Nghiên cứu nồng độ hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên

B GIO DC V O TO B Y T
I HC HU
TRNG I HC Y DC




HAỉ THề PHI ẹIEP



NGHIÊN CứU NồNG Độ PROTEIN PHảN ứNG C
HUYếT THANH Độ NHạY CAO ở BệNH NHÂN
NHồI MáU CƠ TIM CấP Có ST CHÊNH LÊN


LUN N CHUYấN KHOA CP II


Chuyờn ngnh: NI KHOA
Mó s: CK 62 72 20 40

Ngi hng dn khoa hc
PGS.TS. Lấ TH BCH THUN




HU - 2012

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng
được công bố trên một tạp chí nào.

Tác giả luận án


Hà Thị Phi Điệp
NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT

TIẾNG VIỆT
BC : Bạch cầu
BMV : Bệnh mạch vành
ĐMV : Động mạch vành
ĐTB : Đại thực bào
ĐTĐ : Đái tháo đường
ĐTN : Đau thắt ngực
ĐTNKÔĐ : Đau thắt ngực ổn định
ĐTNÔĐ : Đau thắt ngực ổn định
HA : Huyết áp
HATB : Huyết áp trung bình
HATT : Huyết áp tâm thu
HATTr : Huyết áp tâm trương
HCMVC : Hội chứng mạch vành cấp
NMCT : Nhồi máu cơ tim
NMCTCSTCL : Nhồi máu cơ tim có ST chênh lên

NMCTKCSTCL : Nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên
RLCNNM : Rối loạn chức năng nội mạc
RLCNTTTT : Rối loạn chức năng tâm thu thất trái
RLLP : Rối loạn lipid
TBNM : Tế bào nội mạc
TCYTTG : Tổ chức y tế thế giới
TĐLM : Tốc độ lắng máu
THA : Tăng huyết áp
VB : Vòng bụng
VXĐM : Vữa xơ động mạch
YTNC : Yếu tố nguy cơ
TIẾNG ANH
ACC : The American College of Cardiology
(Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ)
AHA : The American Heart Association (Hội Tim mạch Hoa Kỳ)
ATP : Adult Treament Panel (Bảng phân loại điều trị ở người lớn)
BMI : Body mass index (Chỉ số khối cơ thể)
CAM : Cellular Adhesion Molecule (Phân tử kết dính tế bào)
CCS : Canadien Cardiology Sociality (Hội Tim mạch Canada)
CDC : The Center for Disease Control and Prevention
(Trung tâm phòng chống bệnh tật)
CRP : C Reactive Protein (Protein phản ứng C)
CT : Cholesterol Total (Cholesterol toàn phần)
ESC : European Society of Cardiology (Hội Tim mạch Châu Âu)
ESH : European Atherosclerosis Society (Hội Vữa xơ Châu Âu)
HDL-C : High density lipoproteine (Lipoproteine tỉ trọng cao)
HRS : Heart Rhythm Society (Hội nhịp tim)
HsCRP : High sensitivity C-reactive protein
(Protein phản ứng C độ nhạy cao)
IL : Interleukin

ISH : International Society of Hypertension
(Hội tăng huyết áp Quốc tế)
LDL-C : Low density lipoproteine (Lipoproteine tỉ trọng thấp)
MMP : Matrix metalloproteinase
NCEP : National Cholesterol Education Program
(Chương trình giáo dục quốc gia về cholesterol)
NF : Nuclear Factor (Yếu tố nhân)
NO : Nitric oxide
TG : Triglyceride
TNF- alpha : Tumor Necrosis Factor alpha (Yếu tố hoại tử u alpha)
WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)
MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Cơ chế bệnh sinh của hội chứng mạch vành cấp 3
1.2. Viêm và vữa xơ động mạch 4
1.3. Các yếu tố nguy cơ thường gặp của bệnh tim mạch 11
1.4. Proteine phản ứng C (CRP) 12
1.5. HSCRP và bệnh mạch vành 17
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29
2.1. Đối tượng nghiên cứu 29
2.2. Phương pháp nghiên cứu 29
2.3. Phương pháp xử lý số liệu 44
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 46
3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 46
3.2. Khảo sát nồng độ hsCRP trong nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên 50
3.3. Xác định mối tương quan 57
Chương 4. BÀN LUẬN 70
4.1. Nồng độ hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

có ST chênh lên 70
4.2. Khảo sát mối tương quan 75
KẾT LUẬN 90
KIẾN NGHỊ 92
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng
Tên bảng
Trang
2.1
Phân độ ĐTN theo phân loại của Hội Tim mạch Canada
30
2.2
Phân độ tăng huyết áp
33
2.3
Trị số lipid máu bình thường
34
2.4
Đánh giá mức độ RLLP máu theo NCEP, ATPIII
35
2.5
Tiêu chuẩn béo phì của TCYTTG cho các nước Châu Á
36
3.1
Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hai nhóm
46
3.2

So sánh CK-MB và TroponinT theo nhóm
48
3.3
So sánh các thông số viêm giữa hai nhóm
48
3.4
Phân bố vị trí động mạch bị tổn thương
49
3.5
Phân bố mức độ tổn thương theo chỉ số Gensini
49
3.6
Nồng độ hsCRP theo từng phân nhóm
50
3.7
So sánh nồng độ hsCRP giữa nhóm NMCTCSTCL và
NMCTKCSTCL

50
3.8
So sánh nồng độ giữa nhóm NMCTCSTCL và ĐTNKÔĐ
50
3.9
Nồng độ hsCRP1 theo độ nặng Killip
51
3.10
Nồng độ hsCRP2 theo độ nặng Kilip
51
3.11
So sánh nồng độ hsCRP theo phân xuất tống máu (EF)

