
khử hydro. Các biến đổi LPS của các vi khuẩn thờng tập trung tại nửa lipit A:
- Gốc acyl hoá, thành phần có cấu hình không đối xứng (4+2) hoặc có đối
xứng (3+3) nh trong VK no mô cầu.
VK Gr dơng

VK Gr âm

Trực khuẩn lao

Màng tế bào

Lớp lipid đôi

Vỏ

Lipopolysaccaride

8

- Chiều dài của các axit béo còn lại, tiêu biểu là 3 hoặc 4 axit béo,với
chiều dài khoảng 10-16 nguyên tử C (trung bình 14 carbon).
- 4 amino deoxy-L-arabinose và/hoặc phosphoethanolamine đợc liên kết
với các nhóm phospho trên phân tử đờng glucozamin.
- Số lợng của các axit béo ngoài 6 axit béo trên. Các thí nghiệm với lipit
A nhân tạo cho thấy rằng phần này của phân tử LPS là phần có độc tính.
Một số các dẫn xuất nhân tạo của lipit A đợc kiểm tra trong ống nghiệm và
trong cơ thể sống, hiệu lực của những phân tử này đợc giảm đi 10 đến 1000 lần
đối với phân tử lipit A ban đầu. Thử nghiệm in vitro, ngời ta thấy tiền thân của
Lipit A gây giảm số lợng TNF và PGE 2 đợc giải phóng trong ống nghiệm.
Tiền thân khác của lipit A là Lipit X, hạn chế hoạt động của tác nhân đối kháng
lipit A. Điều này giải thích để hoạt hoá tế bào cảm ứng lipit A đòi hỏi phải có
một phức hợp cấu trúc chính xác hơn là sự gắn kết lipit A với thụ thể của chính
nó.
Phần thứ 2 của LPS là lõi bên trong , bao gồm 2 hoặc nhiều hơn loại
đờng KDO liên kết với glucozamin của lipitA và 2 hoặc 3 đờng heptose liên
kết với KDO. Cả hai loại đờng này chỉ có ở VK. Phân tử LPS nhỏ hơn đợc sản
xuất do VK Gr âm dới các điều kiện tự nhiên là Re-LPS (lipit A với 1 hoặc 2
đờng KDO), nhng các phân tử LPS thờng phổ biến hơn. Các nhóm huyết
thanh Rd1-LPS và Rd2-LPS chứa 1 lõi trong hoàn thiện và 1 lõi trong thiếu 2
đờng heptose theo thứ tự.
Lõi ngoài, phần thứ 3 của phân tử LPS, bao gồm các đờng thông thờng,
có biến đổi nhiều hơn lõi trong. Các nhóm huyết thanh LPS bao gồm lõi trong và
lõi ngoài hoàn thiện đợc biểu thị là Ra-LPS, còn các nhóm huyết thanh Rb-LPS
và Rc-LPS chỉ mang 1 phần của lõi ngoài.

Phần thứ 4 của LPS là kháng nguyên O. Phần này đợc gắn với phân tử
đờng cuối cùng của lõi ngoài, duỗi ra ngoài bề mặt của VK, là chất gây miễn
dịch cao. Nó gồm nhiều đơn vị đờng thông thờng, nhng có sự biến đổi lớn
trong thành phần cấu tạo và chiều dài giữa các loại khác nhau và chủng khác




9

nhau. Trong chế phẩm LPS đơn, chiều dài kháng nguyên O thay đổi từ 0 đến 40
đơn vị lặp lại. Mỗi đơn vị này đợc tạo nên từ 3 phân tử đờng với 1 phân tử
đờng đơn liên kết phân tử đờng thứ nhất với phân tử đờng thứ 3 của đơn vị.
Các phân tử có kháng nguyên O đợc biểu thị là S-LPS. Các khuẩn lạc của VK
có kháng nguyên O bề ngoài nhẵn (S) trên đĩa nuôi cấy, và thiếu kháng nguyên
O thì có bề mặt nhám xù xì.
3.1.2. Axit Lipoteichoic và Techoic.
LTA tơng tự nh LPS về cấu trúc vì vậy đợc coi là bản sao LPS cho VK
GR dơng. Nó chứa một nửa lipit dyacylglycerol thay vì cấu trúc giống một
phospholipid cũng nh các đơn vị mang glycerophosphate. LTA cũng là chất tối
thiết yếu cho sự phát triển của VK. Nó có thể tham gia vào điều chỉnh nồng độ
các ion Ca
++
và Mg
++
trong thành tế bào, và điều chỉnh hoạt động của các enzym
thủy phân. LTA có thể thực hiện chức năng nh một chất mang trong quá trình
tổng hợp axit teichoic của thành tế bào. Cấu trúc thành tế bào VK Gr dơng khác
rõ ràng so với VK Gr âm, chỉ gồm 1 màng tế bào đơn với các phân tử LTA đợc
cài xen, phía bên ngoài đợc bao phủ bằng 1 lớp dày gồm peptidoglycan và axit

