nghiên cứu diễn biến nồng độ βhcg huyết thanh ở bệnh nhân u nguyên bào nuôi kháng mtx

1

Bệnh nguyên bào nuôi là tình trạng rối loạn phát triển các nguyên bào
nuôi (NBN) ở người, các tổn thương này có thể là những khối u thực sự hay
chỉ là các trạng thái bệnh lý có nhiều nguy cơ biến thành u. Đây là một dạng
duy nhất ở người, trong đó tổn thương có nguồn gốc từ các tổ chức phôi thai
cấy ghép trên cơ thể người mẹ , , , . Bệnh có thể xuất hiện sau bất cứ hình thái
thai nghén nào như sau đẻ thường, sau sẩy thai thường, sau thai lưu, sau chửa
ngoài tử cung và đặc biệt là sau chửa trứng (CT).
Theo báo cáo của WHO hàng năm trên thế giới có khoảng 126 triệu
phụ nữ sinh đẻ mỗi năm, trong đó có khoảng 126000 phụ nữ bị CT và có
khoảng 10% có biến chứng thành UNBN cần phải điều trị HLP . Tỷ lệ CT ở
các nước châu Âu và Bắc Mỹ vào khoảng 0,2/1000 thai nghén, trong khi ở
các nước vùng Đông nam Á bệnh hay gặp hơn với tỷ lệ 2/1000 đến 8,3/1000
thai nghén. Tại Việt Nam, CT khoảng 2,1/1000 thai nghén. Sau khi loại bỏ
trứng thì có 80% bệnh nhân tự khỏi không cần phải điều trị hóa chất nhưng số
còn lại sẽ có nguy cơ biến chứng thành u thực sự và cần phải điều trị hóa
chất , , .
Trước năm 1950 điều trị UNBN chủ yếu bằng phẫu thuật, kết quả rất
hạn chế, tỷ lệ tử vong rất cao. Từ năm 1956 khi Hertz và cộng sự lần đầu tiên
sử dụng MTX điều trị thành công một trường hợp UNBN có di căn thì điều trị
UNBN được cải thiện rõ rệt . Hiện nay, việc điều trị UNBN cơ bản là dùng
hoá chất với nhiều phác đồ khác nhau nhưng MTX vẫn là thuốc chính với tỷ
lệ khỏi bệnh chung là 95% .
Tuy nhiên, vẫn có một tỷ lệ kháng thuốc nhất định. Theo Begshawe và
cộng sự tỷ lệ kháng thuốc MTX là 12,4% . Theo tác giả Phạm Thị Nga
(2006), tỷ lệ kháng điều trị MTX đơn thuần là 23,7% . Theo Phan Chí Thành
2
(2012), tỷ lệ kháng điều trị MTX đơn thuần là 24,5% . Kháng thuốc làm cho
điều trị UNBN trở nên khó khăn hơn, thời gian dài hơn, số đợt điều trị nhiều
hơn và tiên lượng sống sau điều trị cũng tồi hơn. Một trong những nguyên

nhân kháng thuốc là do đánh giá không đúng mức độ bệnh và lựa chọn phác
đồ hoá chất điều trị lúc ban đầu chưa phù hợp.
Human chorionic gonadotropin (hCG) là hormon glycoprotein duy nhất do
Human chorionic gonadotropin (hCG) là hormon glycoprotein duy nhất do
NBN chế tiết ra. hCG được coi là một chất chỉ điểm ung thư đặc biệt có tính
NBN chế tiết ra. hCG được coi là một chất chỉ điểm ung thư đặc biệt có tính
đặc hiệu và độ nhạy cao phản ánh chính xác sự tồn tại và mức độ hoạt động
đặc hiệu và độ nhạy cao phản ánh chính xác sự tồn tại và mức độ hoạt động
của NBN trong cơ thể.
của NBN trong cơ thể. Việc theo dõi diễn biến của nồng độ βhCG huyết thanh
trong quá trình điều trị giúp đánh giá kết quả điều trị và đặc biệt là giúp phát
hiện sớm kháng với điều trị hóa chất ở BN UNBN.
Để nâng cao chất lượng và hiệu quả điều trị UNBN cần có thêm những
nghiên cứu để phát hiện sớm nguy cơ kháng với điều trị hóa chất MTX, đặc
biệt những nghiên cứu về diễn biến của nồng độ βhCG huyết thanh ở BN
UNBN để có thể chuyển phác đồ điều trị kịp thời. Nhưng hiện nay, trên Thế
giới cũng như ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu dạng như thế này trên
nhóm những bệnh nhân kháng thuốc. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu
đề tài  !
"#$%&'() nhằm hai mục tiêu:
 
 !"#$%&'()*+$,
- ./01234567$829$$8:
;$ !"#$%&'()*+$,
3
*+,-
./01234350
-6-6/&788""#$6
Trứng sau khi thụ tinh tạo thành hợp tử và bắt đầu phân chia. Theo
Rack và Hertig (1948), từ ngày thứ 4 sau thụ tinh hợp tử trở thành phôi nang

với 58 tế bào mầm xếp thành hai khối, khối tế bào ở ngoại vi sẽ thành NBN
sau này thành rau thai, khối tế bào bên trong sẽ biệt hoá thành bào thai .
Trứng thụ tinh di chuyển dần về buồng TC để làm tổ trong niêm mạc
TC. Song song với quá trình di chuyển các tế bào mầm ở ngoại vi trải qua quá
trình biệt hoá để trở thành NBN.
- Giai đoạn màng đệm không có lông: Từ ngày thứ 6 đến ngày thứ 13
sau thụ tinh, NBN là một khối đặc gồm hai lớp tế bào nằm liền sát với niêm
mạc TC, lớp sâu là lớp đơn bào nuôi (tế bào Langhans), lớp nông là lớp hợp
bào nuôi, tiết ra enzym phá huỷ nội mạc. Khi phát triển lên, trong khối tế bào
nuôi có những vùng mỏng và giãn ra hợp thành những hồ thông nhau, sau trở
thành những hồ huyết. Trong giai đoạn này các NBN chưa được biệt hoá, sự
hình thành và phát triển của UTNBN tương đương với giai đoạn này.
- Giai đoạn màng đệm bè: Từ ngày thứ 13 đến ngày thứ 15 sau khi
thụ tinh nhiều bè hợp bào nuôi xuyên qua những hồ huyết nối liền lớp
trong và lớp ngoài của khối tế bào nuôi, những lông rau nguyên thủy bước
đầu xuất hiện.
- Giai đoạn màng đệm có lông: Từ ngày thứ 15 đến ngày thứ 21 sau
thụ tinh, nguyên bào trung diệp của lá đệm ngoài bào thai chui vào các hình
lông rau nguyên thuỷ và hình thành những huyết quản nối liền với huyết quản
của bào thai. Từ đây các tế bao nuôi phát triển dựa trên những trục trung diệp.
4
Giai đoạn này tương ứng với sự phát triển của CTXL, là hình thái biệt hoá cao
nhất của u , , , .
Trong tuần thứ 3 những nhung mao đệm vĩnh viễn (lông rau) được
hoàn thiện và được phủ ngoài bởi các NBN.
- Các NBN của lông rau để chỉ các tế bào phủ quanh lông rau bao gồm
lớp trong là lớp đơn bào nuôi nằm giáp với trục trung mô, lớp ngoài là lớp
hợp bào nuôi.
- Các NBN ngoài lông rau là các cột NBN nằm trong các khoảng gian
bào, các động mạch xoắn và cơ TC tại vị trí thai làm tổ với thành phần chủ