51
3.12
So sánh nồng độ hsCRP1 với nhóm tuổi
52
3.13
So sánh nồng độ hsCRP với giới
52
3.14
So sánh nồng độ hsCRP với BMI
52
3.15
So sánh nồng độ hsCRP với vòng bụng
53
3.16
So sánh nồng độ hsCRP với hút thuốc lá
53
3.17
So sánh nồng độ hsCRP với THA
53
3.18
So sánh nồng độ hsCRP với RLLP máu
54
3.19
So sánh nồng độ hsCRP1 với thành phần của lipid máu
54
3.20
So sánh nồng độ hsCRP2 với thành phần của lipid máu
55
3.21
So sánh nồng độ hsCRP với ĐTĐ

55
3.22
So sánh nồng độ hsCRP với số nhánh tổn thương
56
3.23
So sánh nồng độ hsCRP theo chỉ số Genssini
56
3.24
Sự tương quan giữa hsCRP với độ nặng theo Killip
57
3.25
Sự tương quan giữa hsCRP với phân suất tống máu
58
3.26
So sánh sự tương quan giữa hsCRP với tuổi và giới
59
3.27
So sánh sự tương quan giữa CRP1 với BMI, VB
59
3.28
So sánh sự tương quan giữa CRP với hút thuốc lá
60
3.29
So sánh sự tương quan giữa CRP với THA
60
3.30
Sự tương quan giữa hsCRP với thành phần của lipid máu
61
3.31
So sánh sự tương quan giữa hsCRP với glucose máu

61
3.32
So sánh sự tương quan giữa hsCRP với chỉ số Gensini
63
3.33
So sánh sự tương quan giữa hsCRP với số nhánh tổn hương
64
3.34
So sánh sự tương quan giữa hsCRP với bạch cầu
64
3.35
So sánh sự tương quan giữa hsCRP với TĐLM
65
3.36
So sánh sự tương quan giữa hsCRP với fibrinogen
66
3.37
So sánh sự tương quan giữa hsCRP với men tim
68
4.1
Nồng độ hsCRP lúc vào của các nghiên cứu
70

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ
Tên biểu đồ
Trang
3.1
Tỉ lệ các yếu tố nguy cơ của nhóm bệnh

47
3.2
Tương quan giữa hsCRP1 với Killip
57
3.3
Tương quan giữa hsCRP2 với Killip
58
3.4
Tương quan giữa hsCRP1 với EF
58
3.5
Tương quan giữa hsCRP2 với EF
59
3.6
Tương quan giữa hsCRP2 với HATB
60
3.7
Tương quan giữa hsCRP2 với Triglyceride
61
3.8
Tương quan giữa hsCRP1 với Glucose máu
62
3.9
Tương quan giữa hsCRP2 với Glucose máu
62
3.10
Tương quan giữa hsCRP1 với chỉ số Genssini
63
3.11
Tương quan giữa hsCRP2 với chỉ số Genssini

64
3.12
Tương quan giữa hsCRP1 với TĐLM giờ đầu
65
3.13
Tương quan giữa hsCRP1 với TĐLM giờ hai
65
3.14
Tương quan giữa hsCRP2 với TĐLM giờ đầu
66
3.15
Tương quan giữa hsCRP2 với TĐLM giờ hai
66
3.16
Tương quan giữa hsCRP1 với fibrinogen
67
3.17
Tương quan giữa hsCRP2 với fibrinogen
67
3.18
Tương quan giữa hsCRP1 với TroponinT
68
3.19
Tương quan giữa hsCRP2 với TroponinT
69
3.20
Tương quan giữa hsCRP2 với CK-MB2
69

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình
Tên hình
Trang
1.1
Phân loại hội chứng mạch vành cấp
3
1.2
Tiến triển của vữa xơ động mạch
6
1.3
Viêm và sự khởi phát của vữa xơ động mạch
9
1.4
Quá trình viêm và protein pha cấp
12
1.5
Hình thái và cấu trúc của hsCRP
14
1.6
Vai trò của hsCRP trong VXĐM
17



1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhồi máu cơ tim là một trong những nguyên nhân gây tử vong ở Mỹ và
các nước châu Âu. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2008 có

khoảng 57 triệu người tử vong, trong đó tử vong do bệnh tim mạch khoảng 17
triệu người, riêng nhồi máu cơ tim chiếm 8 triệu người [53].
Theo thống kê của Trung tâm phòng chống bệnh tật Hoa Kỳ, nhờ những
tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, tỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch giảm nhưng
tỉ lệ mắc vẫn còn cao, tử vong trong 30 ngày đối với nhồi máu cơ tim cấp từ
năm 1999 - 2008 giảm từ 10,5% xuống 7,8% [59]. Mỗi năm có khoảng
785.000 người Mỹ bị đau thắt ngực mới và khoảng 470.000 người đau ngực tái
phát. Chi phí mỗi năm cho căn bệnh này hàng trăm tỷ đô la, dự kiến từ năm
2010 đến năm 2030 tổng chi phí dành cho bệnh tim mạch tăng gấp ba lần từ
273 tỷ lên đến 818 tỷ đô la Mỹ [59]. Ở nước ta những năm gần đây bệnh mạch
vành cũng có xu hướng gia tăng nhanh và trở thành nguyên nhân gây tử vong
hàng đầu trong các bệnh tim mạch. Tại Viện Tim mạch Việt Nam, tỉ lệ bệnh
mạch vành năm 1991 là 3% nhưng đến năm 2007 lên đến 24% [23].
Ngày nay, nhiều nghiên cứu chứng minh viêm đóng vai trò then chốt
trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng mạch vành cấp dẫn đến xét nghiệm yếu
tố viêm để đánh giá nguy cơ cho hội chứng này. Trong các yếu tố viêm,
Protein phản ứng C độ nhạy cao (hsCRP) là chất được sử dụng nhiều nhất do
có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, có thể đánh giá được nguy cơ ngay cả ở nồng
độ rất thấp. Và được cho là tin cậy hơn trong việc tiên lượng và đánh giá nguy
cơ bệnh mạch vành [52], [101].
Nhồi máu cơ tim cấp là hậu quả của sự vỡ nứt mảng xơ vữa hình thành
huyết khối gây tắc nghẽn hoàn toàn động mạch vành cấp tính dẫn đến hoại tử
cơ tim [12], [113]. Nhồi máu cơ tim kích động phản ứng viêm hình thành các
protein pha cấp và hsCRP là một protein pha cấp đó, hsCRP thúc đẩy kích
hoạt bổ thể tại chổ gây tổn thương mô trong nhồi máu cơ tim cấp [55], [85].


