Thuốc chẹn kênh Calci – Nimodipin và những ứng dụng trên lâm sàng

Bộ giáo dục v đo tạo Bộ y tế



Trờng đại học y h nội

Nguyễn thị thanh hơng


Chuyên đề1:

Thuốc chẹn kênh Calci Nimodipin
v những ứng dụng trên lâm sng

Chuyên đề liên quan đến luận án Tiến sỹ Y khoa

Nghiên cứu hình ảnh tổn thơng não và nhận xét kết quả điều trị
bệnh chảy máu trong sọ ở trẻ em tại Bệnh viện nhi trung ơng


Ngời hớng dẫn: PGS.TS NgYễN Trọng ThÔng
Bộ môn: Dc lý hc lõm sng

Hà nội - 2007




1
THUỐC CHẸN KÊNH CALCI, NIMODIPIN
VÀ NHỮNG ỨNG DỤNG TRÊN LÂM SÀNG

1. §Æt vÊn ®Ò

Chảy máu não – màng não trẻ em (CMN-MN) là bệnh năng và ñể lại những
di chứng nặng nề. Bệnh thường gặp ở trẻ nhỏ do giảm tỷ lệ prothrombin - thiếu
vitamin K [9] [11] [16] [19] [31] [57] [63] còn ở trẻ lớn thường do vỡ các dị dạng
mạch máu não [4] [6] [88] [89].
Chan M.C.K. [33], Ekelund H. [39], Hartel C. [48], Lori C. Jordan [63],
Sandeep Jayawant [72] ñã tổng kết bệnh CMN-MN trẻ em tại nhiều quốc gia trên
thế giới và thấy tỷ lệ tử vong và di chứng của bệnh còn rất cao (Tử vong 9-52%; di
chứng 42-89%).
Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, hàng năm có khoảng 250 trẻ bị bệnh CMN-
MN vào ñiều trị . Tỷ lệ bÖnh nhi tử vong hoÆc rÊt nÆng, 12,5 – 16% [18]. Bệnh ñã
ñể lại nhiều di chứng lâm sàng [1] [2] [5] [10] [14] [19]. Tỷ lệ di chứng sớm ngay
sau khi ra viện là 34%[14], di chứng muộn với 34% chậm phát triển vận ñộng,
42% chậm phát triển trí tuệ, 27% chậm phát triển cả tâm trí và vận ñộng[5]. Hầu
hết ở các bệnh nhi ñược chụp cắt lớp vi tính kiểm tra não sau ñiều trị ñều thấy còn

di chứng tổn thương não, ñó là: teo não, hèc não, giãn não thÊt, tràn dịch não [1]
[5] [6] [17].
Vấn ñề ñiều trị bệnh ñể tránh di chứng không chỉ là vấn ñề ñược quan tâm của
các thầy thuốc lâm sàng mà ñó còn là vấn ñề luôn thu hút sự quan tâm nghiên cứu
của nhiều lĩnh vực trong y học: Sinh lý bệnh học, chẩn ñoán hình ảnh học, dược lý
học lâm sàng…, tất cả cùng có chung mục ñích là làm sáng tỏ bản chất của tổn
thương, ñể trên cơ sở ñó tìm ra các biện pháp ñiều trị phù hợp, tránh ñể lại những
hậu quả nặng nề của bệnh.
Nghiên cứu sinh bệnh của CMN-MN, các nhà sinh lý bệnh học [26] [27] [75]
cũng như trong y văn [3] [12] [13] [22] [75] ñã khẳng ñịnh di chứng là hậu quả của
co thắt mạch não, thiếu máu não cục bộ; Các tế bào từ các mô não bị thiếu máu sẽ
bị rối loạn chuyển hoá sinh ra các chất trung gian hoá học (interleukin, E–secretin,
fidronectin ) và các ñộ tố (calcium trung gian ñộc tố, các gốc tự do…) gây ly giải




2


và huỷ hoại tế bào não [3] [4] [12] [13] [32] [52] [73]. Từ những cơ chế sinh hoá
bị biến ñổi trong co th¾t m¹ch vµ thiếu máu cục bộ não sau CMN-MN ñã thúc ñẩy
sản xuất các thuốc ñặc trị [3] [23] [29] [38] [49] [50]. Calcium trung gian ñộc tố
ñược coi là quan trọng trong CMN-MN, nó ñã thúc ñẩy quá trình mở kênh calci,
làm calci ñi vào tế bào, mở ñầu cho một chuỗi phản ứng sinh hoá bị bất thường
gây huỷ hoại tế bào. Chính vì thế, khoảng hai thập kỷ gần ñây ñã có nhiều công
trình nghiên cứu, ñiều trị co thắt mạch não và thiếu máu cục bộ não sau chảy máu
màng não bằng thuốc chẹn kênh calci. Tuy cơ chế co thắt mạch não chưa hoàn
toàn sáng tỏ nhưng biện pháp dự phòng và ñiều trị cũng ñã có những hứa hẹn [3]
[4] [12] [24] [44] [49] [58].

Nimodipin là một trong nhóm thuốc chẹn kênh canxi, ñã ñược nghiên cứu
khá kỹ về tác dụng dược lý cũng như thử nghiệm lâm sàng. Chúng tôi nghiên cứu
chuyên ñề này nhằm: Tìm hiểu kỹ dược lý học của thuốc chẹn kênh calci,
nimodipin; phân tích cơ sở khoa học của ñiều trị bổ sung thuốc chẹn kênh calci
trong CMN-MN và những ứng dụng trên lâm sàng, với hy vọng có ñược hiểu
biết ñầy ñủ về nimodipin, ứng dụng nó trong ñiều trị CMN-MN trẻ em nhằm hạn
chế tỷ lệ di chứng sau CMN-MN, ñem lại cuộc sống bình thường cho bệnh nhi.
2. BỆNH CMN- MN TRẺ EM, NHỮNG CƠ CHẾ SINH HOÁ THÚC ðẨY
ðIỀU TRỊ BỔ SUNG BẰNG THUỐC CHẸN KÊNH CALCI.
2.1. ðẠI CƯƠNG BỆNH CMN-MN Ở TRẺ EM
Chảy máu não - màng não (CMN-MN) ở trẻ em là tình trạng máu chảy ra khỏi
lòng mạch và tụ lại trong sọ. Tuỳ theo vị trí của máu tụ trong sọ mà chảy máu
trong sọ ñược phân thành các thể khác nhau: Chảy máu nhu mô não, chảy máu não
thất, chảy máu màng não [20] [36] [63] [64].




