tóm tắt luận án tiến sĩ Tổng hợp và chuyển hóa một số xeton ,- không no đi từ các dẫn xuất axetyl của vòng cumarin và cromon

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN




DƯƠNG NGỌC TOÀN



TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ
XETON

,

-KHÔNG NO ĐI TỪ CÁC DẪN XUẤT
AXETYL CỦA VÒNG CUMARIN VÀ CROMON

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 62.44.01.14




DỰ THẢO TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

HÀ NỘI, 2014

Công trình được hoàn thành tại khoa Hóa học,
Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội
o0o




Người hướng dẫn khoa học: GS. TSKH. Nguyễn Minh Thảo




Phản biện 1:
Phản biện 2:
Phản biện 3:

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng cấp nhà nước chấm luận án Tiến sĩ họp
tại…………………………………………………………………………………
Vào lúc ……………ngày ……….tháng……….năm ………

Có thể tìm Luận án tại:
MỞ ĐẦU
1. Lí do chọn đề tài
Các xeton

,

- không no là một lớp chất hữu cơ phong phú mà trong phân tử
của chúng có chứa nhóm vinyl xeton (-CO-CH=CH-). Hoạt tính sinh học đa dạng của
các xeton

,

- không no, đặc biệt các hợp chất có chứa nhân dị vòng, như kháng
khuẩn, chống nấm, diệt cỏ dại và trừ sâu đã được đề cập trong nhiều công trình
nghiên cứu. Tác dụng kháng khuẩn rất rộng đặc biệt là các trực khuẩn gram (-):
Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Proteus indol, Citrobacter, Salmonella,
và cả cầu khuẩn gram (+) như Staphylococus aureus. Tác dụng kháng khuẩn của các
xeton

,

-không no được cho là sự ức chế sao chép ADN của vi khuẩn nhưng không
ảnh hưởng đến sự sao chép ADN của người sử dụng. Những nghiên cứu gần đây còn

đề cập đến tác dụng chống lao, chống chống HIV và đặc biệt là tác dụng chống ung
thư của các xeton

,

-không no và các dẫn xuất của nó. Theo nghiên cứu của
Nakamura Y và các cộng sự thấy rằng một số xeton

,

-không no có sự hoạt hoá pha
II đối với enzym trao đổi chất và nhóm chức có hoạt tính trong phân tử chất chính là
nhóm cacbonyl trong phân tử xeton

,

- không no. Mặt khác các xeton

,

-không no
còn là chất trung gian để tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác nhau như pyrazolin,
isoxazolin, flavonoit, pyrimiđin, benzođiazepin, benzothiazepin mà các hợp chất này
cũng là các hợp chất có hoạt tính sinh học đáng chú ý.
Cumarin chiếm một vị trí quan trọng trong các sản phẩm tự nhiên và tổng hợp
hữu cơ. Cumarin bao gồm một nhóm các hợp chất tự nhiên được tìm thấy trong thực
vật dưới dạng các dẫn xuất benzopyron. Dược tính của các dẫn xuất cumarin rất đa
dạng và nhiều chất đã được ứng dụng làm thuốc. Thí dụ: thuốc dãn mạch cromona và
visnađin, thuốc lợi tiểu axit mercumalynic. Nhiều dẫn xuất cromon là các chất màu
thực vật, tạo ra màu sắc của các loại hoa quả. Khá nhiều dẫn xuất của cromon và

flavon được dùng làm dược phẩm. Chẳng hạn, 3-metylcromon (tricromyl hay
crođiimyl) có khả năng làm giãn cơ và thông máu qua động mạch vành, còn flavoxat
(hay urispas) là thuốc chống co thắt ở đường tiết liệu. Formononetin (thuốc lợi tiểu)
và dimeflin (thuốc kích thích hô hấp) đều là dẫn xuất của isoflavon và flavon.
Việc tổng hợp các hợp chất đa dị vòng mới dựa trên sự kết hợp các dị vòng
riêng biệt như cumarin, cromon, pyrazolin, pyrimiđin, benzođiazepin, benzothiazepin,
inđol, furan cùng việc đưa các nhóm thế vào các dị vòng này nhằm mục đích tăng sự
đa dạng hóa hoạt tính sinh học hoặc tạo ra nhiều hợp chất có tính chất mới là một
hướng rất đáng quan tâm. Qua tìm hiểu tài liệu chúng tôi nhận thấy hiện nay các hợp
chất chuyển hóa từ xeton