2
Nồng độ hsCRP tương quan với kích thước vùng nhồi máu [93]. Trên thế giới
đã có nhiều nghiên cứu lớn cho thấy hsCRP có ích trong phân tầng nguy cơ,

có giá trị tiên đoán ngắn hạn cũng như dài hạn trong hội chứng mạch vành
cấp nói chung và nhồi máu cơ tim có ST chênh lên nói riêng. Đặc biệt nồng
độ hsCRP lúc vào, nồng độ đỉnh có liên quan đến các biến chứng cấp xảy ra
trong thời gian nằm viện như suy tim cấp, rối loạn chức năng tâm thu thất trái,
phình vách thất, huyết khối, vỡ tim, mức độ tổn thương động mạch vành cũng
như các biến chứng dài hạn như tái phát nhồi máu, tái hẹp, tử vong, suy tim
sau nhồi máu [31], [32], [48], [86], [112] …
Các thang điểm TIMI, PURSUIT, GRACE thường được sử dụng để
phân tầng nguy cơ, tiên lượng trong hội chứng mạch vành cấp, nhưng giữa
các thang điểm này còn chưa đồng nhất [5], [30]. Do đó việc thêm vào các
yếu tố viêm như hsCRP rất hữu ích. Gần đây trong nước đã có một số nghiên
cứu về hsCRP ở bệnh mạch vành và nhồi máu cơ tim chung nhưng chưa
nghiên cứu riêng biệt ở nhóm nhồi máu cơ tim có ST chênh lên, vậy nồng độ
hsCRP ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim có ST chênh lên có sự khác biệt gì so
với nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định?
Giá trị tiên đoán, phân tầng nguy cơ của hsCRP ở nhóm bệnh này. Ở bệnh
nhân nhồi máu cơ tim có các yếu tố nguy cơ tim mạch, nồng độ hsCRP có sự
khác biệt gì so với người không có? Các yếu tố nguy cơ này có ảnh hưởng
đến giá trị tiên lượng của hsCRP không?
Xuất phát từ vấn đề trên chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu nồng
độ hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên”
với mục tiêu:
1. Khảo sát nồng độ hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim
cấp có ST chênh lên, so sánh với nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên và
đau thắt ngực không ổn định.
2. Đánh giá mối tương quan giữa nồng độ hsCRP huyết thanh với độ
nặng của nhồi máu cơ tim lúc vào theo phân độ suy tim cấp của Kilip, với một
số yếu tố nguy cơ tim mạch và với kết quả chụp động mạch vành.

3
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP
Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) do giảm đột ngột lưu lượng máu
mạch vành do vữa xơ động mạch kết hợp với huyết khối, có hoặc không có co
mạch đồng thời. Nếu thương tổn gây tắc không hoàn toàn khẩu kính lòng
mạch xuất hiện đau thắt ngực không ổn định (ĐTNKÔĐ). Nếu tắc hoàn toàn,
nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp sẽ xảy ra [43].

Hình 1.1. Phân loại hội chứng mạch vành cấp[12]
Nhồi máu cơ tim có ST chênh lên (NMCTCSTCL) đa số do động mạch
vành (ĐMV) bị tắc nghẽn hoàn toàn bởi huyết khối. Khoảng 2/3 đến 3/4 của
huyết khối ĐMV được tạo thành do vỡ đột ngột của mảng vữa không ổn định
(viêm, mảng vữa giàu lipid bao phủ bởi một vỏ bao mỏng), hiếm hơn từ sự
sói mòn bề mặt nội mạc. Nguy cơ vỡ mảng vữa phụ thuộc vào cấu tạo, tính dễ
vỡ, mức độ hẹp, kích thước của mảng vữa [12], [52], [113].
Khoảng 3/4 trường hợp nhồi máu liên quan đến huyết khối xuất hiện
trên mảng vữa chỉ gây hẹp nhẹ hoặc trung bình thậm chí ở những nhánh bình