3


Ở trẻ còn bú mẹ, nguyên nhân gây CMN-MN tự phát thường do giảm tỷ lệ
prothrombin, thường gặp thể chảy máu màng não - não (máu chảy vào khoang
màng não và lan vào trong nhu mô) hoặc chảy máu màng não - não thất (máu ở cả
màng não và não thất). Ở trẻ lớn, nguyên nhân thường do vỡ các dị dạng mạch
máu não, thường gặp thể chảy máu nhu mô, hoặc thể phối hợp nhu mô - màng não
hoặc nhu mô não thất. Máu chảy ra từ ñám rối mạch mạc trong màng não thất và tụ
lại ở não thất, gọi là chảy máu não thất tiên phát. Nếu máu tụ ở nhu mô thoát vào
não thất, gọi là chảy máu não thất thứ phát. Máu chảy ở não thất hoà vào dịch não-
tuỷ, cùng theo sự lưu thông của dịch não-tuỷ mà vào khoang dưới nhện, khi ñó còn

gọi là chảy máu dưới nhện thứ phát [64] [70]. Cho dù là tiên phát hay thứ phát thì
chúng ñều có quá trình sinh bệnh học giống nhau và rất nặng nề do hậu quả của co
thắt mạch máu do các chất trung gian hoá học tiết ra từ sự phân huỷ máu tụ gây ra
[25] [63] [72].
Tiến triển chảy máu não – màng não
1. Chảy máu dưới nhện

2. Chảy máu nhu mô não
Khối máu tụ
và thiếu máu
cục bộ não
Khối
máu tụ
Máu tụ
khoang dưới
nh
ệ
n





4


2.2. NHỮNG CƠ CHẾ SINH HOÁ TRONG CMN-MN THÚC ðẨY ðIỀU
TRỊ BỔ SUNG BẰNG THUỐC CHẸN KÊNH CALCI [3], [4], [12] [13] [63]
[72]
Lúc bình thường não cần một lượng máu cố ñịnh cung cấp ñủ oxy và glucose ñể

chuyển hoá thành năng lượng bảo ñảm sự hoạt ñộng của não. Khi có CMN-MN,
một chuỗi những phản ứng sinh bệnh học phức tạp ñã xảy ra trong não, ñó là:
- Co thắt mạch máu não gây nhồi máu não, thiếu máu não cục bộ, phù não.
- Viêm dính màng nhện vô khuẩn.
- Chảy máu não thất trào ngược.
- Tràn dịch não.
Co thắt mạch máu não là biến chứng quan trọng nhất của CMN-MN, ở mọi bệnh
nhân CMN-MN. Co thắt mạch máu não xuất hiện ngay khi máu chảy vào khoang
dưới nhện, nặng nhất trong ba ñến bốn ngày ñầu, sau giảm dần, 14 ñến 18 ngày sau
còn nhẹ, trên 21 ngày mới hết.
2.2.1. Cơ chế gây co mạch não trong CMN-MN
+ Khi vỡ mạch: Nội mạc ñộng mạch tăng sinh, dày lên, hoại tử sợi cơ và xơ hóa lớp
áo giữa, tăng sinh cơ trơn, lắng ñọng collagen, tăng kết dính tiểu cầu, dẫn ñến dày
thành ñộng mạch, hẹp lòng ñộng mạch, rối loạn các yếu tố vận mạch, mất khả năng tự
ñiều hòa vận mạch dẫn ñến co thắt và gây nhồi máu não [26].
+ Cơ chế co thắt mạch trong CMN-MN chủ yếu do sản phẩm thoái hóa hồng cầu
từ oxyhemoglobin giáng hóa thành deoxyhemoglobin, methemoglobin rồi tiếp tục
giáng hóa thành hemosiderin, bilirubin. Các chất này kích thích thành mạch gây co
thắt mạch [27] [75] [84].
Theo Borel C.O và cộng sự ñã xác ñịnh có phản ứng viêm thành mạch sau
chảy máu dưới nhện gây co thắt và hẹp lòng ñộng mạch não [26].
“Aihara và cộng sự nghiên cứu thực nghiệm ñã chứng minh khi chảy máu
dưới màng nhện có các phản ứng viêm thành ñộng mạch với biểu hiện tăng




5

interleukin, E-secretin, fidronectin, collagen loi I. Chớnh phn ng viờm ny gõy
co tht mch mỏu nóo [3]
2.2.2. Co tht mch nóo gõy hu qu:
+ Gõy thiu mỏu cc b (nhi mỏu nóo).
+ Phự nóo.
Co thắt mch nóo ủó gõy ra hu qu thiu mỏu cc b nóo ti cỏc mụ nóo
ủc cp mỏu bi mch b co tht ủú.
Các tổn thơng thiếu máu cục bộ trong CMN-MN là vấn đề quan trọng trong
bệnh học thần kinh, cho nên hiểu rõ cơ chế sinh lý bệnh là cần thiết để phân tích
ủc cỏc din bin lõm sng phc tp, các quá trình hình thành các di chứng lâm
sàng từ những tổn thơng no, mạch no sau CMN-MN ủ t ủú thỳc ủy vic b
sung cỏc thuc ủiu tr thớch hp [3] [52].
Trng lng ca nóo ch bng 2% trng lng c th, nhng nú cn nhn
15% lu lng mỏu ca tim v tiờu th ủn 20% nhu cu oxy ca c th. Ngun
nng lng cung cp cho nóo ch yu qua chuyn húa glucose. Cht liu cung cp
cho chuyn húa nng lng ủc cha nóo di dng glucose hoc glucogen v
ch ủ s dng cho nhu cu nng lng ca nóo vo khong mt phỳt. Do ủú, cn
cú mt s thng bng chớnh xỏc gia vic cung cp oxy, cht dinh dng t mỏu
v nhu cu nng lng ca nóo. Ri lon chc nng thn kinh dng nh ch xy
ra sau vi giõy khi cú thiu mỏu cc b [3] [12] [52].
Din bin ca tn thng thiu mỏu cc b [3] [4] [12] [13] [52] [70]
Nu ỏp lc ti mỏu thp di ngng thiu mỏu cc b, bm ion NA
+
/K
+

mng t bo khụng hot ủng. S trao ủi ion mng t bo b tan v: ion K
+
s
chuyn vo khoang ngoi t bo ngc li ion Na

+
v ion Ca
++
trao ủi ủi vo
trong t bo. S vn chuyn ny s dn ủn ủin th b mt t bo tr nờn õm tớnh
v dn ủn phỏ v hot ủng kớch thớch ủin mng t bo (kh cc tn cựng). Lỳc
ủu quỏ trỡnh kh cc ca mng t bo ch b ủo ngc nh, nhng nu ỏp lc
ti mỏu thp vn tn ti, cỏc tn thng cu trỳc tin trin dn ti nhi mỏu. iu