teichoic.
Nhờ có các nửa lipophilic (a mỡ) và hydrophilic (a nớc) mà LPS và
LTA có thể kết hợp trong dung dịch. Các dạng LTA đơn đợc tinh chế có dạng
hình cầu nhỏ với đờng kính khoảng 22 nm và gồm khoảng 150 phân tử LTA.
LTA thờng có dạng hình nón nên không có khả năng thiết lập nên dạng màng
vì vậy nó đan xen vào các màng do các lipit khác tạo ra.
Các đơn vị lặp lại đợc liên kết với 1,3-glucerolphosphate gắn với nửa
glycoside tạo 1 đuôi dài. Số lợng các đơn vị lặp lại này tuỳ theo chủng, loài và
điều kiện phát triển, thông thờng khoảng 4-30 đơn vị đối với tụ cầu vàng. D-
Alanine có thể đợc liên kết chặt chẽ tại vị trí 2 của đuôi glycerolphosphate,
nhng phạm vi thay thế của Alanine cũng phụ thuộc vào chủng, loài, điều kiện
phát triển và trạng thái phát triển. Các điều kiện này thay đổi dẫn đến giải phóng
LTA từ thành tế bào.




10
Đối với tụ cầu vàng, khoảng 50% tổng khối lợng thành tế bào là axit
teichoic. Chất này đợc cấu tạo từ các chuỗi dài của các đơn vị ribitol phosphate,
một phần các đơn vị này đợc thay thế bởi D-Alanine bằng liên kết ester. Axit
teichoic liên kết với axit muramic của các PGN của thành tế bào bằng các liên
kết phosphodiester.
3.1.3.Peptidoglycan:
Một thành phần chính của thành tế bào VK Gr dơng là PeptidoGlycan
(PGN). Loại này ít thấy ở VK Gr âm. Các sợi dài glycan của thành tế bào bao
gồm các đợn vị lặp lại disaccharide N-acetylmuramic acid-(1-4)-N-
acetylglusamine (MurNAc-GlcNAc). Glycan sợi dài có chiều dài thay đổi từ 5-
30 các đơn vị, tuỳ theo loài VK. Hầu hết các trờng hợp, nửa D-lactin của chuỗi
MurNAc đợc liên kết với phần peptide ngắn của PGN. Các cấu trúc peptide bậc

4, bao gồm L-alanine, D-glutamine, L-lysine và D-alanine đợc liên kết chéo với
các peptide khác, những pepitde đợc đính kèm bên cạnh các glycan sợi dài, do
đó sinh ra một mạng lới phân tử 3 chiều bao quanh tế bào và giống nh một bộ
xơng ngoài cho VK. Nhờ các liên kết chéo, PGN có thể tách biệt khỏi bề mặt
nhám, tạo các đoạn không hoà tan, sau đó thành đoạn hoà tan bởi vai trò thủy
phân qua trung gian trypsin (trypsin-mediated-hydrolysis). Trong hoạt động sinh
học thì PGN thấp hơn LPS 1000 lần, nhng sử dụng PGN hydrolase của phế cầu
thì PGN dạng hoà tan đạt đợc hoạt động sinh học tơng tự LPS.
3.2. Đáp ứng của hệ thống miễn dịch đối với kháng nguyên trên màng tế
bào vi khuẩn.
Khi có mặt yếu tố lạ (chủ yếu là vi sinh vật gây bệnh) xuất hiện thì hệ
thống đề kháng của cơ thể (chủ yếu là hệ thống miễn dịch) đợc phát động để
loại trừ yếu tố đó nhằm giữ vững sự hằng định của nội môi. Đề kháng miễn dịch
bao gồm miễn dịch tự nhiên (không đặc hiệu) và miễn dịch thu đợc (đặc hiệu).
Miễn dịch đặc hiệu bao gồm miễn dịch thể dịch (do các kháng thể hòa tan trong
các dịch) và miễn dịch qua trung gian tế bào (do các kháng thể bám trên tế bào
lympho). Tùy theo loại kháng nguyên (kháng nguyên nằm ngoài tế bào hoặc