4
thường (xác định bằng chụp ĐMV), mảng vữa rộng ra ở bên ngoài thành, có
thể có vỏ bao mỏng và lượng lipid lớn nhưng không xâm lấn khoang trong
lòng mạch. Những mảng vữa gây hẹp nặng nhưng ổn định thường gây nhồi
máu nhẹ hơn [44]. Tính không ổn định của mảng vữa thường xuất hiện trước
khi tắc nghẽn ĐMV cấp nhiều ngày hoặc nhiều tuần [102].
Viêm đóng vai trò quan trọng trong mảng vữa không ổn định và trong
cơ chế gây ra HCMVC. Việc đo nồng độ các chất chỉ điểm viêm như CRP và

interleukin-6 (IL-6) tương quan với diễn biến lâm sàng và HCMVC [78].
Sự thay đối sinh lý của NMCTCSTCL thường xảy ra vào sáng sớm có
thể giải thích bởi sự kết hợp của tăng hoạt beta-adrenergic giao cảm (tăng
trương lực mạch máu và huyết áp), tăng đông, tăng hoạt tiểu cầu [110].
Tắc mạch do vỡ mảng vữa là tiến trình động: huyết khối và tiêu sợi
huyết kết hợp với co thắt mạch xảy ra đồng thời làm cho dòng chảy không
liên tục, tắc nghẽn, và nghẽn mạch ở đoạn xa.
Mảng vữa già không được tái tạo (nội mạc không được tái tạo hoàn
toàn) và hình thành huyết khối đóng vai trò quan trọng tái diễn tắc động mạch
vành đột ngột. Trong 25 - 30% bệnh nhân được can thiệp ĐMV, chụp ĐMV
thấy động mạch liên quan với vùng nhồi máu rõ. Ở những bệnh nhân này,
người ta cho rằng do sự tiêu nội sinh tự phát xảy ra trước khi chụp động mạch
vành. Cả tiểu cầu và fibrin đều liên quan đến diễn biến của huyết khối mạch
vành dai dẳng. Ở nơi có hiện tượng kết dính tiểu cầu và tụ tập huyết khối
thành, fibrin rất quan trọng trong việc ổn định những huyết khối tiểu cầu sớm,
dễ vỡ [49], [113].
1.2. VIÊM VÀ VỮA XƠ ĐỘNG MẠCH
1.2.1. Vữa xơ động mạch
Vữa xơ động mạch là một bệnh phức tạp bao gồm lắng đọng
cholesterol, viêm, hình thành huyết khối. Thường không có triệu chứng trong
một thời gian dài và đột ngột thay đổi khi có biến chứng huyết khối. Gồm
năm giai đoạn:


5
1.2.1.1. Tiến triển của vữa xơ động mạch (theo phân loại Stary)
Stary I và II: tương ứng với tổn thương vệt mỡ.
Stary III: mảng xơ sợi bao gồm fibrin, đại thực bào, tế bào bọt, tế bào
lympho T và tế bào cơ trơn.
Stary IV: mảng tế bào chứa một lượng lớn lipid ngoại bào.

Stary Va: tổn thương mảng tế bào ở giữa là lipid ngoại bào được bao
phủ bên ngoài bởi một lớp vỏ sợi fibrin.
Stary Vb, Vc: giai đoạn mảng vữa vỡ bong gây tắc mạch và làm hẹp
nhanh khẩu kính lòng mạch [109].
Giai đoạn đầu vai trò của rối loạn chức năng nội mạc (RLCNNM), vận
chuyển cholesterol, lipoprotein vận chuyển và proteoglycans, đáp ứng miễn
dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng với tự kháng nguyên, các thụ thể giống
Toll, cơ chế vôi hóa được đề cập. Các giai đoạn sau vai trò tái cấu trúc lệch
tâm, co mạch (Vasa vasorum neovascularization) và cơ chế vỡ mảng vữa. Cuối
cùng là huyết khối, yếu tố mô tại chỗ và tuần hoàn kết hợp với đại thực bào
(ĐTB) và bạch cầu đơn nhân dẫn đến viêm, vỡ mảng vữa và sinh huyết khối.
1.2.1.2. Thành phần chính của mảng vữa
1) Mô liên kết tế bào matrix ngoại bào gồm collagen, proteoglycans và
sợi đàn hồi.
2) Tinh thể cholesterol, cholesteryl este, và phospholipid.
3) Các tế bào như monocyte (BC đơn nhân) có nguồn gốc từ ĐTB, tế
bào lympho T và tế bào cơ trơn.
4) Huyết khối tiểu cầu và lắng đọng fibrin.
Tỷ lệ các thành phần trên trong các mảng vữa khác nhau, do đó làm
tăng tính không đồng nhất hoặc tính chất phân bố của tổn thương. Các thành
phần này chủ yếu ảnh hưởng đến nội mạc, nhưng thay đổi thứ phát cũng xảy
ra ở lớp trung mạc và vỡ mạch máu. VXĐM tiến triển thông qua mở rộng lõi
lipid, tích tụ ĐTB ở các cạnh của mảng vữa, dẫn đến vỡ bao xơ [52].


6

Hình 1.2. Tiến triển của vữa xơ động mạch [78]
1.2.1.3. Rối loạn chức năng nội mạc trong vữa xơ động mạch
Nội mạc là cơ quan tự tiết và cận tiết quy định về hoạt động chống viêm,

kích thích phân bào (mitogenic) và hoạt tính co thắt thành mạch. Nitric oxide
(NO) chịu trách nhiệm cho quá trình này. Rối loạn chức năng nội mạc
(RLCNNM) đặc trưng bởi sự giảm tổng hợp NO, tạo điều kiện thuận lợi cho
các lipoprotein được oxy hóa trong máu, bạch cầu đa nhân đến thành mạch gây
viêm, tăng sinh tế bào cơ trơn và lắng đọng matrix ở ngoại bào, co mạch, cũng
như hình thành huyết khối trong lòng mạch. RLCNNM gây VXĐM đầu tiên là
do rối loạn dòng chảy. Ngoài ra còn do tăng trương lực, THA, cùng tồn tại các
YTNC khác như tăng cholesterol, ĐTĐ, cao tuổi, thuốc lá, các amin co mạch,
miễn dịch. Tế bào nội mạc đáp ứng với những thay đổi biến dạng tại chổ bằng
cách điều biến cảm ứng và/ hoặc ức chế của một số gen. Cơ chế điều biến gen
qua trung gian các yếu tố nằm trong gen đặc trưng bởi sự biểu hiện của các
phân tử kết dính tế bào (CAM: Cellular Adhesion Molecule) [65].
Mảng vữa
Mảng vữa
không ổn định