yếu là các tế bào trung gian , , .
NBN không phá huỷ hoàn toàn lớp đặc của màng rụng mà để lại những
vùng có hình dạng các vách ngăn, định ranh giới cho những múi rau, một đơn
vị giải phẫu của rau. Trong múi rau có lông rau bám và lông rau lơ lửng, các
lông rau lơ lửng luồn đầu của chúng vào miệng những mạch máu của TC , .
Theo Salvaggio và cộng sự (1960) chính từ đây các NBN di chuyển vào tuần
hoàn của mẹ, do vậy việc phát tán của NBN đến một số cơ quan như phổi
được xem như có tính chất sinh lý , là cơ sở giải thích cho cách di căn theo
đường máu của bệnh nguyên bào nuôi, khác hẳn cách di căn của những bệnh
ác tính khác.
Từ tháng thứ 4 lớp đơn bào nuôi dần biến mất, tới 2 tháng cuối của thai
nghén lớp này chỉ còn tồn tại dưới dạng những tiểu đảo nằm rải rác ở đoạn
thân chính của lông rau, lớp hợp bào nuôi cũng mỏng dần đi. Sau tháng thứ 4
cấu tạo của rau đã hoàn thiện, từ lúc này rau chỉ tiếp tục lớn lên cho tới khi trẻ
ra đời , .
5
-696*8&"#$6
Hình thái học NBN gồm 3 loại tế bào , :
- Đơn bào nuôi là loại tế bào nhỏ, hình đa giác, bờ rõ, nguyên sinh chất
ít, có hốc, nhân tròn hay bầu dục, nhuộm thẫm màu, có hạt nhân và lưới
Golgi, có vai trò tăng sinh, biệt hoá, tạo ra các tế bào trung gian rồi đến các
hợp bào nuôi, không có vai trò chế tiết các hormon.
- Hợp bào nuôi có bờ không rõ nét, nguyên sinh chất nhiều, lưới
nguyên sinh chất và lưới Golgi phát triển nhiều, nhân tròn, chất màu đục và
mịn, là hình thái biệt hoá cuối cùng của NBN và chịu trách nhiệm tổng hợp
các hormon protein và steroid của rau thai.
- Tế bào trung gian lớn hơn so với đơn bào nuôi, có hình đa diện, nhân
lớn, nhuộm màu đậm hơn, bào tương nhiều hơn, bắt cả hai màu. Đây là hình
thái chuyển tiếp giữa đơn bào nuôi và hợp bào nuôi, chịu trách nhiệm tổng
hợp các hormon hPL, cytokeratin va một ít hCG.

-6:6;"#$6
Vai trò xâm nhập và làm tổ tại niêm mạc TC, sau khi trứng làm tổ xong
thì NBN còn có những chức năng khác .
Chọn lọc và hấp thu các chất trao đổi chất giữa mẹ và con qua bánh
rau. Người ta cho rằng NBN đặc biệt là lớp hợp bào và lớp vỏ của nó có vai
trò quan trọng trong lựa chọn trao đổi chất qua gai rau, dù rằng cấu trúc của
nó chưa phải là một màng lọc bình thường.
Hàng rào miễn dịch: Tuy không cùng nguồn gốc miễn dịch nhưng thai
không bị loại bỏ sớm như các vật khép khác. Người ta cho rằng có một lớp
chất Fibrinoid tạo thành một lớp hàng rào bao quanh các hợp bào nuôi ngăn
cản không cho các protein lạ có mặt trên lá nuôi tiếp xúc với mô mẹ. Ngoài
ra, một hàng rào mô ngăn cản sự lọt qua của các tế bào có thẩm quyền miễn
dịch từ mẹ sang thai và ngược lại.
6
Tuy nhiên, hàng rào này vẫn cho IgG từ mẹ sang con nên thai có khả
năng miễn dịch thụ động tạm thời với một số bệnh. Ngược lại một lượng nhỏ
máu con cũng lọt sang mẹ trong trường hợp có tổn thương rau thai gây hiện
tượng vàng da, tan huyết ở những lần có thai sau, nhất là trong trường hợp có
bất đồng nhóm máu hệ Rh.
Chức năng nội tiết: Những hormon được rau bài tiết chủ yếu là các
hormon hướng sinh dục, hormon hướng thượng thận, estrogen, progesteron
do hợp bào nuôi tiết ra , .
-6<66
<6($%=>?67
hCG là hormon glycoprotein do hợp bào nuôi chế tiết với chức năng
chính là duy trì và phát triển hoàng thể sau khi phóng noãn và giúp hoàng thể
chế tiết progesteron.
Phân tử hCG gồm rất nhiều dạng khác nhau do sự thay đổi cấu trúc
chuỗi peptid hay carbonhydrat, tính chất không đồng nhất này biểu hiện khi
có thai thường và càng biểu hiện rõ nét trong UNBN.