11
kháng nguyên nằm trong tế bào, kháng nguyên đơn giản hay phức tạp) nên khi
thì miễn dịch thể dịch trội hơn, khi thì miễn dịch tế bào trội hơn, nhng trong
hầu hết các trờng hợp thì hai hình thức này luôn có mặt và liên quan chặt chẽ
với nhau. Trong khuôn khổ chuyên đề này, chúng tôi trình bày tập trung vào vai
trò một số tế bào và phân tử xử lý một loại kháng nguyên chính trên bề mặt vi
khuẩn.
3.2.1. Vai trò các tế bào
Khi LPS và các thành phần khác của VK đợc nhận diện và xử lý bởi các

kháng thể và bổ thể tạo thành phức hợp tấn công màng (MAC: membrane attack
complex) làm ly giải VK. Các thực bào (bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, và
bạch cầu đa nhân-PMN) có thể trực tiếp nhận diện các cấu thành của VK (kháng
nguyên), hoặc qua opsonin hóa để thực bào của đối tợng đó. Trong nhân diện
xử lý các VK thì vai trò của thực bào đơn nhân là chính (ĐTB và bạch cầu
mono). Sự nhận diện và đáp ứng này bắt đầu bằng một đợt giải phóng các yếu tố
trung gian gây viêm, thay đổi mạch máu và các chức năng sinh lý, gây tăng số
lợng các tế bào miễn dịch. Khi ĐTB đợc LPS hoạt hoá sẽ gây các hoạt động
chuyển hoá và tạo ra dự trữ các gốc oxy tự do trong tế bào, cũng nh là các chất
khử khác (lysozyme, cationic protein, acide hydrolase, lactoferrin) và giải phóng
các yếu tố trung gian viêm. Một trong những yếu tố trung gian chủ chốt là TNF-
, là chất đầu tiên đợc giải phóng từ ĐTB. TNF- mRNA đợc tăng lên trong tế
bào Kupffer và đợc giải phóng nhanh chóng khi có kích thích viêm. IL-1 và IL-
6 không xuất hiện ngay nhng mRNA của những cytokine này cũng ngay lập tức
đợc phiên m sau khi kích thích viêm, mức độ mRNA đạt lớn nhất thấy sau 40
phút kích thích viêm ở các ĐTB gan chuột.
Sự giải phóng của TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 , tác nhân hoạt hóa tiểu
cầu (PAF), các chemokine, eicosanoid đợc tìm thấy trớc khi chúng tác động
lên bề mặt các mô. Trong quá trình hoạt hóa bổ thể, một số mảnh có tính phản
vệ nh C
3
a, C
5
a xuất hiện gây tăng tính thấm thành mạch, co cơ tim, hóa ứng
động PMNtham gia vào quá trình viêm. Sự thâm nhiễm lan tràn PMN vào các