6


này diễn ra rất nhanh một khi sự tưới máu não giảm xuống dưới ngưỡng nhồi máu.
Bên cạnh sự tưới máu bị rối loạn, yếu tố khác như sự thiếu oxy và giảm glucose
máu cũng gây ra các hậu quả bệnh lý. Vì thiếu oxy, chu trình citric sản sinh năng
lượng với sản xuất ATP bị suy giảm. Cùng với sự tạo ATP từ sự phân hủy glucose
giảm, tình trạng toan máu xảy ra do nồng ñộ ion H
+
tăng lên và gây huỷ hoại c¸c tế
bào [3] [52].
Hơn nữa, sự trao ñổi ion ở màng tế bào bị tan vỡ: ion K
+
sẽ chuyển vào
khoang ngoài tế bào, ngược lại ion Na
+
và ion Ca
++

trao ñổi ñi vào trong tế bào,
hậu quả là kéo nước từ khoảng gian bào vào trong tế bào gây phù não. Loại phù
này là phù não do ngộ ñộc tế bào khác với phù não do vận mạch (u não ) do ñó
không có tác dụng với mannitol [12] [88]. Nếu tình trạng thiếu máu cục bộ kéo
dài, phù vận mạch (vasogenic edema) có thể xảy ra kết hợp với phù do ngộ ñộc tế
bào. ðiều này dường như ñi cùng với tổn thương của hàng rào máu-não càng làm
cho tình trạng thiếu máu cục bộ lâu hơn (có thể dẫn ñến không chỉ glucose mà cả
acid béo có thể ñược sử dụng như một chất cho chuyển hóa năng lượng). Các phân
tử huyết tương tiếp theo ñi vào trong các mô não, vào trong các khoang ngoại bào
dọc theo các sợi thần kinh trong chất trắng, ở ñây các phân tử huyết tương này tích
tụ lại. Do ñó phù não vận mạch là phù ngoài tế bào. Sự suy giảm của hàng rào
máu-não có thể ñược xác ñịnh bằng chụp nhấp nháy ñồng vị phóng xạ hoặc chụp
cắt lớp vi tính sọ não với chất ñối quang [59]. Trong giai ñoạn tiếp theo, phù não
vận mạch sẽ lan rộng trong chất trắng. Trong giai ñoạn ñầu của phù não ñộc tế bào
người ta tìm thấy có sự trương tế bào lan rộng ở vùng tưới máu của ñộng mạch bị
tổn thương, tình trạng toan máu cũng gây nên phù não gây trương nở tế bào, ñặc
biệt ở mô thần kinh ñệm, ñã tác ñộng cơ học trên vi tuần hoàn não. Hậu quả là sức
cản mao mạch tăng lên và áp lực tưới máu não càng giảm xuống càng làm lan rộng
vùng thiếu máu cục bộ. Diễn biến nặng thêm của tổn thương thiếu máu cục bộ theo
từng ñợt, cuối cùng dẫn ñến các rối loạn chuyển hóa và các tổn thương cấu trúc
trong tế bào (sơ ñồ 2.1).






7

Sơ ñồ 2.1: Tầng phản ứng trong diễn biến của tổn thương thiếu máu cục bộ
dẫn ñến sự xáo trộn chuyển hóa [3]


Bằng kỹ thuật chẩn ñoán hình ảnh (CCLVT, chụp cộng hưởng từ ) tổn thương
thiếu máu cục bộ não sau CMN-MN ñược thể hiện rất rõ (Minh ho¹ ë hình 2.1),
tiến triển của vùng TMCMN thường dẫn ñến huỷ hoại tổ chức não (tổ chức no
tho¸I ho¸ thµnh nang dÞch, teo nhu m« no vµ gin no thÊt bªn cùng bên với thiếu
máu cục bộ não do bị co kÐo:
a b
Hình 2.1. Bệnh nhi Bùi
Linh N, 40 ngày tuổi, Mã
số 305985, CMN-MN ngày
thứ 4.
a.Máu tụ lan toả ở khoang
dưới nhện vµ TMCBN;
b.Di chứng sau ñiều trị 70
ngày: Giãn não thất; teo
não và hốc não

Thiếu máu
cục bộ
Rối loạn
màng tế bào

Ca
++
ñi vào
tăng lên
Tổn thương

tế bào
Hoại tử
Acid béo tự do
ACID ARACHIDONIC

EICOSANOID
Prostaglandin
Thromboxamen
Leucotrien

Gốc tự do





8


Tóm lại: Trong CMN-MN tất yếu sẽ dẫn ñến co thắt mạch máu não và thiếu
máu cục bộ não. Vai trò của calcium trung gian ñộc tố là rất quan trọng trong việc
dẫn ñến thiếu máu cục bộ não, phù não và huỷ hoại tế bào não [3][70]. Sự liên
quan của ion Ca
++
trong quá trình trao ñổi ion trong và ngoài tế bào và sự kết hợp
thuận nghịch hệ thống trao ñổi ion ñã xảy ra. ðây cũng là cơ sở lý luận cho việc
tìm cách hạn chế sự lan rộng của thiếu máu cục bộ bằng ñiều hòa tác ñộng của ion
Ca
++
. Nồng ñộ ion Ca

++
cao trong tế bào nếu không ñược kiểm soát tốt sẽ dẫn ñến
giải phóng quá mức chất dẫn truyền thần kinh kích thích và tiếp theo dẫn ñến tăng
hoạt ñộng tiêu thụ năng lượng trong các mô bị ñe doạ bởi thiếu máu cục bộ
[41][47][66][82].
Từ năm 1986 nhiều quốc gia trên thế giới ñã bổ sung các thuốc chẹn kênh calci -
nhóm thuốc vừa có tác dụng chống co thắt mạch não sau CMMN, vừa có tác dụng
bảo vệ tế bào thần kinh, hồi phục những tổn thương não do thiếu máu cục bộ [29]
[61] [66] [67], tiến triển lâm sàng ñã khá hơn, hạn chế tử vong và di chứng, nâng
cao chất lượng cuộc sống, tạo niềm hy vọng và hứa hẹn cho những bệnh nhân bị
CMN-MN [3] [12] [53] [58] [80].
3. THUỐC CHẸN KÊNH CALCI [21] [22] [23][26] [30] [35] [66]
- Các thuốc chẹn kênh canxi ñược sử dụng từ thập niên 60 (thế kỷ XX).
- Công thức hoá học khác nhau, nhưng có ñặc ñiểm chung: chẹn dòng canxi
qua màng tế bào theo cơ chế kênh T, kênh N và chủ yếu trên kênh L.
3.1. Khái niệm về kênh calci
Nồng ñộ Ca
++
ngoài tế bào lớn hơn 10.000 lần trong tế bào (10
-3
M so với
10
-7
M) vì khi nghỉ màng tế bào hầu như không thấm ñối với Ca
++
, ñồng thời có
bơm Ca
++
cùng với sự trao ñổi Na
+

- Ca
++
ñẩy Ca
++
ra khỏi tế bào. Ca
++
vào tế bào
bằng ba kênh:
• Kênh hoạt ñộng theo ñiện áp (voltage operated channel VOC, hoặc còn
gọi là POC potential operated channel): hoạt ñộng theo cơ chế “tất cả hoặc
không có gì” (hoặc hoàn toàn mở hoặc hoàn toàn khép kín) gây ra do sự
khử cực màng (từ 90mV lên – 40mV). Thuộc họ kênh loại này còn có cả
kênh Na
+
, K
+
. Tuỳ vào sự dẫn (conductance) và sự cảm thụ (sensitive) với




9


ñiện thế, kênh hoạt ñộng theo ñiện áp (VOC) còn ñược chia thành bốn loại
kênh:
- Kênh L tác ñộng lâu dài (long acting): có nhiều trong cơ tim và cơ trơn
thành mạch.
- Kênh T thoáng qua (transient): có trong các tuyến tiết.
- Kênh N (neuron) : Có trong các tế bào thần kinh.