Mảng vữa vỡ
Huyết khối
Thiếu máu
Hoại tử
Tái cấu trúc
thất trái



7
1.2.1.4. Lipoprotein vận chuyển và proteoglycans
Lipoprotein trọng lượng phân tử thấp (LDLs) xâm nhập qua lớp nội

mạc động mạch vào nội mô. Sự vận chuyển này liên quan đến sự tương tác
ion của apolipoprotein B (apo B) với các protein của tế bào matrix gồm các
proteoglycans, collagen, và fibronectin. Proteoglycans là đại phân tử gồm một
lõi protein và carbohydrates chuỗi dài gọi là glycosaminoglycans. Các
proteoglycans cùng với các protein của tế bào matrix khác được định vị giữa
màng của tế bào nội mạc và mô liên kết. Sự tương tác giữa LDL oxy hóa và
proteoglycans rất quan trọng trong giai đoạn sớm của VXĐM, liên quan đến
việc giữ lipoprotein, sự tích tụ của LDL trong mạch máu dẫn đến thay đổi tính
chất hóa học, và cảm ứng viêm [67].
Một tính năng quan trọng của lipoprotein vận chuyển liên quan đến ảnh
hưởng của HDL: lipoprotein chống xơ vữa, HDL thúc đẩy đảo ngược vận
chuyển cholesterol từ các thành động mạch, đặc biệt từ ĐTB chứa đầy lipid [72].
1.2.1.5. Đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng với tự kháng
nguyên
Vai trò quan trọng của viêm trong huyết khối xơ vữa tập trung chú ý
trên hệ thống miễn dịch. Sự phát triển của VXĐM ảnh hưởng bởi phản ứng
của miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng.
Khả năng miễn dịch bẩm sinh đại diện cho phản ứng viêm đối với vi
sinh vật và mầm bệnh. Thụ thể quan trọng nhất cho khả năng miễn dịch bẩm
sinh trong VXĐM là thụ thể scavenger và các thụ thể giống Toll. Dòng đầu
tiên của miễn dịch bẩm sinh, các thụ thể scavenger SR-A và CD-36 chịu trách
nhiệm cho sự hấp thu LDL bị oxy hóa, chuyển đổi ĐTB vào tế bào bọt. Hơn
nữa, con đường này kích hoạt các yếu tố nhân NF-kappa B giải mã, kích hoạt
chu kỳ hóa học mạnh của sự di chuyển monocyte, hình thành ĐTB và tế bào
bọt. Các ĐTB và tế bào bọt sản xuất cytokine kích hoạt các tế bào cơ trơn lân
cận, dẫn đến xơ hóa. Dòng thứ hai của miễn dịch bẩm sinh, các thụ thể giống


8
Toll gần đây đã được công nhận như thụ thể cho lipopolysaccharides vi

khuẩn, TLR4.
Miễn dịch thích ứng đặc hiệu hơn miễn dịch bẩm sinh nhưng phải mất
vài ngày hoặc thậm chí cả tuần để được huy động đầy đủ. Liên quan đến phản
ứng miễn dịch có tổ chức của các thụ thể tế bào T và B và globulin miễn dịch,
có thể nhận ra các kháng nguyên bên ngoài [57].
1.2.1.6. Mảng xơ vữa nguy cơ cao và vỡ mảng xơ vữa
Có hai cơ chế độc lập hoặc kết hợp kích hoạt vỡ mảng xơ vữa:
Cơ chế đầu tiên liên quan đến lực cơ học và thường xảy ra ở bao xơ
mỏng, thâm nhiễm nhiều tế bào bọt, do đó vỏ bao yếu. Đối với mảng xơ vữa
lệch tâm, thường xảy ra ở bên hoặc giữa các mảng bám và thành mạch liền
kề. Cơ chế thứ hai liên quan đến quá trình hoạt động trong mảng xơ vữa dẫn
đến vỡ. Phân tích các mẫu mảng xơ vữa lấy từ bệnh nhân HCMVC cho thấy
có nhiều ĐTB và tế bào mast. Những tế bào này là khả năng làm suy yếu tế
bào matrix ngoại bào bởi sự thực bào hoặc tiết ra các enzyme phân giải
protein, các enzym hoạt hóa plasminogen và matrix metalloproteinase (MMP)
bao gồm collagenases, elastases, gelatinases, và stromelysins, bằng cách làm
giảm các thành phần của tế bào matrix ngoại bào, dẫn đến làm suy yếu và vỡ
bao xơ [38]. Sự sống còn và nhân rộng của monocytes / ĐTB trong mảng vữa
xơ phụ thuộc một phần vào các yếu tố như các phân tử kết dính tế bào CAM,
hóa hướng động bạch cầu đơn nhân protein-1 (MCP-1: monocyte
chemonoattractant protein-1), và yếu tố hoạt hóa đại thực bào (M-CSF:
monocyte-colony stimulating factor). Cytokine điều hòa sự hấp thu ĐTB của
lipoprotein thay đổi bằng cách thụ thể scavenger. Quan trọng nhất là
interferon-gamma, yếu tố hoại tử u alpha (TNF-alpha) và interleukin-1 (IL-1)
kích hoạt ĐTB apoptosis. Vì vậy, các ĐTB có nhiệm vụ bảo vệ thành mạch từ
tích lũy lipoprotein, cuối cùng có thể trải qua cái chết apoptosis. Hiện tượng
này dẫn đến rơi vi hạt màng, gây ra sự tiếp xúc của phosphatidylserine trên bề


9

mặt tế bào góp phần vào huyết khối động mạch sau khi mảng bám vỡ [82].
Gần đây các nghiên cứu chỉ ra apoptosis là liên kết chung giữa viêm và huyết
khối [61]. Các tế bào viêm khác được tìm thấy trong mảng bám còn nguyên
vẹn và bị vỡ bao gồm các tế bào mast có mặt trong vùng bên nhưng mật độ
khá thấp, có thể tiết ra enzym tiêu protein mạnh như tryptase và chymase sau
đó kích hoạt hệ thống proenzymatic của MMP. Cuối cùng, vai trò của bạch
cầu trung tính ít rõ ràng hơn, hiếm gặp trong mảng bám còn nguyên vẹn, khả
năng có mặt ngay sau khi vỡ.