12

mô là do gin mạch và vai trò các yếu tố kết dính nội mô trong quá trình viêm.
PMN và cả ĐTB, tác động trở lại đối với các tác nhân kích thích này thông qua
sự ngng kết trong lòng mạch, bám dính vào nội mạc, xuyên qua mạch và sản
xuất các yếu tố trung gian nh TNF-, Leukotrien B4, PAF. PMN sau khi hoạt
hóa đ biểu lộ các thụ thể CD14, CD11/CD18, thụ thể với bổ thể và thụ thể với
Fc, vì vậy quá trình thực bào tiêu LPS, các mảnh vỡ vi khuẩn và cả tế bào vi
khuẩn cũng đợc đẩy mạnh. Giống các thực bào chuyên biệt, PMN sản xuất một
loạt các tác nhân khử khuẩn nh lysozyme, PBI (bactericidal/ permeability
increasing protein), enzym và các gốc oxy tự do. Các tác nhân này đợc sử dụng
chủ yếu cho việc huỷ hoại các vi sinh vật. Tuy nhiên sự bám dính của PMN vào
tế bào nội mạc và khi có nồng độ cao các tác nhân khử khuẩn thì lại gây ra các
tổn thơng nội mô. Các tế bào nội mạc đợc hoạt hóa bởi LPS và các cytokine đ
có sẵn trong máu lại tiếp tục giải phóng ra các cytokine IL-1, IL-6, eicosanoid,
các tác nhân hoạt mạch và endothelin 1, các chemokine và CSF (colony
stimulating factor). Các yếu tố trung gian viêm đợc tạo ra từ các quần thể tế bào
khác nhau đ hoạt hóa tế bào limpho B, limpho T. Các tế bào này hoạt hóa lại
giải phóng ra các yếu tố trung gian nh IL-2, IFN- và GM-CSF. IL-2 và GM-
CSF tham gia tăng sinh và hoạt hóa PMN và bạch cầu đơn nhân, trong khi IFN-
làm tăng ảnh hởng của LPS lên bạch cầu đơn nhân.
Các sản phẩm của tế bào miễn dịch sau khi đợc hoạt hóa là các chất
trung gian gây triệu chứng nh sốt, tổn thơng nội mô, rò rỉ mao mạch, gin
mạch ngoại biên, rối loạn đông máu, huyết khối vi mạch và suy tim. Những hiện
tợng này cuối cùng dẫn đến MOFS và tử vong.
Hiện nay vẫn còn cha có nhiều hiểu biết về hoạt động của LTA trong cả
thử nghiệm động vật và thử nghiện lâm sàng. Ngời ta thấy LTA và PGN kích
thích bạch cầu đơn nhân và ĐTB tiết ra NO, IL-1, IL-6, TNF- thông qua quá
trình oxy hóa trong ống nghiệm. Trong cơ thể sống thì cả LTA và PGN gây giải
phóng NO, TNF- và IFN- và gây suy tuần hoàn. Điều này cho thấy các thành

13
phần cấu tạo nên VK Gr dơng nh LTA và PGN đều có tác động tơng tự nh
LPS cả trong thử nghiệm động vật và thử nghiệm lâm sàng.
Cơ thể xử lý VK Gr âm và Gr dơng có khác nhau. VK Gr dơng thờng
bị tiêu diệt trong tế bào bởi hệ thống enzyme và các halogen có trong bạch cầu
đa nhân và ĐTB. Điều này không xảy ra thờng xuyên trong trờng hợp VK Gr
âm, chúng có thể bị tiêu diệt trực tiếp ngay ở ngoài tế bào bởi các kháng thể và
bổ thể. Ngoại độc tố của VK hoạt động nh 1 siêu kháng nguyên vi khuẩn, là
chất kích thích mạnh tế bào T (đợc sản xuất bởi S. aureus và S. pyogenes). Các
siêu kháng nguyên này có khả năng gây hội chứng sốc nhiễm độc (toxic shock
symdrome) và đôi khi cũng gây suy đa phủ tạng.
3.2.2. Các yếu tố hòa tan (dịch thể).
Vai trò của bổ thể: Vi khuẩn kích hoạt cả hai con đờng bổ thể: E.Coli có
thành phần bề mặt là Polysaccharide (kháng nguyên O, vỏ và LPS) nêm thờng
hoạt hóa thẳng vào C3 (alternative pathway). Lipit A gắn với C1q và hoạt hóa
theo con đờng cổ điển (classical pathway). Con đờng cổ điển đợc hoạt hóa
khi có mặt của kháng thể đặc hiệu (IgG và IgM) gắn với các thành phần của VK.
Trong cả 2 trờng hợp, C3b đợc gắn (binding) lại trên phân tử hoặc bề mặt tế
bào, thúc đẩy dây truyền hoạt hóa dẫn đến C5-C9 để tạo phức hợp tấn công
màng làm tan VK. Tuy nhiên chuỗi kháng nguyên O dài của VK Gr âm hoặc
PGN xếp tầng dày của VK Gr dơng có thể bảo vệ đợc VK tránh khỏi phức hợp
trên. Tơng tự LPS, thì LTA hoạt hóa theo con đòng cổ điển bởi tơng tác với
C1 và C1q. Ngoài ra, nếu hồng cầu gắn LTA và bổ thể đợc hoạt hóa cũng có
thể gây ly giải hồng cầu.
Trong quá trình hoạt hóa, thành phần bổ thể C3 và C5 đợc phân tách
thành C3a và C5a. Chúng gây ra tăng tính thấm thành mạch, kết dính các phân tử
và bạch cầu vào tế bào nội mạch mạch, hấp dẫn và hoạt hóa ĐTB. Hơn nữa
chúng còn hoạt hoá các bạch cầu ái kiềm và tế bào mast, và các tế bào này giải