,

- không no đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu.
Chính vì vậy, chúng tôi chọn đề tài “Tổng hợp và chuyển hóa một số xeton

,

-
không no đi từ các dẫn xuất axetyl của vòng cumarin và cromon” góp phần làm
phong phú thêm các phương pháp tổng hợp, cấu trúc, tính chất phổ và hoạt tính sinh
học của các hợp chất xeton

,

- không no và đặc biệt là các sản phẩm chuyển hóa
chúng.
2. Mục đích, nhiệm vụ của luận án
 Tổng hợp các xeton


,

- không no đi từ các dẫn xuất axetyl của vòng cumarin
và vòng cromon, từ đó tổng hợp ra các hợp chất dị vòng flavanon, pirazolin,
pirimiđin, benzođiazepin, benzothiazepin.
 Nghiên cứu cấu trúc các sản phẩm tổng hợp được bằng các phương pháp phổ
hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (
1
H NMR,
13
C NMR, DEPT, phổ 2
chiều HSQC, HMBC) và phổ khối lượng (LC-MS, EI-MS, HR MS).
 Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và đặc biệt là khả năng chống ung
thư của một số hợp chất tổng hợp được nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt
tính sinh học cao.
3. Phương pháp nghiên cứu
Các hợp chất được tổng hợp theo các phương pháp chung đã biết có sự cải tiến
và vận dụng thích hợp vào các trường hợp cụ thể. Sau khi tinh chế bằng phương pháp
kết tinh đến nhiệt độ nóng chảy ổn định, kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc kí lớp mỏng.
Tiến hành ghi phổ IR,
1
H NMR,
13
C NMR, HSQC, HMBC) và phổ khối lượng (LC-
MS, EI-MS, HR MS) để xác định cấu tạo của các hợp chất tổng hợp được.
Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của một số hợp chất đã được thử nghiệm.
Ngoài ra, một số hợp chất còn được thăm dò hoạt tính độc tế bào.
4. Những đóng góp mới
* Xuất phát từ o-hiđroxiaxetophenon, resoxinol,


-naphtol đã tổng hợp được
118 hợp chất bao gồm các xeton

,

- không no và các sản phẩm chuyển hóa chúng,
trong đó có 108 chất chưa thấy mô tả trong các tài liệu tra cứu.
* Đã phát hiện sự vỡ vòng cromon trong môi trường kiềm khi tiến hành phản
ứng tổng hợp các xeton

,

- không no xuất phát từ dẫn xuất 3-axetyl-2-metylcromon.
* Đã nghiên cứu tổng hợp thành công 5 hợp chất kiểu 3-pirazolin (dãy P
10-14
) từ
các hợp chất xeton

,

- không no dãy 3-aryl-1-(4-metylcumarin-3-yl)prop-2-enon
(dãy I
1-10
).
* Đã nghiên cứu tổng hợp thành công 14 hợp chất benzothiazepin xuất phát từ
các xeton

,

- không no dãy 3-aryl-1-(2-hiđroxiphenyl)prop-2-enon (IV

1-9
) và dãy 3-
aryl-1-(5-hiđroxi-4-metylcumarin-6-yl)prop-2-enon (II
1-10
).
* Đã xác định được cấu trúc của 108 hợp chất mới bằng các phổ IR,
1
H NMR,
13
C NMR, DEPT, HSQC, HMBC và MS.
* Cung cấp các dữ liệu tin cậy về độ chuyển dịch hóa học và hằng số tương tác
spin-spin của proton và cacbon ở các hợp chất loại xeton