Về cơ bản hCG gồm hai tiểu đơn vị α và β kết hợp với nhau bằng liên
kết không hoá trị. Tiểu đơn vị α của hCG giống như tiểu đơn vị a α của
hormon glycoprotein tuyến yên (LH), tiểu đơn vị β khác với tiểu đơn vị β của
các hormon khác bởi 24 axít amin của chuỗi peptid C tận cùng, là cơ sở để xét
nghiệm chính xác nồng độ hCG huyết thanh, đặc biệt trong UNBN , .
<-*/67
@*/67A>B+> >!
Cần phải lấy nước tiểu 24 giờ để làm xét nghiệm nên đây là phương
pháp có kết quả xét nghiệm chậm, không phân biệt được FSH, LH và hCG.
7
Hiện nay không còn áp dụng trên lâm sàng vì đã có nhiều phương pháp hiện
đại hơn, cho kết quả chính xác hơn , .
@*/167A>B+> >10&
Phương pháp sử dụng một kháng thể kháng hCG thực hiện trên phiến
kính hoặc ống, có hai loại xét nghiệm: thời gian nhanh từ 1-2 phút, thời gian
chậm từ 1-2 tiếng , .
<CD?670E%;F; $8:;$
Năm 1983 các nhà nghiên cứu đã chẩn đoán sự tăng nồng độ của tiểu
đơn vị βhCG tự do trong huyết thanh của bệnh nhân UNBN, chỉ số này cho
phép phát hiện UNBN đúng tới 97%, có thể dùng xét nghiệm này để dự báo
bệnh UTNBN tái phát .
Tiểu đơn vị αhCG tự do. Có thể được phát hiện trong mẫu huyết thanh
và nước tiểu, tỷ lệ nồng độ tiểu đơn vị αhCG đối với huyết thanh và nước
tiểu của bệnh nhân UNBN thì tỷ lệ này < 5% .
Phân tử hCG nguyên vẹn trở về ngưỡng cơ bản (< 5UI/L) sau nạo chửa
trứng 25 ngày. Phân tử hCG mất đoạn có nhiều trong huyết thanh của bệnh
nhân UNBN là phương pháp tin cậy để chẩn đoán BNBN .
Đoạn lõi β chủ yếu được phát hiện trong mẫu xét nghiệm nước tiểu,
còn trong huyết thanh của thai phụ và của BN BNBN tỷ lệ đoạn lõi
βhCG/hCG nguyên vẹn rất thấp < 0,3% , , .

<<)G$./67
Các phương pháp xét nghiệm hCG khác nhau thì độ nhạy khác nhau.
Xét nghiệm sinh vật học có độ nhạy rất hạn chế chỉ khoảng 100 - 500 UI/L,
không xét nghiệm sinh vật nào phân biệt được LH và hCG.
Xét nghiệm miễn dịch phát hiện hCG trong nước tiểu có độ nhạy không
cao, không phân biệt được LH và hCG. Độ nhạy với xét nghiệm nhanh là 500
- 4000 UI/L và xét nghiệm chậm là 200 - 2000 UI/L. Trước kia để loại trừ yếu
8
tố LH xác định nồng độ hCG trong trường hợp nghi ngờ biến chứng UNBN
người ta cho BN dùng thuốc tránh thai.
Xét nghiệm miễn dịch βhCG với kháng thể đơn dòng kháng đoạn
carboxyl tận cùng của tiểu đơn vị beta hCG có độ nhạy dưới 5 UI/L và phân
biệt được LH, TSH, FSH với hCG , .
<H$8:;$!I2267
Kích dục tố rau thai hCG bắt đầu được chế tiết vào cuối giai đoạn
phôi dâu khi các nguyên bào nuôi biệt hoá và phát hiện được trong huyết
thanh vào ngày thứ 6 - 8 sau khi thụ tinh. Trước khi phôi nang làm tổ hCG
do đơn bào nuôi chế tiết ra, sau khi phôi nang làm tổ thì hCG do hợp bào
nuôi chế tiết ra và lúc này đơn bào nuôi không còn chế tiết hCG nữa .
Phần lớn lượng hCG được giải phóng vào máu của người mẹ. Nồng độ
hCG trong máu mẹ khoảng 50UI/L tương ứng một tuần sau khi trứng làm tổ,
khoảng 100UI/L vào ngày chậm kinh đầu tiên. Nồng độ hCG tăng gấp đôi sau
khoảng 48 tiếng trong vòng 60 - 90 ngày đầu của thời kỳ thai nghén. Nồng độ
hCG cao nhất trong máu của người mẹ khoảng từ tuần thứ 7 đến tuần thứ 10.
Sau tuần thứ 10 đến cuối thời kỳ thai nghén nồng độ hCG cũng giảm đi còn
khoảng 20% nồng độ cao nhất và duy trì cho đến thai đủ tháng.
Hình 1.1. Diến biến nồng độ hCG trong thai nghén bình thường
9
Trong UNBN do những NBN tăng sinh và quá sản mạnh, cấu trúc bất
thường, chế tiết mạnh cho nên nông độ hCG rất cao, cấu trúc và nồng độ cũng

khác với thai nghén bình thường.
Khối lượng hCG nhận biết trong huyết thanh hay trong nước tiểu có
liên quan chặt chẽ tới số lượng tế bào u sống. Những nghiên cứu chỉ ra rằng
một tế bào u tiết ra khoảng
5
105
¬
×
đến
6
105
¬
×
đơn vị hCG trong 24 giờ,
như vậy trong nước tiểu bài tiết 24 giờ có
6
10
đơn vị hCG thì có khoảng
11
10
tế bào u sống. Nếu ở giới hạn mà hCG toàn vẹn bị lấp trong ngưỡng bình
thường của nồng độ LH tuyến yên thì có thể có
5
10
đến
6
10
tế bào u còn sống
nghĩa là dưới
3