phóng ra rất nhiều các chất hoạt mạch (nh là Histamin, Serotonin), và tạo điều
kiện cho ĐTB xâm nhập.




14
Trong thời gian nhiễm khuẩn, các tế bào nhu mô gan đợc kích thích bởi
TNF-, IL-1 và IL-6 tạo các protein thể cấp (acute-phase proteins). Các chất này
là: C-reactive protein, serum amyloid A, hemopexin, haptoglobin, bổ thể C3 và
C9, LBPMột vài các protein thể cấp, nh là LBP điều chỉnh các phản ứng miễn
dịch bởi hoạt hóa các ĐTB và các tế bào trình diện kháng nguyên.
3.2.3. Vai trò các tế bào gan.
Gan là tạng to nhất của cơ thể, chiếm khoảng 2-5% trong lợng cơ thể
ngời lớn. Qua tĩnh mạch cửa, gan nhận các chất dinh dỡng từ đờng tiêu hoá.
Chức năng chính của gan là chuyển hoá, dự trữ các chất dinh dỡng này và đa
vào máu đi nuôi cơ thể. Qua chức năng chống độc, gan còn có chức năng quan
trọng là bảo vệ cơ thể chống lại vi khuẩn, các phân tử lớn của vi khuẩn và vi sinh
vật khác.
Các dạng tế bào gan: Gan có 5 loại tế bào: tế bào nhu mô gan
(hepatocytes) chiếm 60%, tế bào nội mạc, tế bào dự trữ mỡ, tế bào pit, và tế bào
Kupffer. Tế bào nhu mô gan hoạt động chuyển hoá cao và chứa một lợng lớn
các lysosome và peroxisome, thể Golgi, ty lạp thể. Con đờng chuyển hoá đặc
biệt và quan trọng là chu trình Ure, điều hoà chuyển hoá mỡ, sản xuất các axit
mật và tiết mật, điều hoà các hormon điều hòa đờng huyết, bài tiết nớc tiểu.
Tế bào nhu mô gan tổng hợp các protein cho huyết tơng nh albumine, kháng
thể, bổ thể, hệ thống đông máu, enzyme. Tế bào nội mô hình sin chiếm
khoảng 19% tổng các tế bào gan. Trái ngợc với các tế bào nội mô mạch máu,
các tế bào này không có màng cơ bản, hình thái tập hợp mỏng có các cửa sổ, cho
phép nối trực tiếp với huyết tơng và các tế bào đằng sau hàng rào nội mô. Tế

bào nội mô gan có một số thụ thể cho phép thực bào, khi vi khuẩn xâm nhập có
thể sản xuất ra một vài cytokine và eicosanoids. Chức năng đặc biệt khác là nhận
và dự trữ Retinoid, tổng hợp và bài tiết các protein nền ngoài tế bào. Tế bào pit
khu trú trong các xoang và hoạt động diệt tự nhiên (natural killer-NK). Tế bào
Kupffer là các đại thực bào gan, dạng hình sao và khu trú trong các xoang,
chúng thực bào các đối tợng bằng các gia túc (pseudopodia). Chúng có cấu tạo