Hình 1.3. Viêm và sự khởi phát của vữa xơ động mạch [78]
1.2.2. Quá trình phát triển mảng vữa
Quá trình phát triển mảng vữa liên quan đến tác động phối hợp giữa nội
mạc, cytokine viêm và một số thành phần của máu. Quá trình bắt đầu với
những tác nhân khác nhau gây tổn thương và hoạt hóa tế bào nội mạc. Những
tác nhân này gồm LDL oxy hóa, biến dạng thành mạch, free radicals, nhiễm
BC đơn nhân
di chuyển vào
màng trong

Thành động
mạch
BC đon nhân trở
thành ĐTB
ĐTB chết
ĐTB chứa
TB bọt
Apoptosis
Phân tử
kết dính
VCAM-1

Màng
trong
ĐM
Yếu tố
mô
Giọt
mỡ
BC đơn
nhân máu
BC đơn nhân
dính vào
nội mạc


10
trùng, tăng đường máu. Tế bào nội mạc bị hoạt hóa tăng sản xuất chemokine
và phân tử kết dính [45], [46], [106].
Chemokine gồm hóa hướng động bạch cầu đơn nhân protein-1,
interleukin-8 (IL-8), yếu tố hoạt hóa đại thực bào, kháng nguyên-1 đại thực
bào thu hút các tế bào đơn nhân mới (tế bào lympho T và BC đơn nhân có
nguồn gốc từ ĐTB).
Phân tử kết dính gồm phân tử kết dính tế bào mạch máu VCAM-1,
phân tử kết dính gian bào-1, và selectin giúp các tế bào đơn nhân đi vào lớp
dưới nội mạc. Ở lớp dưới nội mạc tế bào đơn nhân sản xuất các cytokine viêm
(IL-1, IL-6, and TNF-α) tăng biển hiện kết dính tế bào. Hơn nữa tế bào đơn
nhân thúc đẩy mảng vữa phát triển bởi sự biểu hiện của các metalloproteinase
matrix (thúc đẩy tế bào cơ trơn phì đại). Đối với ĐTB bắt giữ LDL biến
chúng thành tế bào bọt. Do đó tổn thương nội mạc gây XVĐM và XVĐM lại
gây tổn thương nội mạc tạo thành vòng xoắn bệnh lý [29], [123].
1.2.2.1. Từ vệt mỡ đến vỡ mảng vữa

Tổn thương lúc đầu gọi là vệt mỡ, thay đổi của vệt mỡ phụ thuộc vào
cân bằng giữa yếu tố tổng hợp và ly giải. Mảng vữa phát triển khi các
cytokine viêm và mitogens như yếu tố tăng trưởng nguyên vào sợi, yếu tố
tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu thúc đẩy các tế bào cơ trơn phì đại, tế
bào cơ trơn tiết collagen, hình thành bao xơ ổn định [70]. Ngược lại, các
cytokine khác làm suy yếu bao xơ như interferon-gamma (do giảm sản xuất
collagen) và IL-1, TNF-α (thúc đẩy giáng hóa collagen qua matrix
metalloproteinases) dẫn đến làm bao xơ dễ tổn thương nứt hoặc vỡ, và bộc lộ
chất tiền đông của lõi mảng vữa với các thành phần của máu [77].
1.2.2.2. Từ mảng vữa vỡ đến tạo huyết khối
Về đánh giá bệnh học, mảng vữa thường thấy trội các tế bào viêm
(ĐTB, tế bào lympho T) và ít tế bào cơ trơn [119].


11
Sự phơi bày các chất tiền đông như collagen and thromboxane A2 dẫn
đến hoạt hóa tiểu cầu và dòng thác đông máu, kết quả là huyết khối mạch
vành. Trong khi yếu tố đông máu đóng vai trò quan trọng trong diễn biến của
hình thành huyết khối, các cytokine viêm làm giảm biểu hiện selectin-P và
CD40 ligand trên bề mặt tiểu cầu. Các phân tử này thúc đẩy tiểu cầu kết dính
với tiểu cầu khác, nội mạc, bạch cầu.
Viêm đóng vai trò quan trọng trong mảng vữa không ổn định, hoạt hóa
tiểu cầu và hình thành huyết khối.
Tóm lại vữa xơ động mạch là một bệnh phức tạp, trong đó lắng đọng
cholesterol, viêm, và hình thành huyết khối đóng vai trò quan trọng. Mảng
vữa nguy cơ cao, dễ bị tổn thương dẫn đến huyết khối động mạch vành cấp
gây ĐTNKÔĐ, NMCT cấp, và đột tử. Trong đó viêm đóng vai trò quan trọng
cơ chế bệnh sinh và tất cả các giai đoạn của VXĐM [84], [117].
1.3. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ THƯỜNG GẶP CỦA BỆNH TIM MẠCH
Các YTNC của bệnh tim mạch đã được xác lập qua nhiều công trình