1mm
tế bào u còn sống. Nếu xét nghiệm βhCG đặc hiệu thì ở
người phụ nữ với hoạt động tuyến sinh dục bình thường chế tiết dưới 4 UI
βhCG trong 24 giờ , , .
-6=6>!?#@ABC?DE7# 0F6
Trong những năm 60 dấy lên mối quan tâm đối với những BN UNBN
kháng với điều trị hoá chất MTX đơn thuần làm tăng tỷ lệ tử vong. Những
yếu tố tiên lượng có thể dự báo về khả năng đáp ứng với điều trị đơn hoá chất
hay phối hợp hoá chất nhằm tránh điều trị quá nhiều đối với bệnh nhân làm
tăng nguy cơ nhiễm độc hay điều trị không đủ đối với bệnh nhân gây hậu quả
kháng hoá chất , .
HD;JK;L4M>N;O$P2QRS7TU
Hệ thống đánh giá của FIGO là cách đánh giá giai đoạn đối với UNBN
do thai nghén dựa trên sự lan rộng về mặt giải phẫu dựa vào khám lâm sàng
và Xquang phổi thông thường.
10
D;J!  ;JL4M>N
;O$P2QRS7TVWX-U
#@ G7H%C
Giai đoạn 1 Những khối u chỉ nằm trong thân TC
Giai đoạn 2
Khối u lan rộng ra phần phụ, ngoài TC, còn giới hạn
trong bộ máy sinh dục
Giai đoạn 3
Khối u lan đến phổi có hoặc không có lan tới đường sinh
dục dưới
Giai đoạn 4 Khối u di căn đến vị trí khác
Hệ thống này có ưu điểm là đơn giản và thuần nhất. Tuy nhiên UNBN
do thai nghén có đặc điểm di căn theo đường máu nên nhiều khi không tìm
thấy tổn thương ở tử cung hay một số tạng khác nhưng nồng độ βhCG huyết

thanh vẫn tăng cao. Mà βhCG lại là một chất chỉ điểm u có độ nhạy và độ đặc
hiệu tuyệt đối trong chẩn đoán, theo dõi điều trị UNBN , , .
Nhược điểm lớn nhất của hệ thống đánh giá lâm sàng năm 1982 của
Hội Sản phụ khoa Quốc tế đó là không kết hợp được những yếu tố nguy cơ.
Hệ thống đánh giá mới của Hội Sản phụ khoa Quốc tế năm 2000 bổ sung
thêm hai yếu tố nguy cơ:
- HCG trên 100000UI/L
- Thời gian tiềm ẩn 6 tháng.
Ghi chú: Cần ghi nhận việc điều trị hoá chất trước đó với UNBN và
UNBNVRB không xếp vào trong hệ thống phân loại này .
H-D;J 82$P:BYK;ZLT
11
Hệ thống cho điểm tiên lượng của WHO được hình thành dựa trên phân
tích đa biến trên những BN UNBN do thai nghén của Bệnh viện Charing
Cross tại London từ năm 1957 đến năm 1973, hệ thống này đã được WHO
xem xét và chấp nhận sau một vài thay đổi. Đến năm 2006, WHO tiếp tục cải
tiến lại bảng phân loại và các yếu tố nguy cơ cho phù hợp hơn .
-D;J 82$P:BYK;ZLT-[[\
IC?DE
JK
0 1 2 4
Tuổi (năm)
< 40 > 40
Tiền sử sản khoa
CT Sẩy, nạo thai Thai đủ tháng
Thời gian tiềm ẩn (tháng)
< 4 4 - < 7 7 - < 13
≥ 13
βhCG (IU/1)
< 10

3
10
3
- 10
4
10
4
- 10
5
> 10
5
Kích thước khối u (cm)
3 – 5 > 5
Vị trí di căn
Phổi Lách, thận Ruột Gan, não
Số lượng nhân di căn
1 – 4 > 4 - 8 > 8
Điều trị hoá chất trước đó
1 hoá chất
≥ 2 hoá chất
Cách tính điểm:
- 0 - 6 : Nguy cơ thấp  Khởi phát điều trị đơn hóa chất.
- ≥ 7 : Nguy cơ cao Khởi phát điều trị đa hóa chất
Ưu điểm của hệ thống cho điểm các yếu tố tiên lượng của WHO là có
thể dự bào tốt hơn đối với những trường hợp UNBN nguy cơ cao về điều trị
thất bại.
HCLP   82$P:BYK;L;0Q]6)L^U
12
Vào năm 1973 Hammond và cộng sự đã đưa hệ thống đánh giá và các
yếu tố tiên lượng BNBN trong đó có hai nhóm BNBN và năm yếu tố nguy cơ.

Trên cơ sở đó chia hệ thống phân loại lâm sàng thành ba nhóm: không di căn,
có di căn nguy cơ thấp và có di căn nguy cơ cao .
LP   82$P:BYK;L;0
I. Bệnh nguyên bào nuôi do thai nghén lành tính:
A. Chửa trứng hoàn toàn
B. Chửa trứng bán phần
II. Bệnh nguyên bào nuôi ác tính (u nguyên bào nuôi)
A. Không di căn: Không có chứng cứ của bệnh ngoài TC
B. Di căn: Bất cứ biểu hiện nào của bệnh ngoài TC
Các yếu tố tiên lượng:
Tiên lượng nhẹ: Không có yếu tố nguy cơ nào
Tiên lượng nặng: Có mặt bất kỳ yếu tố nguy cơ nào
- β hCG nước tiểu 24 giờ > 100000UI/L hoặc β hCG huyết thanh
> 40000UI/L
- Triệu chứng bệnh trên 4 tháng
- Có di căn não hoặc gan
- Điều trị hoá chất trước đó thất bại
- Sau đẻ.
Hệ thống phân loại này được nhiều nhà nghiên cứu cho rằng đơn giản,
dễ sử dụng, đánh giá chính xác giai đoạn bệnh và hướng dẫn điều trị. Hệ
thống phân loại bệnh UNBN theo các yếu tố tiên lượng, phân loại giai đoạn
và điều trị của Hammond đã được chọn làm hệ thống phân loại của Viện
nghiên cứu Ung thu Hoa Kỳ , .
CD;J'$8+!#$%&K;L;0
13
>!?#@ #@
>DLM&M
N7G
Nguy cơ thấp
Nhóm II: UNBN không di căn Đơn hóa chất