,

- không no, flavanon,
pirazolin, pirimiđin, benzođiazepin và benzothiazepin.
* Đã thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của 38 hợp chất tổng hợp được,
thấy chúng có hoạt tính tương đối tốt đối với chủng Gr(-) và nấm men.
* Đã thử hoạt tính chống ung thư của 18 hợp chất và xác định được 9 hợp chất
có tác dụng ức chế tế bào ung thư, trong đó có 5 hợp chất thể hiện hoạt tính tương đối
tốt với tế bào ung thư biểu mô, khi thử hoạt tính 5 hợp chất này với dòng tế bào ung
thư gan thấy chúng cũng có hoạt tính tương đối tương đối tốt.
5. Bố cục luận án
Luận án gồm 150 trang đánh máy với 53 bảng, 26 hình vẽ sơ đồ. Phân bố cụ thể
như sau: Mở đầu: 02 trang; Tổng quan: 21 trang; Thực nghiệm: 35 trang; Kết quả và
thảo luận: 77 trang; Kết luận: 01 trang; Danh mục công trình của tác giả: 02 trang; Tài
liệu tham khảo: 12 trang; Ngoài ra còn có phần Phụ lục gồm các phổ đồ với 198 trang.

NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN ĐÃ ĐẠT ĐƯỢC

Chương 1. TỔNG QUAN
Đã phân tích tài liệu trong và ngoài nước về tình hình nghiên cứu xeton

,

-
không no và các sản phẩm chuyển hóa chúng. Kết quả cho thấy trong các sản phẩm
chuyển hóa xeton

,

- không no thì các hợp chất chứa vòng pirazolin, pirimiđin,
benzođiazepin và benzothiazepin đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu vì có hoạt
tính sinh học khá phong phú và nhiều ứng dụng trong y học.
Chương 2. THỰC NGHIỆM
2.1. Xác định các tính chất vật lí
2.2. Thăm dò hoạt tính sinh học
Chúng tôi đã tiến hành thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm một số hợp
chất tại Phòng Nghiên cứu Vi sinh - Bệnh viện 19-8 Bộ Công an.
Nồng độ chất thử nghiệm 2 mg/5 ml DMF (Đimetylfomamit).
Ngoài ra, chúng tôi đã thử nghiệm hoạt tính độc tế bào dòng KB (ung thư biểu
mô) và dòng HepG2 (ung thư gan) của một số hợp chất tổng hợp được tại phòng Hóa
sinh ứng dụng – Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

CÁC SƠ ĐỒ TỔNG HỢP
O
O
Ar
CHO
OH

(CH
3
CO)
2
O
O
O
COCH
3
CH
3
O
COCH
3
O
CH
3
ArCHO
ArCHO
O
COCH=CH-Ar
O
CH
3
p-NO
2
C
6
H
4

NHNH
2
(I
1-10
)
O
N
NH
Ar
O
CH
3
(B
9-16
)
O
O
CH
3
N
H
N
NO
2
Ar
(P
10-14
)
o-phenylendiamin
COCH=CH-Ar

OH
(IV
1-9
)
N
N
OH
Ar
NO
2
(P
1-9
)
(B
1-8
)
OH
N
NH
Ar
OH
N
N
Ar
NH
2
(M
1-6
)
p-NO

2
C
6
H
4
NHNH
2
C
NH
2
H
2
N
NH
. HCl
NH
2
NH
2
ArCHO
(T
1-7
)
OH
N
S
Ar
SH
NH
2

OO
OEt
CH
3
COONa
(I)
(IV)
Ar: 4-OH-3-CH
3
OC
6
H
3
(IVa)
3-NO
2
C
6
H
4
(IVb)


Hình 2.1: Sơ đồ tổng hợp, chuyển hóa 3-axetyl-4-metylcumarin và
3-axetyl-2-metylcromon đi từ o-hiđroxiaxetophenon
OH
COCH
3
OH
O