15
80-90% của đại thực bào mô, và chiếm 15% tổng lợng tế bào gan. Tế bào
Kupffer có thể tiêu tất cả các dạng chất bỏ đi, phá huỷ, không cần thiết từ hệ
tuần hoàn (phức hợp miễn dịch, hồng cầu, tế bào ung th, tế bào vỡ và các tế bào
thoái hoá). Tóm lại tế bào Kupffer có thể dọn sạch các chất lạ từ hệ tuần hoàn
với hiệu quả cao. Trong việc bảo vệ chống lại vi khuẩn và các sản phẩm của vi
khuẩn thì tế bào Kupffer hoạt động có hiệu quả cao, đóng vai trò lớn trong việc
thanh thải và giảm độc LPS từ hệ tuần hoàn (đặc biệt từ tĩnh mạch cửa) và tạo ra
các yếu tố trung gian viêm để đáp ứng với LPS.
3.2.4. Đại thực bào và phản ứng với LPS và LTA.
ĐTB đóng vai trò chủ chốt trong đáp ứng tế bào với LPS. Hệ thống võng
nội mô gồm các ĐTB mô đặc biệt chịu trách nhiệm đáp ứng ban đầu với các vi
khuẩn ở tất cả các mô. Nh mô tả ban đầu thì hệ thống miễn dịch có mục đích
ngăn chăn, loại trừ các vi khuẩn xâm nhiễm (ly giải, thực bào) và hạn chế, tiêu
diệt vi khuẩn, độc tố. ĐTB có khả năng loại bỏ vi khuẩn và nội độc tố khỏi hệ
tuần hoàn và hệ bạch huyết, tạo ra các yếu tố trung gian viêm: TNF-, IL-1, IL-
6, eicosanoids, PAF, NO và reactive oxygen. PGE-1 và PGE-2, gây gin mạch,
ức chế sao chép TNF- mRNA trong ĐTB, ức chế kéo dài việc giải phóng TNF-
. Nhóm sản phẩm cuối cùng đợc giải phóng khi phản ứng với LPS là ROS
(reactive oxygen species). Hoạt hoá ĐTB và thâm nhiễm PMN cùng với các yếu

tố trung gian khác trong tế bào tạo ra O
2

, H
2
O
2
, và các sản phẩm khử khác. Các
thành phần này có tác dụng diệt các vi sinh. Tuy nhiên, khi giải phóng nhiều lại
gây phá huỷ lan tràn các mô. NO cũng là một sản phẩm khử đợc tạo ra từ ĐTB,
tế bào nội mô, tế bào gan. Khi NO đợc thải ra, chúng có hiệu quả sinh lý tơng
đối rộng. NO có tác động gin mạch, phá huỷ nội mô, phá huỷ tế bào gan, ức
chế tổng hợp protein và tăng kết dính bạch cầu trong gan và phổi.
3.3. Các điểm cảm nhận của Lipopolysaccharide và Axit Lipoteichoic.
Hơn 20 năm qua, một trong những mục đích chính của nghiên cứu LPS là
làm sáng tỏ trình tự các sự kiện xảy ra giữa quá trình LPS gắn vào tế bào và đáp
ứng của tế bào. Một trong những thụ thể đầu tiên đợc mô tả là CD11b/CD18




16
hay thụ thể CR13. Thử nghiệm đầu tiên gắn kết LPS lên PMN qua các thụ thể
trên đ không thành công, và việc tìm kiếm xác định thụ thể của tế bào đợc
hoạt hóa LPS đợc tiếp tục. Năm 1990, CD14 (trớc đó chỉ đợc biết đến nh
một kháng nguyên đặc hiệu đơn bào) đ đợc xác định nh một thụ thể tham gia
vào quá trình hoạt hóa tế bào. Tuy nhiên CD14 thiếu một vùng truyền tín hiệu
qua màng nên phải có thêm thụ thể khác nữa. Gần đây các Toll-like Receptors
(TLR) đợc xác định là thụ thể tín hiệu giả định cho LPS và LTA và các thành
phần cấu tạo khác của vi sinh vật. Mặc dù bản chất chính xác của tơng tác