nghiên cứu đa quốc gia trong vòng nữa thế kỷ và phân loại:
- Các yếu tố nguy cơ không thể thay đổi: tuổi, giới, tiền sử gia đình có
người bị bệnh tim mạch sớm.
- Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được: Tăng huyết áp, rối loạn lipid
máu, tăng cân, béo phì, đái tháo đường, ít vận động.
- Các YTNC có thể thay đổi được: Stress, Estrogen, tăng đông, mãn kinh
sớm, uống rượu, chủng tộc…
Dựa trên các nghiên cứu lớn trên thế giới, người ta đã xây dựng được
một số thang điểm để dự đoán khả năng bị bệnh tim mạch trong vòng 10 năm
tới. Hai thang điểm phổ biến hiện được dùng là thang điểm Framingham hoặc
EURO - Score. Nhìn chung các thang điểm này đều dựa trên các thông số như
tuổi, giới, huyết áp, chỉ số cholesterol máu, đái tháo đường, hút thuốc lá [10].


12

Hình 1.4. Quá trình viêm và protein pha cấp [121]
1.4. PROTEIN PHẢN ỨNG C (CRP)
1.4.1. Đại cương
Vào năm 1930 hai nhà khoa học Tillet và Francis phát hiện trong huyết
thanh của bệnh nhân bị viêm phổi do phế cầu (Streptococcus Pneumoniae) có
một chất kết tủa với polysaccharide C của phế cầu khuẩn, và đặt tên chất này
là Protein phản ứng C (CRP) [115]. Và từ đó các phương pháp xét nghiệm
CRP không ngừng cải tiến. Trong suốt những năm 1970 và 1980, các phương
pháp đáng tin cậy hơn như đo độ đục (nephelometry), đo độ đục bằng miễn
dịch (turbidimetry) bắt đầu xuất hiện. Ưu điểm hoàn toàn tự động, nhanh
chóng, tuy nhiên hầu hết phát hiện ngưỡng giới hạn thấp khoảng 5 mg/L, do
VCAM-1
P-selectin
ICAM-1
IL-1
IL-6
IL-8
HÚT THUỐC LÁ - RLLP
ĐTĐ - THA
VIÊM
Protein pha cấp
Phân tử
kết dính
Interleukin
CD40L
Amyloid A huyết thanh
hsCRP
Fibrinogen
Rối loạn CNNM

Hoạt hóa NF-KappaB

TNF-anpha



13
đó không thể sử dụng để đánh giá rủi ro bệnh mạch vành (thường chỉ thay đổi
trong phạm vi 0,5-3,5 mg/L). Năm 1957, Singer và Plotz giới thiệu phương
pháp xét nghiệm CRP bằng ngưng kết latex dựa trên cơ cở phản ứng miễn
dịch giữa CRP được xem như là một kháng nguyên tương ứng với kháng thể
phủ trên bề mặt những hạt latex. May mắn thay, đến thế hệ thứ ba phương
pháp này thành công, và chỉ sau vài phút có thể đo được nồng độ CRP với
phạm vi rất rộng (0,1 - 200 mg/L) gọi là phương pháp xét nghiệm Protein
phản ứng C độ nhạy cao (hsCRP).
* Sự khác nhau giữa xét nghiệm CRP và hsCRP
- Cả 2 test đều là phân tử CRP trong máu.
- Test CRP chỉ phát hiện nồng độ CRP trong máu ở ngưỡng giới hạn
dưới từ 5 mg/L trở lên thường chỉ định cho bệnh nhân nguy cơ nhiễm trùng,
nhiễm virut, sau phẫu thuật hoặc nhiễm trùng mạn.
- Test hsCRP có thể phát hiện nồng độ CRP trong máu ở ngưỡng giới
hạn dưới thấp từ 0,1 mg/L trở lên thường được sử dụng để tiên đoán nguy cơ
tim mạch cho những người khỏe mạnh [91].
Thành công này được các bác sỹ lâm sàng quan tâm đặc biệt ở Mỹ, nơi
hầu như 30 năm qua việc sử dụng xét nghiệm CRP trong lâm sàng hầu như bỏ
quên. Từ đó giữa những năm 1990, xét nghiệm hsCRP được sử dụng rộng rãi
để dự đoán các biến cố của bệnh tim mạch đặc biệt BMV [28], [76], [91].
1.4.2. Cấu trúc phân tử CRP
CRP là một protein thuộc nhóm Pentraxin, kiểu gen định vị ở
chromosome 1 và được mã hóa rõ ràng. Bằng kỹ thuật chụp tinh thể CRP

bằng tia X với độ phân giải 3 Amstrom (A), xác định cấu trúc phân tử CRP
gồm 5 chuỗi polypeptic có hình dạng tương tự nhau, các chuỗi polypeptic
được sắp xếp một cách đối xứng xung quanh một lỗ trung tâm. Mỗi chuỗi
polypeptic có 206 amino acid. Kích thước CRP với đường kính ngoài 102


14
Amstron (A), đường kính lỗ trung tâm 30A, đường kính mỗi chuỗi polypeptic
là 36A. Trọng lượng phân tử là 120.000 dalton [28], [91].