(III)
OCOCH
3
(CH
3
CO)
2
O
AlCl
3
O
CH
3
COCH
3
(E1)
(E2)
(E3)
O
(III
1-6
)
O
CH
3
COCH=CH-Ar
O
CH
3
O

(Iii
7
)
O
(III
8-12
)
O
CH=CHAr
COCH=CH-Ar
O
(V)
O
COCH
3
CH
3
O
(V
1-7
)
O
COCH=CH-Ar
CH
3
O
(V
8-11
)
O

COCH=CH-Ar
CH=CH-Ar
(CH
3
CO)
2
O
ArCHO
ArCHO
ArCHO
o-OHC
6
H
4
CHO
Ar: 4-(CH
3
)
2
NC
6
H
4
; 4-NO
2
C
6
H
4
; 2-NO

2
C
6
H
4
;
3-NO
2
C
6
H
4
; 2-thienyl; 4-piridyl
Ar: 4-ClC
6
H
4
; C
6
H
5
; 3-ClC
6
H
4
;
4-CH
3
OC
6

H
4
; 4-CH
3
C
6
H
4
Ar: C
6
H
5
; 4-CH
3
C
6
H
4
;
4-CH
3
OC
6
H
4
; 3-ClC
6
H
4
Ar: 4-(CH

3
)
2
NC
6
H
4
; 4-NO
2
C
6
H
4
; Indol-3-yl;
4-HOC
6
H
4
; 4-HO-3-CH
3
OC
6
H
4
;
N-metylindol-3-yl; N-phenylindol-3-yl.
OO
OEt
CH
3

COONa
O

Hình 2.2. Sơ đồ tổng hợp, chuyển hóa 3-axetyl-4-metylbenzo[f]cumarin và
3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon đi từ

-naphtol
OH
OH
OH
OH
COCH
3
OO
OEt
CH
3
COONa
OO
CH
3
OH
CO-CH=CH-Ar
ArCHO
C
NH
2
H
2
N

NH
. HCl
NH
2
NH
2
SH
NH
2
O
O
CH
3
OH
N
S
Ar
(T
8-14
)
(M
7-13
)
O
O
CH
3
OH
N
N

Ar
NH
2
O
O
CH
3
OH
N
NH
Ar
(B
17-23
)
CH
3
COOH
ZnCl
2
(II
1-10
)
OO
CH
3
OH
(II)
COCH
3
Ar: C

6
H
5,
4-ClC
6
H
4,
3-ClC
6
H
4,
4-CH
3
C
6
H
4,
4-OHC
6
H
4,

3-NO
2
C
6
H
4,
2-Thienyl.
Ar: C

6
H
5,
4-ClC
6
H
4,
3-ClC
6
H
4,
4-CH
3
C
6
H
4,
4-OHC
6
H
4,

4-CH
3
O-3-OHC
6
H
4,
2-Thienyl.
Ar: C

6
H
5,
4-ClC
6
H
4,
3-ClC
6
H
4,
4-CH
3
C
6
H
4,
4-OHC
6
H
4,

3-NO
2
C
6
H
4,
2-Thienyl,
4-BrC

6
H
4,
4-CH
3
OC
6
H
4
.

Hình 2.3: Sơ đồ tổng hợp và chuyển hóa 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin
đi từ resoxinol
2
3
O
COCH
3
O
CH
3
1
4
5
6
7
8
9
10