- Kênh P (Purkinje) : Có trong Purkinje tiểu não và tế bào thần kinh.
Kênh T, N và P ít cảm thụ với thuốc chẹn kênh Ca
++
.
• Kênh hoạt ñộng theo thụ thể (receptor operated channel ROC): ñáp ứng
với các chất chủ vận.
• Kênh dò
Trái với hai kênh trên, kênh này luôn ñược mở cho qua luồng Ca
++
nhỏ,
nhưng liên tục.
Ca
++
vào tế bào hoặc vào lưới bào tương và từ lưới bào tương ra, làm cho
nồng ñộ Ca
++
trong bào tương từ 10
-7
M (nồng ñộ giãn cơ) tăng lên 10
-5
M (nồng ñộ
co cơ), sẽ kết hợp ñược với calci protein (troponin/calmodulin-CaM) và gây ra
nhiều tác dụng sinh lý.
3.2. Vai trò sinh lý của Ca
++
trên tim, mạch.
Trên cơ tim, Ca
++
gắn vào troponin, làm mất tác dụng ức chế của troponin
trên chức năng co bóp, ño dó có các sợi actin có thể tương tác với myosin, gây co

cơ tim. Trên cơ trơn thành mạch, khi calci nội bào tăng sẽ tạo phức với
calmodulin, phức hợp này sẽ hoạt hoá các protein-kinase (phosphoryl hoá men
myosin chuỗi nhẹ), thúc ñẩy sự tương tác giữa actin và myosin, gây co cơ trơn
thành mạch (Hình 3.1).




10



Sau khi tác ñộng, nồng ñộ Ca
++
nội bào sẽ giảm do Ca
++
ñược bơm vào túi
lưới nội bào hoặc ñẩy ra khỏi tế bào do bơm và do trao ñổi với Na
+
.
Sự trao ñổi Na
+
/Ca
++
có thể thực hiện cả hai chiều: Na
+
vào Ca
++
ra, hoặc Na
+

ra Ca
++
vào. Trong ñiều kiện sinh lý bình thường, Na
+
vào và Ca
++
ra, nghĩa là sự trao
ñổi này có vai trò chính trong việc giữ nồng ñộ Ca
++
thấp trong tế bào. Khi có ứ trệ
Na
+
trong tế bào (thí dụ digitalis phong toả bơm Na
+
) thì hoạt ñộng theo chiều ngược
lại: Ca
++
chỉ hoạt ñộng khi trước ñó có phosphoryl-hoá. Sự phosphoryl-hoá phụ thuộc
vào hoạt tính của adenyl cyclase.
3.3. Các thuốc chẹn kênh calci
“Fleckenstein (1964) lần ñầu tiên ñưa ra khái niệm chẹn kênh calci khi mô
tả tác dụng của verapamil trên tế bào cơ tim, là thuốc ñược tổng hợp theo công
thức cấu tạo của papaverin”[21]. Các thuốc thuộc nhóm này gắn ñặc hiệu trên kênh
và phong toả kênh, tuy cấu trúc hoá học rất khác nhau.
3.3.1. Phân loại
Theo cấu trúc hoá học và ñặc ñiểm ñiều trị, có năm nhóm thông thường.
• Nhóm Dihydropyridin.
- “ Bít” kênh canxi, hoạt hoá giao cảm sau giãn mạch, do ñó làm nhịp tim
nhanh và tăng co cơ tim.

Hình 3.1 Vai trò của Ca
++
sau khi qua kênh
Kênh hoạt ñộng
theo ñiện áp
Lưới bào
tương




11



- Nhóm thuốc này ñược nhận biết dễ dàng bởi ngữ vĩ “pin”
- Amlodipine, Felodipine, Nicardipine, Nifedipine, nimodipin, Nisoldipine,
Nitrendipine, Lacidipine, Lercanidipine.
• Nhóm Phenylalkylamin.
- Thay ñổi hoạt tính của các kênh chậm, làm ức chế hoạt ñộng của nút xoang.
- Làm chậm nhịp tim, chậm dẫn truyền nhĩ thất.
- Verapamil, Gallopamil
• Nhóm Benzothiazepin.
- Ức chế canxi vào tế bào qua cả hai loại kênh trên.
- Ức chế hoạt ñộng của nút xoang, chậm nhịp tim, chậm dẫn truyền nhĩ thất.
- Diltiazem (Cardizem).
• Nhóm Diarylaminopropylamin ether
- Bepredil
• Nhóm Benzimidazol
- Mibefradil

- Các thuốc chẹn kênh canxi không gắn ñược vào kênh N trong mô thần kinh,
kênh P trong mô Purkinge, kênh T trong các nút thần kinh tự ñộng của tim và cơ
trơn thành mạch máu.
- Menthol.
Sau ñó thuốc chẹn kênh calci lại ñược chia thành thế hệ: thế hệ 1 là thuốc
chẹn kênh Ca
++
ở màng tế bào và màng túi lưới nội bào; thế hệ 2 tác dụng như thế
hệ 1 nhưng chọn lọc trên tế bào cơ trơn thành mạch hoặc tim hơn.
Bảng 3.1. Các thuốc chẹn kênh calci
Nhóm hoá học Tác dụng ñặc hiệu Thế hệ 1 Thế hệ 2
Dihydropyridin ðộng mạch > tim Nifedipin Felodipin
Nicardipin
Benzothiazepin ðộng mạch = tim Diltiazem Clentiazem
Phenyl alkyl amin Tim > ñộng mạch Verapamil Gallopamid
Anipamil

Thuốc có tác dụng trên ñộng mạch hơn trên tim do làm giãn mạch nhanh và




12



mạnh, dễ gây hạ huyết áp nhanh, dẫn ñến phản xạ làm tăng nhịp tim không lợi,
nhất là trên cơ tim ñã bị thiếu máu. Verapamil do có tác dụng ức chế trên tim mạch
hơn trên ñộng mạch nên thường ñược chỉ ñịnh trong loạn nhịp tim.
Một số công thức của các thuốc ñại diện cho nhóm.