Hình 1.5. Hình thái và cấu trúc phân tử CRP [91]
Hình a: Dưới kính hiển vi điện tử, phân tử CRP có cấu trúc dạng đĩa.
Hình b: Biểu đồ Ribbon về cấu trúc phân tử CRP, cho thấy cuộn lectin
và hai nguyên tử canxi (hình cầu) ở nơi gắn liền với ligand của mỗi protomer.
Hình c: Phân tử CRP có gắn với phosphocholin ở mỗi protomer.
1.4.3. Nồng độ hsCRP
Bình thường CRP hiện diện trong máu với nồng độ rất thấp, dạng vết.
Ở người khỏe mạnh nồng độ CRP huyết thanh trung bình là 0,8 mg/mL. Sau
một kích thích giai đoạn cấp nồng độ CRP huyết thanh có thể tăng từ 50mg/L
đến 500mg/L, tức gia tăng gấp khoảng 10.000 lần (sau 6 giờ) và đạt đỉnh
khoảng 48 giờ. Thời gian bán hủy của CRP khoảng 19 giờ. Khi tác nhân kích
thích tạo ra không còn nữa thì nồng độ CRP trong máu giảm xuống nhanh
chóng [28], [91].
Một số nghiên cứu ghi nhận nồng độ CRP bị ảnh hưởng bởi một số yếu
tố sau: Nồng độ CRP tăng ở người lớn tuổi, chủng tộc, béo phì, sử dụng
oestrogen, hút thuốc lá, ít vận động, THA, bệnh tự miễn. Nồng độ CRP thấp ở
những khỏe mạnh, vận động thể lực nhiều, dùng thuốc: statin, fibrat, niacin
[76], [89].

15
Nồng độ CRP có thể tăng cao trong:
- Nhiễm trùng: nhiễm vi khuẩn, siêu vi, nấm.
- Biến chứng dị ứng của nhiễm trùng: thấp tim, viêm nút quanh động
mạch, hồng ban nút.
- Bệnh viêm: viêm khớp dạng thấp, viêm dính đốt sống cổ, viêm khớp
do vẩy nến, bệnh Crohn, viêm mạch máu toàn thân.
- Hoại tử: NMCT, thuyên tắc bướu, viêm tụy cấp.
- Chấn thương: phẫu thuật, gãy xương.
- Ung thư: ung thư hạch, carcinoma, sarcoma.
- Lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì, viêm loét đại trực tràng.
Nồng độ CRP trong máu tương đối hằng định, không thay đổi theo chu
kỳ ngày đêm, không thay đổi theo các mùa trong năm và không bị ảnh hưởng
bởi chế độ ăn uống, chính vì vậy có thể lấy máu để xét nghiệm bất kỳ thời
điểm nào trong ngày.
1.4.4. Chuyển hóa và tác dụng sinh học
CRP được tổng hợp ở gan dưới tác dụng kích thích của các Cytokin
tiền viêm như IL1, IL6, INF-alpha khi cơ thể có hiện tượng viêm hoặc
chấn thương.
CRP có hai khả năng chính là khả năng nhận biết và khả năng hoạt hóa.
CRP liên kết với phosphorylcholin, phosphatidylcholine, và axit nucleic (một
thành phần chủ yếu của màng tế bào và lipoprotein) trên bề mặt tế bào chết
hoặc đang chết để hoạt hóa hệ thống bổ thể, phức hợp C1Q, tăng khả năng
khử độc, tăng tính thực bào và kết hợp bổ thể của ĐTB [76].
1.4.4.1. Vai trò của hsCRP trong VXĐM
Mặc dù vai trò của hsCRP trong quá trình phát triển mảng vữa, hình
thành huyết khối vẫn chưa rõ, tuy nhiên các nghiên cứu gần đây cho rằng


16

CRP hoạt hóa bạch cầu đơn nhân và tế bào nội mạc bao gồm tính thu hút
LDL của ĐTB, phóng thích các chất tiền viêm của cytokine, biểu hiện
Protein của bạch cầu đơn nhân, phân tử kết dính gian bào, phân tử kết dính
tế bào mạch máu hoạt hóa quá trình viêm và phản ứng giai đoạn cấp. Đóng
vai trò quan trọng không chỉ gây VXĐM mà còn khởi phát HCMVC [28],
[41], [85], [121].
1.4.4.2. Vai trò của hsCRP trong nhồi máu cơ tim
Nhồi máu cơ tim kích động một phản ứng giai đoạn cấp tính, và CRP
một protein huyết thanh giai đoạn cấp tính, được lắng đọng cùng với bổ thể
trong vùng nhồi máu. Nghiên cứu trên súc vật cho thấy vai trò của CRP và
bổ thể trong nhồi máu cơ tim, CRP người liên kết với các tế bào bị tổn
thương và kích hoạt bổ thể nhưng CRP chuột thì không kích hoạt bổ thể. Lợi
dụng tính chất này, Griselli M và cộng sự đã tiến hành thử nghiệm tiêm CRP
người vào chuột sau khi thắt động mạch vành kích thước vùng nhồi máu
tăng khoảng 40 %. Làm suy giảm bổ thể trong ống nghiệm bằng nọc độc rắn
hổ mang sau đó tiêm vào chuột nhận thấy kích thước nhồi máu giảm đáng kể
sau 2 giờ sau khi thắt động mạch vành. Những quan sát này chứng minh
CRP người và bổ thể kích hoạt là chất trung gian quan trọng của tổn thương
thiếu máu cơ tim cục bộ và xác định chúng như là mục tiêu điều trị trong
bệnh mạch vành [55].
Lagrand WK khi mổ tử thi bệnh nhân NMCT cấp cũng nhận thấy CRP
định vị tại mô tim bị nhồi máu cho rằng protein pha cấp tính này thúc đẩy
kích hoạt bổ thể tại chỗ do đó tổn thương mô trong NMCT cấp [74].
Sự gia tăng nồng độ CRP huyết thanh trong quá trình NMCT cấp bắt
đầu trong những giờ đầu tiên sau khi khởi phát triệu chứng, đạt đỉnh khoảng
vào ngày thứ 2, và trở về giá trị ban đầu sau một vài tuần.