2.3 Tổng hợp các dẫn xuất axetylcumarin
2.4 Tổng hợp các dẫn xuất axetylcromon
2.5 Tổng hợp các xeton

,

- không no từ các dẫn xuất axetylcumarin
2.6 Tổng hợp các xeton

,

- không no từ các dẫn xuất axetylcromon
2.7 Tổng hợp một số sản phẩm kiểu flavanon và bis(aryliđen) từ các chất đầu
2-hiđroxiaxetophenon, axetylbenzo[f]cumarin, axetylbenzo[f]cromon
2.8 Tổng hợp một số hợp chất dị vòng chứa nitơ, lưu huỳnh
Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1 Tổng hợp và xác định cấu tạo của các chất đầu axetylcumarin và
axetylcromon
3.1.1 Tổng hợp các hợp chất axetylcumarin
Các hợp chất axetylcumarin: 3-axetyl-4-metylcumarin (I), 6-axetyl-5-hiđroxi-4-
metylcumarin (II) và 3-axetyl-4-metylbenzo[f]cumarin (III) được tổng hợp theo phản
ứng Pechmann giữa các o-hiđroxiaren tương ứng với etyl axetoaxetat, trong khoảng
nhiệt độ 130-140
0
C. Cấu trúc của chúng được xác nhận qua điểm nóng chảy, phổ IR,
NMR và MS.
Trên phổ IR của các hợp chất axetylcumarin thấy sự xuất hiện 2 vân đặc trưng
cho dao động hóa trị của nhóm CO với cường độ mạnh: υ
co
(lacton): 1692 - 1743 cm

-1
,
υ
co
(axetyl): 1612 - 1694 cm
-1
. Trên phổ
1
H NMR, thấy xuất hiện các tín hiệu đặc trưng
cho các proton trong công thức dự kiến. Ví dụ hợp chất (III), trên phổ không còn thấy
xuất hiện tín hiệu proton nhóm –OH của hợp chất 1-axetyl-2-hiđroxinaphtalen ban
đầu, đồng thời xuất hiện tín hiệu nhóm –CH
3
ở 2.53 ppm (s, 3H), nhóm –OCH
3
ở 2.78
ppm (s, 3H). Điều này xác nhận cấu tạo các chất tổng hợp được.
3.1.2 Tổng hợp các hợp chất axetyl cromon
Các hợp chất axetylcromon: 3-axetyl-2-metylcromon (IV) và 3-axetyl-2-
metylbenzo[f]cromon (V) được tổng hợp theo phản ứng Kostanheski-Robinson giữa o-
hiđroxiaxylaren với anhiđrit axetic và muối CH
3
COONa ở 140-150
0
C trong khoảng
thời gian 8-10 giờ. Cấu trúc của chúng được xác nhận qua điểm nóng chảy, phổ IR,
NMR và MS.
Trên phổ IR của các axetylcromon không còn thấy xuất hiện dao động hóa trị
của nhóm –OH, và xuất hiện dao động hóa trị của 2 nhóm CO với cường độ mạnh: υ
co

(piron): 1690 - 1756 cm
-1
, υ
co
(axetyl): 1636 - 1686 cm
-1
. Trên phổ
1
H NMR, thấy xuất
hiện đầy đủ các tín hiệu trên công thức cấu tạo dự kiến. Ví dụ,
hợp chất (V): Phổ
1
H MNR (ppm, d
6
-DMSO): 2.44(3H, s,
CH
3
); 9.84 (1H, d, C
5
-H, J=9); 7.79 ( 1H, t, C
6
-H, J=7; 7.5);
7.69 ( 1H, t, C
7
-H, J=7; 7.5); 8.23 (1H, d, C
8
-H, J=7.5); 8.35
(1H, d, C
9

-H, J=9); 7.70 (1H, d, C
10
-H, J=9); 2.54 (3H, s,
COCH
3
). Phổ EI MS (m/z): 252.0704 (100%, M
+•
); M
tt
(Da):
252.0786.
3.2 Tổng hợp, xác định cấu tạo và tính chất phổ của các xeton

,

- không no
Chúng tôi đã tiến hành tổng hợp các xeton

,

- không no trên cơ sở phản ứng
Claisen-Schmidt giữa các metyl xeton với các anđehit thơm hoặc các anđehit dị vòng:
Hr
1
- COCH
3
(Hr
2
)Ar - CHO
Hr

1
- COCH = CH - Ar(Hr
2
) H
2
O
baz¬

Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi clorofom hoặc etanol với xúc
tác là piperiđin. Tỷ lệ mol các hợp chất metyl xeton và anđehit được sử dụng là 1:1.
Thời gian phản ứng tùy thuộc vào cấu tạo các metyl xeton và anđehit, có thể từ 30-40
giờ đến 80-100 giờ. Kết quả tổng hợp và một số vân hấp thụ chính trên phổ IR của các
xeton

,

- không no được trình bày từ Bảng 3.1 đến Bảng 3.5 của luận án.
Trên phổ IR của các xeton