3.3.2. Dược ñộng học
Các thuốc chẹn kênh calci tác dụng theo ñường uống và chịu sự chuyển hoá
qua gan lần thứ nhất, vì vậy người ta ñã nghiên cứu thay ñổi các nhóm chức trong
công thức cấu tạo, làm cho thuốc chậm bị chuyển hoá, chậm bị thải trừ hoặc ổn
ñịnh hơn, có tính chọn lọc hơn. Do ñó ñã tạo ra các thuốc thế hệ 2, 3.










13



Bảng 3.2. Dược ñộng học một số thuốc chẹn kênh calci
Thuốc
Hấp thu
(uống)
Khởi phát tác dụng
t/2
(giờ)
Phân phối
Nifedipin 45-70% - Tiêm tĩnh mạch< 1 phút

- Ngậm, uống 5-20phút
4 - Gắn protein huyết tương
90%
- Bị chuyển hoá, thải qua
thận 80%
Nicardipin 35% Uống: 20 phút 2-4 - Gắn protein huyết tương
95%
- Bị chuyển hoá nhanh ở
gan
Felodipin 15-20% Uống: 2-5 giờ 11-16 -Gắn protein huyết tương
>99%
-Bị chuyển hoá nhanh ở
gan
Nimodipin 13% Chưa có tài liệu 1-2 -Bị chuyển hoá nhiều
- Kốm giãn mạch não
mạnh
Nisoldipin <10% - 2-6 -Bị chuyển hoá nhiều
- Làm giãn mạch não
mạnh
Amlodipin 65-90% - 30-50 -Gắn protein huyết tương
>90%
- Bị chuyển hoá nhiều
Bepridil 60% Uống: 1 giờ 24-40 -Gắn protein huyết >99%
- Bị chuyển hoá nhiều
Diltiazem 40-65% -Tiêm tĩnh mạch <3phút
- Uống > 30 phút
3-4 -Gắn protein huyết tương
70-80%
Verapamil 20-35% -Tiêm tĩnh mạch <1,5phút
-Uống: 30 phút

6 -Gắn protein huyết tương
90%
- Thải qua thận 70%
- Th
ải qua ruột 15%




14




3.3.3. Cơ chế tác dụng
Các thuốc chẹn kênh Ca
++
gắn chủ yếu vào kênh tác ñộng lâu dài L, là kênh có
nhiều ở tế bào cơ tim và cơ trơn thành mạch. Nifedipin và các thuốc nhóm
dihydropyridin (DHP) gắn vào một vị trí ở mặt trong kênh, trong khi verapamil và
diltiazem gắn vào vị trí khác. Kênh L có nhiều dưới ñơn vị α
2
, β, γ và δ. HDP gắn
chủ yếu vào α. Ngoài ra, DHP có thể còn ức chế nucleotid phosphodiesterase vòng
nên làm tăng nucleotid vòng, gây giãn cơ trơn. Thuốc cũng phong toả kênh hoạt
ñộng theo thụ thể, nhưng ở mức ñộ kém hơn.
Kênh T và N rất kém nhạy cảm với thuốc nên tế bào thần kinh và các tuyến tiết
ít chịu ảnh hưởng của các thuốc này.
Các thuốc chẹn kênh canxi ức chế dòng canxi ngoại bào ñi vào trong màng tế
bào cơ tim và cơ trơn mạch máu. Mặc dù có sự thay ñổi hoá sinh nhưng nồng ñộ

canxi huyết thanh vẫn không thay ñổi. Các kênh canxi trong màng cơ tim và tế bào
cơ trơn mạch máu có tính chọn lọc và cho phép một lưu lượng canxi chảy chậm
hướng vào trong. ðiều này ảnh hưởng ñến cả tính co và kích thích và phóng ñiện
của tế bào dẫn truyền trong tim và mạch.
Các thuốc này ức chế dòng chảy vào, có khả năng là biến dạng kênh này, ức
chế cơ chế ñi qua kiểm soát ion, và/hoặc ảnh hưởng ñến sự giải phóng canxi từ
lưới cơ. Kết quả làm giảm canxi trong tế bào ức chế quá trình co của tế bào cơ trơn
tim, gây ra giãn mạch vành và các ñộng mạnh toàn thân. Những tác ñộng này cải
thiện sự vận chuyển oxy ñến mô cơ tim.
Nimodipin là dẫn chất dihydropyridin, có tác dụng ức chế chọn lọc dòng ion
calci ñi qua các kênh calci chậm phụ thuộc ñiện thế ở màng tế bào cơ tim, cơ trơn
mạch máu và tế bào thần kinh. So sánh tác dụng giãn mạch với các thuốc chẹn
calci khác, nimodipin tác dụng ưu tiên trên các hệ mạch não, có lẽ vì nimodipin ưu
mỡ nhiều nên dễ dàng ñi qua hàng rào máu-não và phân bố rộng rãi trong mô não.
3.3.4. Các tác dụng trên cơ quan
- Trên cơ trơn
Làm giãn các loại cơ trơn : khí – phế quản, tiêu hoá, tử cung, nhưng ñặc biệt là




15



thành mạch (mao ñộng mạch nhạy cảm hơn mao tĩnh mạch).
- Trên cơ tim
Hoạt ñộng của tim phụ thuộc nhiều vào dòng Ca
++
. Thuốc chẹn kênh Ca

++
làm
giảm tạo xung tác, giảm dẫn truyền và giảm co bóp cơ tim, vì thế làm giảm nhu
cầu oxy trên bệnh nhân có co thắt mạch vành. Tác dụng giữa các thuốc có khác
nhau (Bảng 3.3).
Bảng 3.3. Tóm tắt một số ảnh hưởng của các thuốc chẹn kênh Ca lên hoạt
ñộng của tim
Thuốc
Giãn mạch
vành
Ức chế co
bóp
Ức chế tự
ñộng
Ức chế dẫn
truyền
Phenylalkylamin
Varapamil 4* 4 5 5
Dihydropyridin
Nicardipin 5 0 1 0
Nifedipin 5 1 1 0
Nimodipin 5 1 1 0
Benzothiazepin
Diltiazem 3 2 5 4

Ghi chú: 0: Không có tác dụng; 5: tác dụng mạnh nhất.
- Trên mạch não
Nimodipin có áp lực cao với mạch não, vì vậy ñược dùng cho bệnh nhân có
tai biến mạch não (chảy máu dưới dạng nhện gây co mạch do chèn ép; tai biến
mạch não có viêm tắc mạch). Nhưng còn chưa rõ kết quả ñiều trị là do giãn mạch

não hay là do làm giảm nhu cầu oxy của tế bào thần kinh.
3.3.5 Tác dụng không mong muốn và ñộc tính
- Tác dụng nhẹ, không cần ngừng ñiều trị: cơn nóng bừng, nhức ñầu, chóng
mặt (do phản xạ giãn mạch, tăng nhịp tim nên dùng cùng với thuốc chẹn β giao
cảm), buồn nôn, táo bún.
- Tác dụng nặng hơn, liên quan ñến tác dụng ñiều trị do ức chế quá mạnh
kênh Ca
++
: tim ñập chậm, nghẽn nhĩ thất, suy tim xung huyết, ngừng tim, nhưng




16



tác dụng phụ nảy rất hiếm gặp.
3.4. Nimodipin.
3.4.1. Công thức hoá học.