Nhóm II: UNBN có di căn, nguy cơ thấp Đơn hóa chất
Nguy cơ cao Nhóm II: UNBN có di căn, nguy cơ cao Đa hóa chất
BN UNBN không có di căn có thể được điều trị khỏi bằng một hoá chất
đơn thuần. Những người bệnh UNBN di căn tiên lượng nhẹ cũng đáp ứng tốt
với đơn hoá trị liệu và có tiên lượng tốt. Những người bệnh UNBN di căn tiên
lượng nặng khi có một trong những yếu tố nguy cơ cần được dùng đa hoá trị
liệu ngay từ ban đầu , .
Khi nghiên cứu hồi cứu trên 454 người bênh UNBN được điều trị năm
1968 đến 1992 sử dụng hệ thống đánh giá tiên lượng của VNCUTHK, FIGO
và WHO các tác giả nhận thấy hệ thống đánh giá của VNCUTHK là dễ sử
dụng nhất với độ nhạy cao nhất để nhận định khả năng thất bại của điều trị
trên người bệnh .
-6O6P#&6
\6 %$_
)#?`
CT được coi là yếu tố nguy cơ hàng đầu dẫn tới UNBN. Trong đó đa số
UNBN xuất hiện sau CTTP, sau CTBP thường rất ít. Tuy nhiên, UNBN có
thể xuất hiện sau các thai nghén khác: nạo thai thường, sẩy thai, thai lưu,
sau đẻ thai đủ tháng, chửa ngoài tử cung, nhiều BN không rõ tiền sử thai
nghén. Bệnh thường xuất hiện 6 tháng đầu sau nạo thai trứng. Tuy nhiên,
có trường hợp bệnh xuất hiện nhiều năm sau thai nghén gần nhất, có trường
hợp mắc bệnh sau khi đã mãn kinh nhiều năm.
)%$_+a`
+ Tăng dấu hiệu thai nghén hay nhiễm độc thai nghén: Tăng huyết áp,
14
nôn nhiều, xuất hiện protein niệu, phù. Các triệu chứng này có thể gặp khoảng
10 - 15% số BN UNBN.
+ Các dấu hiệu di căn như khó thở khi có di căn phổi hoặc đau đầu khi
có di căn não.
)%$_I`

+ Ra máu âm đạo: Là dấu hiệu hay gặp nhất, thường trong 3 tháng đầu
của thai nghén, chiếm 80 - 97% các trường hợp BNBN. Một số trường hợp ra
máu kéo dài dẫn đến thiếu máu.
+ Nhân di căn âm đạo có hay không, vị trí thường nằm ở thành trước
âm đạo, gần lỗ niệu đạo, kích thước.
+ TC lớn hơn so với tuổi thai, gặp khoảng 38 - 51% các trường hợp.
Mật độ tử cung mềm, co hồi kém và không thấy tim thai.
+ Dấu hiệu cường giáp gặp trong <10% các trường hợp.
+ Có thể thấy di căn ở tử cung, âm đạo, âm hộ, gan, não, phổi , , .
\-)%$_
@bI!;34567$82
Nồng độ βhCG huyết thanh tăng trở lại sau CT là dấu hiệu quan trọng để
chẩn đoán sớm UNBN với các tiêu chuẩn vàng đã được WHO đưa ra:
- Nồng độ βhCG huyết thanh lần thử sau cao hơn lần thử trước.
- Nồng độ βhCG huyết thanh sau 2 lần kế tiếp không giảm (giảm
dưới 10%).
- Nồng độ βhCG huyết thanh > 20 000 UI/L sau nạo trứng 4 tuần.
- Nồng độ βhCG huyết thanh > 500 UI/L sau nạo trứng 8 tuần.
QNồng độ βhCG huyết thanh > 5 UI/L sau nạo trứng 6 tháng.
Siêu âm có thể thấy những khối u trong cơ tử cung, tăng sinh mạch
máu, giúp phát hiện các ổ di căn tại gan, thận, có thể thấy được nang hoàng
tuyến, số lượng, kích thước.
15
@Lc d
6?%_.(
Đại thể: TC to hơn bình thường, mềm, có thể gồ lên do mô u xâm nhập
vào cơ TC. Cắt qua TC thấy các ổ nang trứng đục khoét gặm nhấm vào cơ TC
tạo thành các hốc nhỏ chứa dịch và các búi nang trứng, có khi gặm sát đến
thanh mạc.
Vi thể: Các hình nang trứng với sự quá sản hỗn loạn của các NBN

về hình thái, nhân quái, nhân chia. Hàng rào sản bào bị phá huỷ hoàn toàn
do các rau trứng xâm nhập vào cơ TC. Trong thực tế không thể dựa vào
mô nạo để chẩn đoán CTXL mà chỉ chẩn đoán xác định thông qua bệnh
phẩm cắt TC , , .
B$8:;$
Đại thể: TC to hơn bình thường, có thể có một hoặc nhiều nhân nằm
dưới thanh mạc màu đỏ bồ quân. Mặt cắt qua TC thấy một hoặc nhiều nhân
chứa máu không có các nang trứng. Các nhân thường biệt lập với cơ TC
nhưng ranh giới giữa chúng nham nhở.
Vi thể: Có hình ảnh điển hình gồm: Quá sản ác tính các thể NBN xâm
lấn vào cơ TC. Hoại tử chảy máu dữ dội. Xâm nhập viêm. Không thấy hình
ảnh lông rau. Không có phản ứng của mô đệm , .
$8:;$!E%$ 
Đại thể: U có thể nằm trong buồng TC, mầu nâu đỏ, có các ổ chảy máu
như một polyp to chiếm hết buồng TC có chân cắm vào thành TC. Có khi u là
một mảng mô màu đỏ mềm và chảy máu xâm nhập vào thành cơ TC.
Vi thể: Trong mô u không thấy gai rau, không có đơn bào và hợp bào
nuôi mà chủ yếu là tế bào trung gian, trội nhất là tế bào hình thoi, bào
16
tương bắt màu nhuộm kép với một nhân hoặc có thể nhiều nhân xếp thành
đám hoặc nằm riêng lẻ. Tế bào u dương tính mạnh với lactogen rau thai
người. Các NBN này xâm nhập và chia tách các cơ trơn, không gây phá
huỷ cơ TC và không gây chảy máu như trong UTNBN , .
@6N>*Ve$3I ngay khi vào viện để tìm nhân di căn tại phổi
và ít nhất 1 tháng một lần để phát hiện nhân di căn mới xuất hiện ở phổi .
@6N>6)MK% (Computerized axial tomography) và MRI (Magnetic
resonance imaging) phát hiện nhân di căn não khi có nghi ngờ , , .
UNBN có di căn là những chứng cứ về mặt lâm sàng và Xquang của
CTXL, UTNBN, UNBNVRB đã lan ra ngoài giới hạn của TC.
UNBN do thai nghén là tình trạng rối loạn phát triển của các NBN bao