CD14-TLR cha đợc phân loại, nhng một số yếu tố xuất hiện sau khi gắn lên
TLR đ đợc sáng tỏ. Trong phần dới đây là chi tiết về sự liên kết giữa thụ thể
(Receptor) và phối tử (Ligand), hoặc hoạt động của các thụ thể gắn LPS, LTA.
Các protein huyết thanh LBP và CD14 nh là loại thụ thể tơng hỗ cũng đợc
mô tả.
Bảng 1. Các thụ thể LPS và LTA.
Thụ thể Phối tử (Ligands)
CD14 và TLR


2
-integrins
SR-A
MARCO
L-selectin
P-selectin
Heptose receptor

LPS, LTA, PGN, thành phần cấu tạo khác của vi
khuẩn, các tế bào thoái hóa.
C3bi, C3b, ICAM-1, LPS.
Oxidized LDL, tế bào thoái hóa, LPS, LTA.
Vi khuẩn.
GlyCAM-1, CD34, MAdCAM-1, Spg200, LPS, LTA.
PSGL-1, LPS.
LPS

4. Cơ chế huyết động học trong sốc nhiễm khuẩn nặng [3,16,19,20,23,25].
Trong giai đoạn sớm của SNK các yếu tố trung gian gây gin mạch đóng
vai trò chính, biểu hiện là chi ấm, cung lợng tim tăng, giảm sức trở kháng mạch

hệ thống và giảm áp lực làm đầy tim. Tần số tim tăng để bù trừ tăng cung lợng




17
tim, nhng các tình trạng giảm thể tích, giảm co bóp cơ tim, bệnh lý cơ tim có
sẵn lại làm cho cung lợng tim giảm xuống sau đó.
Khi sốc tiến triển, cơ chế bù trừ tim bị mất, các yếu tố co mạch trội lên và
gây co mạch ngoại biên. Biểu hiện lâm sàng giai đoạn này là chi lạnh và ẩm,
mạch yếu, trơng lực mạch hẹp, refill kéo dài, thiểu niệu, chênh lệch nhiệt độ
ngoại biên và trung tâm. Tiến triển của các giai đoạn có thể khác nhau giữa bệnh
nhân này và bệnh nhân khác, phụ thuộc vào tình trạng thể chất của bệnh nhân,
tuổi, khả năng đề kháng miễn dịch của cơ thể.
Trong SNK trẻ em, các nghiên cứu cho thấy biểu hiện tình trạng cung
lợng tim giảm và tăng sức trở kháng mạch hệ thống (SVR) là chính chiếm 58%,
còn lại cung lợng tim giảm và SVR giảm chỉ chiếm 18%. Đây là sự khác biệt về
huyết động học SNK của trẻ em so ngời lớn. Sự khác biệt này giúp cho việc sử
dụng thuốc vận mạch phù hợp với tình trạng huyết động hơn trong SNK trẻ em.
Gin mạch và mất trơng lực mạch bình thờng do các nguyên nhân sau:
1. Sản xuất quá nhiều NO và các chuyển hoá của nó.
2. Hoạt hoá mạch kênh K
+
.
3. Thay đổi nồng độ hormone (cortisone, vasopressin) hoặc là đáp ứng của
mạch đối với các hormone này qua các thụ thể, hoặc cả hai: nồng độ
hormon và đáp ứng của các thụ thể.
Giảm co bóp cơ tim xuất hiện sớm trong SNK. Các nghiên cứu trong hơn
1 thập kỷ qua đ chứng minh suy giảm chức năng co bóp cơ tim là dấu hiệu đặc
trng trong SNK. Đặc điểm của suy giảm hoạt động cơ tim là gin cả hai thất

trái, phải và phân số tống máu giảm (EF), giảm đáp ứng với bù dịch và kích thích
của các Catecholamine kể cả ở giai đoạn tuần hoàn tăng động. Yếu tố giảm áp
lực cơ tim (Myocardial Depressant Factors- MDF) đợc nhận định là có vai trò
chính trong giảm chức năng cơ tim. Tới máu mạch vành bình thờng hoặc thậm
chí tăng, do vậy không phải do giảm tới máu cơ tim. Các nghiên cứu đ xác
định đợc nguyên nhân đó là do vai trò của TNF, IL-1 thông qua cơ chế điều
phối tổng hợp NO và GMP vòng. Sự xuất hiện tăng áp lực động mạch phổi góp