H
N CH
3
H
3
C
COOH
(CH

3
)
2
COOCH
2
CH
2
OCH
3
NO
2
C
21
H
26
N
2
O
7


2-methoxyethyl-1-methylethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-
dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.

3.4.2. Dược lý và cơ chế tác dụng:
Nimodipin là dẫn chất dihydropyridin, có tác dụng ức chế chọn lọc dòng ion
calci ñi qua các kênh calci chậm phụ thuộc ñiện thế ở màng tế bào cơ tim, cơ trơn
mạch máu và tế bào thần kinh. So sánh tác dụng giãn mạch với các thuốc chẹn
calci khác, nimodipin tác dụng ưu tiên trên các hệ mạch não, do nimodipin ưa mỡ
nhiều nên dễ dàng ñi qua hàng rào máu-não và phân bố rộng rãi trong mô não,

ñồng thời nimodipin có tác dụng chọn lọc vào vị trí có tổn thương hàng rào máu –
não nên nó có tác dụng chọn lọc vào vùng mạch não bị co thắt cục bộ và thiếu máu
cục bộ não mà ít ảnh hưởng tới các mạch khác [23].
Nimodipin làm giảm tác ñộng của thiếu máu cục bộ và làm giảm nguy cơ
co mạch sau chảy máu dưới màng nhện. Tác dụng tốt của nimidipin là do làm giãn
các mạch não nhỏ co thắt, dẫn ñến cải thiện tuần hoàn bàng hệ, dự phòng co thắt
mạch và quá tải calci trong tế bào thần kinh bị bệnh.
Nimodipin còn ñược dùng chủ yếu ñể ñiều trị cho người bệnh có suy giảm
thần kinh do co thắt mạch não sau chảy máu dưới màng nhện.





17



3.4.3.Dược ñộng học.
• Hấp thu:
- Nimodipin ñược hấp thu nhanh sau khi uống, và thường ñạt nồng ñộ ñỉnh
sau một giờ. Nửa ñời thải trừ cuối cùng xấp xỉ 8-9 giờ, nhưng tốc ñộ thải trừ
sớm nhanh hơn nhiều, tương ñương với một nửa ñời bằng 1-2 giờ, vì vậy
phải dùng thuốc chia làm nhiều lần.
- Sau khi dùng nhiều liều qua ñường uống (3 x 30mg/ngày), nồng ñộ tối ña
trung bình trong huyết tương (Cmax) là 7,3-43,2mg/ml ở người lớn tuổi,
nồng ñộ này ñạt ñược sau 0,6-1,6 giờ (tmax).
- Bằng cách truyền liên tục 0,03mg/kg/giờ, nồng ñộ huyết tương trung bình ở
trạng thái ổn ñịnh ñạt ñến 17,6-26,6 mg/ml. Sau khi tiêm tĩnh mạch chậm,
nồng ñộ nimodipin huyết tương giảm theo hai pha với thời gian bán thải là

5-10 phút và khoảng 60 phút. Thể tích phân phối cho cách dùng ñường tĩnh
mạch ñược tính toán là 0,6-16,1 /kg thể trọng. ðộ thanh thải tổng cộng là
0,6-1,91/giờ/kg.
• Kết hợp với protein- huyết tương và phân phối:
- 97-99% nimodipin gắn với protein huyết tương. nimodipin thêm vào máu
toàn phần ñược phân phối khá ñều giữa hồng cầu và huyết tương. Trong các
nghiên cứu trên ñộng vật, nimodipin thấm qua ñược hàng rào rau thai và
thấm qua sữa.
- Sau khi dùng ñường uống và ñường tiêm tĩnh mạch, nimodipin ñược xác
ñịnh trong dịch não-tuỷ với nồng ñộ bằng 0,5% nồng ñộ thuốc trong huyết
tương, gần tương ñương với nồng ñộ tự do trong huyết tương.
• Chuyển hoá, thải trừ:
- Nimodipin ñược thải trừ chủ yếu bằng khử hydrocủa vòng dihydropiridine
và tách ester oxy hoá. Tách ester oxy hoá và khử hydro của nhóm 2 và 6 của
nhóm methyl và hiện tượng glucoronic-liên hợp như là một phản ứng liên
kết, là những bước chuyển hoá thêm quan trọng. Ba chuyển hoá ban ñầu
xảy ra trong huyết tương cho thấy không có hoạt tính hay chỉ có hoạt tính
trong thặng dư không quan trọng.




18



- Ở người, chất chuyển hoá ñược bài tiết 50% qua thận và 30% qua gan, dưới
1% qua nước tiểu dưới dạng không thay ñổi.
- Thời gian bán thải của nimodipin từ 1,1 ñến 1,7 giờ. Thời gian bán thải tới
hạn 5-10 giờ không quan trọng trong việc thiết lập khoảng cách giữa các

liều ñưa thuốc.
• Khả dụng sinh học.
- Vì chuyển hoá qua gan lần ñầu cao, khả dụng sinh học của nimodipin trung
bình 13% sau khi uống. Khả dụng sinh học tăng lên có ý nghĩa ở người
bệnh xơ gan, với nồng ñộ tối ña xấp xỉ gấp ñôi so với người bình thường, do
ñó cần giảm liều ở nhóm người bệnh này.
- Ở nam giới khoẻ mạnh, uống nang nimodipin sau bữa ñiểm tâm thông
thường, nồng ñộ ñỉnh huyết tương giảm 68% và khả dụng sinh học giảm
38% so với uống thuốc lúc ñói.
3.4.4. Các tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Các tác dụng không mong muốn xảy ra ở 11,2 % người bệnh chảy máu
dưới màng nhện dùng nimodipin, trong khi 6,1 % người bệnh dùng giả
dược cũng có.
- Tắc ruột giả và tắc ruột hiếm gặp ở người bệnh dùng nimodipin.
Thường gặp, ADR > 1/100.
Toàn thân: Nhức ñầu.
Tim mạch: Hạ huyết áp, nhịp tim chậm, nhịp tim nhanh.
Tiêu hoá : Buồn nôn.
Da: viêm tắc tĩnh mạch.
Gan: Tăng transaminase, tăng phosphatase kiềm.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Thần kinh trung ương: Chóng mặt.
Máu: giảm tiểu cầu.
Tiêu hoá: Táo bón.
Da: ngứa.
Hiếm gặp, ADR<1/1000.
Toàn thân: ñỏ bừng mặt.