gồm các hình thái từ CTXL, UTNBN, UNBNVRB , , .
-6R6N7G6
f$8:g#$%&
Điều trị hoá chất là bắt buộc khi có chẩn đoán UNBN
Phẫu thuật có thể được tiến hành nếu:
+ Bệnh nhân lớn tuổi
+ Tổn thương tại tử cung gây chảy máu
+ Kháng thuốc
Lựa chọn hoá chất điều trị: Tại Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương việc
lựa chọn phác đồ điều trị dựa vào hệ thống đánh giá các yếu tố tiên lượng của
Hammond/VNCUTHK:
+ Đơn hoá chất đối với UNBN không có di căn hoặc có di căn tiên
lượng nhẹ.
17
+ Đa hóa chất đối với UNN di căn tiên lượng nặng .
f-h#$%&'(
Khi đã được chẩn đoán UNBN thì việc điều trị hoá chất là bắt buộc.
Việc lựa chọn hoá chất điều trị dựa vào hệ thống yếu tố tiên lượng bệnh như
hệ thống tiên lượng của WHO, FIGO hay hệ thống phân loại của Hammond
(VNCUTHK). Việc lựa chọn phác đồ nào phụ thuộc vào từng tác giả, từng
quốc gia nhưng nhìn chung hệ thống phân loại của Hammond được đánh giá
là có nhiều ưu điểm và dễ sử dụng hơn.
@h#$%&+'(
Điều trị đơn hóa chất áp dụng với UNBN không di căn hoặc di căn
nguy cơ thấp. Hoá chất được lựa chọn là MTX kết hợp với Acid folic hoặc
Actinomicin D kết hợp với Acid folic. Tuy nhiên, phác đồ MTX kết hợp với
Acid folic là thuốc đầu tay, được đánh giá là đem lại hiệu quả cao và hạn chế
được tác dụng phụ của MTX , .
'S#7STSU'(V
Công thức hóa học của MTX là: 

9W
*
-9

XW6
Hình 1.2 Cấu trúc hoá học của Methotrexate
Cơ chế tác dụng: MTX là thuốc ức chế axit folic với tác dụng gây độc
tế bào, thuộc nhóm ức chế chuyển hoá. MTX tác dụng chủ yếu ở pha S của
NH
2
N
N
NH
2
N
N
CH
2
N
CH
3
C
O
N
H
C
H
COO
H
CH

2
CH
2
COOH
18
quá trình phân chia tế bào. Thuốc ức chế bằng cách cạnh tranh với Enzym
dihydrofolat reductase và làm giảm sự chuyển dihydrofolic axit (FH2) thành
Tetrahydrofolic axit (FH4) và ức chế tổng hợp DNA. Những tế bào tăng
trưởng nhạy cảm hơn tế bào bình thường, vì vậy MTX có thể phá huỷ tế bào
ung thư mà không gây tổn hại đến mô lành. Tác dụng của MTX có thể mất
đi nếu dùng thêm axit folic hoặc calcium folinat.
Dược động học: Với liều cao nồng độ MTX trong huyết tương đạt được
ngay lập tức 10
-3
mol/L sau truyền. Sau khi tiêm tĩnh mạch, lượng MTX ngoại tế
bào phân phối rất nhanh. Trong tổng lượng toàn bộ cơ thể thì sự phân phối đạt 76%.
Liều lượng trong bệnh UNBN nguy cơ thấp:
+ MTX 1mg/kg tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch ngày thứ 1, 3, 5, 7. Axit foclic
0,1mg/kg tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch ngày thứ 2, 4, 6, 8, nhắc lại sau 7 - 9 ngày.
Chống chỉ định: Dị ứng với một trong các thành phần của thuốc; suy
thận, suy gan nặng; nghiện rượu; bệnh hệ thống tạo máu (suy tuỷ, giảm bạch
cầu ); đang nhiễm khuẩn; loét đường tiêu hoá; vết thương vừa mổ.
Tác dụng phụ: Tác dụng phụ thường gặp là nôn, buồn nôn, khó nuốt,
loét miệng, viêm họng, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, loét đường tiêu hoá,
rụng tóc, viêm thận, viêm gan.
Tương tác thuốc:
+ Tác dụng tăng lên bởi các thuốc ức chế bài tiết của thận đối với MTX
như: thuốc chống viêm không Steroid, Salicylat.
+ Tác dụng MTX giảm bởi các thuốc ức chế vận chuyển MTX vào trong
tế bào như: Corticosteroid, Bleomycin, Penicillin Tăng nồng độ purine tế bào

(allopurinol), vitamin hỗn hợp chứa acid folic và dẫn chất của nó.
+ Thuốc đối kháng axit folic làm tăng độc tính của MTX .
@h#$%&; (
Theo bảng phân loại nguy cơ và hướng dẫn điều trị của Hammond cũng
19
như FIGO và WHO thì UNBN nguy cơ cao khởi phát điều trị ngay từ đầu
bằng đa hóa chất theo một trong những phác đồ sau , , :
- Phác đồ MAC: kết hợp MTX, Actinomycin D và Cyclophosphamide.
- Phác đồ CHAMMOCA: kết hợp Hydroxyurea, Actinnomycin D, MTX
và acide folic, Vincristine (Oncovin), Cyclophosphamide và Doxorubicin
(Adriamycin).
- Phác đồ EMACO: kết hợp Etoposide, MTX, ActinomycinD,Cytocine và
Oncovine điều trị cho nhóm bệnh nhân nguy cơ cao có tỷ lệ khỏi hoàn toàn cao từ
76% đến 90,6%; ngay cả những trường hợp có di căn não.
- Phác đồ EMA - EP thay thế ngày điều trị CO trong phác đồ EMA -
CO bằng EP (Etoposide và Cisplatin).
Số đợt điều trị hoá chất tuỳ thuộc đáp ứng của mỗi bệnh nhân, cho tới
khi nồng độ βhCG trong máu trở về mức bình thường (< 5IU/I) .
fCDi$$
Cắt TC sau CT, đặc biệt ở BN lớn tuổi đóng vai trò khởi đầu trong việc
làm giảm nguy cơ biến chứng UNBN, giảm nguy cơ di căn, giảm số đợt điều
trị , Theo Soper JT và Hammond CB (1987), cắt bỏ tử cung là hữu ích ở
những BN được lựa chọn để giảm số đợt hóa trị liệu, là can thiệp cần thiết khi
điều trị hoá chất thất bại . Một số trường hợp phải cắt bỏ các ổ di căn tại phổi,
gan sau khi đã điều trị hoá chất mà không đáp ứng. Gần đây, có một số tác giả
áp dụng phương pháp gây tắc mạch có chọn lọc để tiêu diệt các nhân di căn,
nhất là tại TC nhưng kết quả còn hạn chế.
f<*J%&
Vai trò điều trị của tia xạ còn giới hạn, thường chỉ định trong di căn não
và gan, hoặc trong trường hợp chưa thể mổ ngay được, với liều 3000 rads đối