19



Tiêu hoá: Tắc ruột.
3.4.5. Chống chỉ ñịnh và thận trọng.
• Chống chỉ ñịnh: Trường hợp quá mẫn với nimodipin hoặc thành phần khác
của thuốc.
• Bệnh gan: chuyển hoá của nimodipin giảm ở người suy giảm chức năng
gan.
• Khi truyền tĩnh mạch cần chú ý ñến lượng ethanol trong thuốc (24%).
3.4.6. Tương tác thuốc.
- Thuốc chẹn kênh canci khác: tác dụng trên tim mạch sẽ tăng lên.
- Cimetidin: tăng nồng ñộ nimodipin trong huyết tương
Rifampicin, phenobarbital, phenytoin, carbamazepin và acid valproic có thể làm
giảm tác dụng của nimodipin do cảm ứng enzym gan cytochrom P450.
4. NHỮNG NGHIÊN CỨU CỦA NIMODIPIN TRÊN THỰC NGHIỆM
4.1. Nimodipin cã t¸c dông trªn giãn m¹ch m¸u no.
Nimodipin ñã ñược nhận thấy tác dụng tăng tốc ñộ dòng chảy mạch máu não
trên những ñộng vật (chó, mèo, chuột, thỏ, cừu) bị gây mê thực nghiệm rồi cho
uống hoặc tiêm nimodipin [23] [46] [54] [76] . Nimodipin với liều tăng từ 1
ñến 100 microgam/kg (tiêm tĩnh mạch) cho những lô chó bị hôn mê thực
nghiệm, thấy tác dụng giãn mạch não mạnh hơn rất nhiều so với mạch ñùi. Với
liều 0,1-1,0 microgam/kg, nimodipin làm tăng tốc ñộ dòng chảy mạch não
nhiều hơn rất nhiều so với tốc ñộ dòng chảy ở mạch ñùi [46] [54]. . Trên mèo,
với liều 0,3 -1,0 microgam/kg, nimodipin làm tăng tốc ñộ dòng chảy mạch não.
Trên cừu bị gây hôn mê, với liều 0,67 microgam/kg/phút trong 30 phút,
nimodipin làm tăng tốc ñộ dòng chảy mạch não. Tác dụng này còn tăng gấp
nhiều lần khi tiếp tục làm tổn thương hàng rào máu não bằng cách làm tăng

nồng ñộ ure trong máu. Trên những con chuột ñược gây hôn mê, nimodipin với
liều 6-60 microgam/kg (tiêm tĩnh mạch) ñã làm tăng tốc ñộ dòng chảy của
ñộng mạch não vùng tiểu não, màng não và ñộng mạch não giữa, trong khi ñó
những con chuột bình thường (tỉnh táo) với cùng liều như vậy chỉ có mạch
vành bị giãn bởi tác dụng của nimodipin [23] [76].
Kể từ khi nhận thấy nimodipin có thể gây giãn mach não ở những ñộng vật bị




20



hôn mê mà không gây giãn mạch não ở những ñộng vật bình thường, ñã có
nhiều nhiều nghiên cứu giải thích cho vấn ñề này: Trong hôn mê thì não bị ñe
doạ tổn thương, hàng rào máu - não có khuynh hướng bị phá vỡ. Số liệu ở các
thực nghiệm gợi ý rằng có thể nimodipin chỉ dễ dàng gây giãn mạch ở những
cơ thể có hàng rào máu - não bị phá vỡ [41], từ ñó rút ra nhận xét nimodipin có
thể có khả năng gây tăng tưới máu chọn lọc ở những vùng não có hàng rào máu
- não bị tổn thương (do tai biến mạch máu não hoặc các bệnh lý khác) [23]
4.2. Tác dụng của nimodipin trên những ñộng vật bị gây thực nghiệm chảy
máu dưới nhện.
Cohen và Allen [34] ñã ñưa máu tự thân vào khoang dưới nhện của các con chó
ñể gây ra co thắt các dộng mạch não. nimodipin với liều 0,28mg/kg co thắt
mạch não ñã giảm một cách có ý nghĩa thống kê ở các ñộng mạch nền não và
ñộng mạch cấp máu cho tuỷ sống. Tanaka và cộng sự [80] ñã chứng minh hiệu
quả của nimodipin ñối với co thắt mạch não trên những con mèo bị chảy máu
dưới nhện.
Trên co thắt mạch não mạn tính nặng bằng cách bơm máu tự thân vào não khỉ,

với liều uống 1mg/kg cách 8 giờ trong hai tuần, ở ngày thứ 7 -14 sau gây thực
nghiệm, tình trạng co thắt mạch ñã giảm một cách có ý nghĩa thống kê [23].
4.3. Hiệu quả của nimodipin trong ñiều trị thiếu máu cục bộ não [23].
Tiềm lực quan trọng này của trị liệu nimodipin ñã ñược Kazda và cộng sự [55]
phát hiện ra trên mèo bị gây thiếu máu não bằng cách thắt một nhánh của ñộng
mạch não: nimodipin ñã hồi phục ñược dòng chảy của ñộng mạch não sau khi
bị gián ñoạn tuần hoàn não và hồi phục ñược tình trạng thiếu sót thần kinh sau
thiếu máu não cục bộ. Tác dụng này cũng ñược thấy trên chuột, trên chó [50]
với liều nimodipin 10 microgam/kg tiêm tĩnh mạch hoặc 1 microgam/kg /phút
trong 2 giờ (bắt ñầu ñiều trị trước khi có thiếu máu cục bộ não), nhưng hiệu quả
này kém hơn khi ñiều trị nimodipin muộn, sau khi ñã có một thời gian thiếu
máu cục bộ não.
5. NHỮNG ỨNG DỤNG CỦA NIMODIPIN TRÊN LÂM SÀNG:
Từ những kết luận về tác dụng dược lý của nimodipin trên thực nghiệm ở ñộng vật,




21



nimodipin ñã ñược ứng dụng trong ñiều trị tai biến mạch máu não ở một số trung
tâm ñiều trị tai biến mạch não trên thế giới từ năm 1986 [23].
Các thuốc chẹn calci ñược sử dụng chủ yếu thuộc loại dihdropyridin, gồm nifdipin,
nicardipin, nimodipin.
- “Allen (1983) ñã ñiều trị 116 trường hợp CMDN bằng nimodipin thấy tác
dụng bảo vệ tế bào não, tăng lưu lượng máu tại chỗ bị thiếu máu cục bộ
não”[3].
- “Theo Frerebeau (1988) ñã ñiều trị có kết quả rất tốt co thắt mạch não trong

CMDN bằng nimodipin bằng ñường uống 240-360 mg/ngày”[3]
- “Theo Levine (1989) trong ñiều trị thiếu máu cục bộ não một nghiên cứu
hồi cứu ña trung tâm ở châu Âu, nghiên cứu mù ñôi ngẫu nhiên có ñối
chứng với giả dược ñược thấy với liều nimodipin 30mg cứ 6 giờ một lần,
trong bốn tuần cho ñường uống và cho trong 24 giờ ñầu thiếu máu cục bộ
não thì giảm ñược tỷ lệ tử vong còn 8,6% so với nhóm chứng 20,4%. Tiên
lượng về chức năng cũng tốt hơn ở các bệnh nhân có rối loạn vừa và nặng,
không thấy các tác dụng phụ nghiêm trọng”[3].
- Shaha E (1990)[74] ñã sử dụng thuốc chẹn kênh calci cho bệnh nhi bị chảy
máu trong sọ, ñiều trị tại ðơn vị ñiều trị tích cực, Khoa Nhi, Bệnh viện
Chaim Sheba, Israel cho thấy nimodipin ñã giảm rõ rệt tỷ lệ bệnh nhi tử
vong và di chứng do tổn thương não sau CMTS.
- K. Biersack và cộng sự (1992)ñã cho thấy hiệu quả và khả năng dung nạp
của nimodipin ñã ñược xác ñịnh trên 51 bệnh nhân rối loạn chức năng não
ñược ñiều trị với nimodipin 3 x 30 mg trong tối thiểu 700 ngày cho ñến 7
năm. Tất cả các triệu chứng rối loạn tuần hoàn não ñã ñược cải thiện trong
vòng bảy năm ñiều trị với nimodipin. Kết quả ñiều trị chung ñược ñánh giá
là tốt và rất tốt ở 88,2% bệnh nhân [54].
- “Cho ñến năm 1993 công trình nghiên cứu ña trung tâm công bố chỉ có
nimodipin có tác dụng phòng co thắt mạch và tiến triển nặng của nhồi máu
não, thiếu máu cục bộ não do co thắt mạch, do nimodipin tan ñược trong
mỡ, ngấm qua hàng rào máu - não dễ dàng, tác dụng chọn lọc trên các mạch




22

bị co thắt và mô tổn thương” [15].
- Fogelholm R. (1993) [40]: nghiên cứu mù ñôi ngẫu nhiên có ñối chứng với
giả dược cho 350 bệnh nhân bị tai biến thiếu máu não ñã xuất hiện triệu
chứng thiếu máu cục bộ não trên lâm sàng và chụp cắp lớp vi tính sọ não,
thấy với liều nimodipin 30 mg/lần, cứ 6 giờ một lần, trong 21 ngày cho
ñường uống và cho ngay trong 24 giờ ñầu bị tai biến thì giảm ñược tỷ lệ tử
vong, tỷ lệ di chứng rõ rệt so với nhóm chứng.
- Alia G. (1993) [24] ñiều trị nimodipin cho 58 bệnh nhân bị hôn mê do tai
biến mạch mão não, với lièu 60mg nimodipin/lần, cách 4 giờ/lần trong 21
ngày ñã giảm tỷ lệ tử vong và di chứng rõ ràng so với nhóm chứng không
ñược ñiều trị bổ sung nimodipin.
- “Ann (1993) nghiên cứu mù ñôi ngẫu nhiên có ñối chứng với giả dược cho
130 bệnh nhân bị thiếu máu cục bộ não muộn ñã xuất hiện triệu chứng thiếu
máu cục bộ não 1-18 ngày, ñược thấy với liều nimodipin 2 mg/kg thể trọng
cứ 4 giờ một lần, trong 27 ngày cho ñường uống và cho trong 24 giờ ñầu
thiếu máu cục bộ não thì giảm ñược tỷ lệ tử vong còn 6,9% so với nhóm
chứng 33,3%” [15].
- J. P. Mohr và cộng sự (1994)[51], tổng phân tích những thử nghiệm về
nimodipin uống trong thiểu năng tuần hoàn não cấp cho thấy nimodipin tốt
hơn trên 330 bệnh nhân ñược bắt ñầu ñiều trị trong vòng 12 giờ (OR 0,62,
95% CL 0,44 – 0,87) so với 286 bệnh nhân ñiều trị với giả dược. Những
bệnh nhân ñược bắt ñầu ñiều trị trong vòng 13 - 24 giờ (451 bệnh nhân với
thuốc, so với 459 bệnh nhân với giả dược) thì không thấy có kết quả tốt.
Những bệnh nhân ñược bắt ñầu ñiều trị sau 24 giờ (803 bệnh nhân với
thuốc, so với 841 bệnh nhân với giả dược) thì không thấy có kết quả ñiều
trị). Tác dụng ñiều trị rõ hơn khi những thang ñiểm thần kinh ban ñầu dao
dộng từ mức ñộ trung bình ñến nặng. Không thấy tác dụng ñáng kể trên dự
hậu khi phân tích thuần tập theo tuổi, giới Nghiên cứu này củng cố quan
ñiểm ñiều trị sớm với nimodipin uống có thể có tác dụng tốt trên diễn tiến
của thiểu năng tuần hoàn não cấp tính.

- Fred G Barker ll và cộng sự (1996)[41] tổng phân tích tác dụng phòng ngừa




23



của nimodipin ñối với những khiếm khuyết thần kinh muộn do thiếu máu
sau chảy máu dưới màng nhện.
Vai trò của nimodipin trong ñiều trị co thắt mạch máu não và thiếu máu cục bộ
não sau tai biến mạch máu não còn ñã ñược khẳng ñịnh qua rất nhiều các công
trình nghiên cứu của nhiều trung tâm ñiều trị tai biến mạch não trên thế giới [4]
[29] [37] [45] [47] [62] [69] [71] [76] [83].
ðến nay nimodipin ñã trở thành thuốc thiết yếu trong phác ñồ ñiều trị CMN-
MN ở nhiều trung tâm ñiều trị tai biến mạch máu não ở nhiều quốc gia trên thế
giới [28] [54] [81].
Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, từ năm 2005, nimodipin ñã ñược ñiều trị bổ
sung cho bệnh nhi bị CMN-MN, bước ñầu ñã có kết quả tốt. Bổ sung
nimodipin sớm trong những ngày ñầu của CMN-MN ñã giúp giảm dần co thắt
mạch não, thiếu máu cục bộ não, giảm thiểu di chứng và thậm chí hồi phục
hoàn toàn, không còn thấy di chứng của CMN-MN trên phim chụp cắt lớp vi
tính sọ não (Hình 4.1)[7] [8].
“ Tomia Sasaki (1993) tổng kết lại các nhận xét cơ bản về ñặc tính của các
thuốc chẹn calci như sau:
Sự co thắt các mạch máu não lệ thuộc vào dòng calci ngoài tế bào nhiều
hơn so với sự lệ thuộc của các ñộng mạch ngoại vi.
Các thuốc chẹn calci có tác dụng giãn mạch hệ thống mạch bàng hệ của
CMN-MN trước ñiều trị

Sau ñiều trị không
ñể lại di chứng
Hình 4.1: CMN-MN trước và sau ñiều trị
b
ổ
sung nimodipin