với não và 2000 rads đối với gan. Theo Yordan EL và cộng sự (1987), tia xạ
có vai trò nhất định trong UNBN di căn não, tia xạ có xu hướng chống lại
20
bệnh tái phát . Tuy nhiên, UNBN ít đáp ứng với xạ trị, mặt khác hay gây teo
buồng trứng (nếu xạ vùng tiểu khung), trong khi bệnh nhân UNBN lại ở độ
tuổi khá trẻ .
-6X6S#YN7G6
BN UNBN trong quá trình điều trị cần được theo dõi chặt chẽ các dấu
hiệu lâm sàng, cận lâm sàng và đặc biệt theo dõi nồng độ βhCG huyết thanh
nhằm đánh giá chính xác đáp ứng điều trị, phát hiện sớm nguy cơ kháng với
điều trị hóa chất và tránh tái phát muộn. Tiêu chuẩn khỏi đối với bệnh UNBN
là khi nồng độ βhCG huyết thanh < 5UI/L với 2 lần xét nghiệm liên tiếp cách
nhau 2 tuần , .
Sau khi được đánh giá là khỏi bệnh thì BN UNBN tiếp tục được theo
dõi thường xuyên. Phác đồ theo dõi sau điều trị UNBN tại BVPSTƯ : Xét
nghiệm beta hCG một tháng một lần trong 6 tháng đầu, hai tháng một lần
trong 6 tháng tiếp theo, ba tháng một lần trong 12 tháng tiếp theo và sáu tháng
một lần trong những năm sau đó. Theo dõi tối thiểu là 2 năm đối với CT và có
thể tới 5 năm đối với UNBN.
BN UNBN trong quá trình điều trị được coi là kháng thuốc khi theo dõi
trên lâm sàng và xét nghiệm thấy :
- Nồng độ βhCG huyết thanh tăng lên.
- Nồng độ βhCG huyết thanh không giảm hoặc giảm dưới 10% sau 2 tuần.
- Xuất hiện nhân di căn mới.
-6Z6&[NN7G0F\'(L]6
Hertz và Graham là những người đầu tiên dùng MTX để điều trị
UTNBN, năm 1961 hai tác giả này đã tổng kết 43 trường hợp UNBN sau CT
điều trị MTX đơn thuần, tỷ lệ khỏi 25%, đỡ 75% . Năm 1967, Hammond CB.
và cộng sự điều trị MTX đơn thuần cho 58 BN UNBN không có di căn tỷ lệ
khỏi là 93% . Năm 1983, Smith và cộng sự nghiên cứu điều trị MTX đơn

21
thuần cho 29 BN UNBN tỷ lệ khỏi là 72%, tỷ lệ kháng thuốc 28%. Năm
1988, Homesley HD. và cộng sự nghiên cứu điều trị MTX đơn thuầu cho 63
BN, tỷ lệ khỏi 81%, kháng thuốc 21% . Theo Srisomboon J (2005), trong số
55 BN ban đầu được điều trị với MTX-FA, 49 (89%) BN khỏi, 6 (11%) BN
có kháng MTX .
Tại Việt Nam. Theo tác giả Đinh Văn Thắng (1971), tổng kết 10 năm
theo dõi và điều trị UNBN bằng các phương pháp phẫu thuật, tia xạ, hoá chất,
tỷ lệ khỏi là 69% . Theo tác giả Đinh Thế Mỹ, từ năm 1971 đến 1979 có 231
trường hợp UNBN được điều trị bằng hoá chất tỷ lệ khỏi 90% . Theo Nguyễn
Quảng Bắc (2004), tỷ lệ khỏi bệnh trong nhóm UNBN nguy cơ thấp có kết
hợp cắt tử cung điều trị bằng MTX đơn thuần là 98,5% [29]. Theo Phạm Thị
Nga (2006), UNBN điều trị tại BVPSTƯ bằng MTX đơn thuần tỷ lệ khỏi là
76,3%, kháng thuốc 23,7% . Theo Vũ Bá Quyết và cộng sự (2009), UNBN
nguy cơ thấp được điều trị MTX đơn thuần, đáp ứng khỏi hoàn toàn chiếm tỷ
lệ 78,6%. 126 trường hợp điều trị MTX Beta hCG giảm rất chậm nên chuyển
phác đồ EMA-CO điều trị thành công .
*+,9
22
^3+_2>*+,>*`>*3ab0
96-6GJKAc"6
Nghiên cứu được tiến hành tại BVPSTƯ trong thời gian từ ngày
01/01/2010 đến ngày 31/06/2013.
9696CDE6
--):$$FId
BN được chẩn đoán UNBN và được điều trị bằng hoá chất MTX đơn
thuần, được theo dõi liên tục bằng lâm sàng và cận lâm sàng trong thời gian
điều trị cho tới khi nồng độ βhCG huyết thanh trở về bình thường, BN được
ra viện.
Nhóm BN điều trị khỏi (nhóm so sánh) là những BN sau điều trị hoá

chất MTX đơn thuần nồng độ βhCG huyết thanh trở về bình thường.
Nhóm BN kháng thuốc (nhóm nghiên cứu) là những BN UNBN được
điều trị bằng hóa chất MTX, có theo dõi lâm sàng và xét nghiệm đến khi được
chẩn đoán kháng thuốc MTX phải chuyển phác đồ điều trị đa hoá chất đến khi
nồng độ βhCG huyết thanh trở về bình thường.
---):$$F;J%j
Các BN đã điều trị hoá chất ở Bệnh viện khác chuyển tới.
Các BN đang điều trị hoá chất MTX phải ngừng điều trị vì ngộ độc
thuốc hoặc bỏ điều trị khi vẫn còn đáp ứng với hoá chất điều trị.
Các hồ sơ không ghi đủ các thông tin cần thu thập.
96:6>DLM&M6
-C)22:_$
Đây là nghiên cứu hồi cứu, so sánh nhằm đánh giá hiệu quả của một
phương pháp điều trị .
-C-6ki$:_$
23
Cỡ mẫu nhóm nghiên cứu trong nghiên cứu này được xác định dựa theo
công thức tính cỡ mẫu ước tính một tỷ lệ trong quần thể :

)*(
)1(
2
2
2
1
ε
α
p
pp
n

Z
−
=
−


4,106
)336,0*245,0(
)245,01(245,0
*
96,1
2
2
=
−
=
n

- α: Mức ý nghĩa thống kê được quy định bởi người nghiên cứu, trong
nghiên cứu chúng tôi chọn p = 0,05 ứng với khoảng tin cậy 95%, thì được Z
1 -
α/2
= 1,96.
-

ε: Tỷ lệ có di căn trong số kháng thuốc dựa trên những số liệu của các
nghiên cứu trước đó, trong nghiên cứu của chúng tôi chọn ε = 0,336 theo
nghiên cứu của Kiều Thanh Vân năm 2011 .
- p: Tỷ lệ bệnh nguyên bào nuôi kháng thuốc dựa trên những số liệu đã
nghiên cứu, trong nghiêm cứu của chúng tôi chọn p = 0,245 theo nghiên cứu

của Phan Chí Thành năm 2012 .
Thay vào công thức trên ta có n = 106,4. Số BN tối thiểu ở nhóm
nghiên cứu phải là 107.
Cỡ mẫu trong nhóm so sánh được xác định theo tỷ lệ 1:2.
-CC6di$
Đối với nhóm kháng thuốc tất cả hồ sơ đủ tiêu chuẩn lựa chọn trong
thời gian nghiên cứu được đưa vào nghiên cứu. Khi tiến hành lấy số liệu
chúng tôi lấy được 114 BN đủ tiêu chuẩn vào nhóm nghiên cứu.
Đối với nhóm so sánh hồ sơ bệnh án được chọn theo hệ thống, cứ 2 BN
có số hồ sơ liền trước và sau số hồ sơ BN của nhóm kháng thuốc có đủ tiêu
chuẩn lựa chọn thì được chọn vào nhóm so sánh. Nếu không đủ tiêu chuẩn lựa
24
chọn thì lấy BN tiếp theo. Trong nghiên cứu chúng tôi lấy 228 BN đủ tiêu
chuẩn vào nhóm so sánh.
96<6deffM$6
Thông tin được thu thập thông qua phiếu thu thập số liệu được xây
dựng dựa trên mục tiêu nghiên cứu.
Thu thập số liệu từ bệnh án đủ tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại
trừ tại kho lưu trữ hồ sơ của BVPSTƯ.
96=6&Gg["hC6
-H6 &l
@):$$FF; theo WHO tiêu chuẩn vàng để chẩn
đoán sớm UNBN dựa vào nồng độ βhCG trong huyết thanh (đã trình bày ở
phần 1.6.2. - trang 14). và hoặc kết quả GPBL là: CTXL, UTNBN,
UNBNVRB.
* ):$$F  >;J:BY%B"#$%&'
(`Dựa vào bảng phân loại bệnh UNBN của Hammond VNCUTHK (đã
trình bày ở phần 1.5.3 - trang 12).
@b1234567$82$mY#$%&`Xét
nghiệm nồng độ βhCG huyết thanh được làm khi bắt đầu điều trị và được làm

lại sau mỗi đợt điều trị (15 ngày) đến khi được chẩn đoán là kháng thuốc và
tiếp tục theo dõi đến lúc BN khỏi và được ra viện.
@h434567$82$mY'(

( )
)1(
1
−
−−
nhCG
nhCGhCGn
β
ββ
Trong đó: βhCGn : Nồng độ βhCG huyết thanh sau đợt hoá chất n
βhCG(n-1) : Nồng độ βhCG huyết thanh sau đợt hoá chất n-1
Nếu: -1 < Z < 0 : Nồng độ βhCG giảm
0 < Z < +∞ : Nồng độ βhCG tăng.
Z =
25
@):$$FF;  #$%&'()*+$,`là
khi đang điều trị bằng hóa chất MTX đơn thuần, bệnh nhân xuất hiện có một
trong các biểu hiện sau:
QNồng độ βhCG huyết thanh tăng lên.
- Nồng độ βhCG huyết không giảm hoặc giảm dưới 10% sau 2 tuần.
- Xuất hiện nhân di căn mới.
-H-2P!nP:_$
V6 $!#PBY:_$`
+ Tuổi (tính bằng năm). Chia 3 nhóm theo từng lớp: < 20, 20 - 40, >
40 theo phương pháp chia lớp của đa số các tác giả trong và ngoài nước.
+ Nghề nghiệp: Cán bộ, công nhân, nông dân và các nghề khác.

V):e$2`
+ Số con sống khoẻ mạnh
+ Tiền sử thai nghén lần cuối cùng gần lúc bắt đầu điều trị hoá chất nhất:
TC, nạo sẩy thai, thai lưu, chửa ngoài tử cung, nguyên nhân khác.
+ Thời gian tiềm ẩn là thời gian kể từ khi kết thúc thai nghén lần cuối
cùng đến lúc bắt đầu điều trị hoá chất, tính bằng tháng: < 4 tháng, ≥ 4 tháng
theo Hệ thống đánh giá các yếu tố tiên lượng của Hammond (VNCUTHK).
+ Kích thước tử cung được khám bằng tay và ước lượng theo kích
thước tử cung khi có thai thường tương đương, tính theo đơn vị tháng.
+ Di căn âm đạo: có hay không, vị trí, số lượng, kích thước (cm)
+ Siêu âm để tìm nhân di căn tại tử cung và vùng tiểu khung, tại các
tạng trong tiểu khung, gan, thận… số lượng, kích thước nhân. Có hay
không có nang hoàng tuyến, một hay hai bên, kích thước nang hoàng tuyến.
+ Kết quả xét nghiệm nồng độ βhCG huyết thanh khi bắt đầu điều trị và
khi bắt đầu mỗi đợt điều trị mới (2 tuần/lần): đơn vị UI/L.