,

- không no xuất hiện vân hấp thụ đặc trưng cho
các hợp phần mới: vân hấp thụ ở 935-998 cm
-1
đặc trưng cho dao động biến dạng
không phẳng của nhóm -CH=CH- ở cấu hình trans, các vân hấp thụ dao động đặc
trưng cho các nhóm chức khác như -NO
2
ở 1599-1509 và 1358-1339 cm
-1

, -OH ở
3186-3483cm
-1
, -NH inđol ở 3177 cm
-1
của các hợp phần anđehit.
Bảng 3.1 Dữ liệu vật lí của các xeton

,

- không no tổng hợp
từ 3-axetyl-4-metylcumarin (dãy I
1-10
) và 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin (dãy II
1-10
)
Hợp
chất
Ar
t
nc
,
o
C
R
f

H (%)
IR (cm
-1

)
υ
CO
lacton


υ
CO
liên hợp


δ
-CH=
Nhóm khác
I
1

Phenyl
116-117
1
0.71
35
1720
1684
976
-
I
2

p- Metylphenyl

117-118
2
0.64
27
1709
-
981
-
I
3

p-Clophenyl
128-129
2
0.65
47
1702
-
980
-
I
4

p-Bromphenyl
131-132
2
0.80
49
1695
-

977
-
I
5

p-Nitrophenyl
225-226
2
0.75
51
1720
1678
962
1513; 1344
(-NO
2
)
I
6

m-Nitrophenyl
161-162
1
0.87
30
1718
1680
981
1537; 1354
(-NO

2
)
I
7

p- Đimetyl-
aminophenyl
183-184
2
0.79
40
1706
1683
977
-
I
8

p-Hiđroxiphenyl
216-218
2
0.60
30
1716
1671
981
3284 (tù)
(-OH)
I
9

p-Metoxiphenyl
123-124
2
0.78
47
1711
1689
981
-
I
10

4-Hiđroxi-3-
metoxiphenyl
180-181
2
0.63
42
1714
1686
977
3443 (tù)
(-OH)
II
1
Phenyl
287-289
3
0.74

54
-
-
-
-
II
2

p-Clophenyl
302-304
3
0,71
48
-
-
-
-
II
3

m-Clophenyl
290-292
3
0.82
78
1741
1641
981
-
II

4

p-Metylphenyl
281-283
3
0.67
75
1726
1631
989
-
II
5

p-Hiđroxiphenyl
264-266
3
0.78
68
1696
1633
-
3384
II
6

m-Nitrophenyl
292-294
3
0.81

64
1735
1639
986
3440
II
7

2-Thienyl
261-263
3
0.65
72
1740
1613
985
3426
II
8

3-Hiđroxi-4-
metoxiphenyl
300-302
3
0.85
70
-
-
-
-

II
9

p-Bromphenyl
286-288
3
0.78
78
1732
1631
988
-
II
10

p-Metoxiphenyl
261-262
3
0.84
80
1755
1633
-
3436
(Bản mỏng silicagel,
1
hệ dung môi clorofom: etyl axetat 2:1;
2
hệ n-hexan:etyl axetat 4:3;
3

hệ n-
hexan:axeton 5:3 theo thể tích)
Bảng 3.2 Dữ liệu vật lí của các xeton

,

- không no
tổng hợp từ 3-axetyl-2-metylcromon (dãy IV
1-9
)
Hợp
chất
Ar
t
nc
,
0
C
R
f


Hiệu suất, %
IR, cm
-1
Cách
1
Cách
2


OH

CO


-CH=

Nhóm
khác
IV
1

p-ClC
6
H
4
-
153-154
2
0.68
50
48
3243
1640
984
760(Cl)
IV
2
C
6

H
5
-
134-135
1
0.69
-
41
-
1641
975
-
IV
3

p-CH
3
C
6
H
4
-
128-129
2
0.63

-
46
3289
1635

982
-
IV
4

p-BrC
6
H
4
-
150-151
2
0.60
-
44
3210
1645
983
815(Br)
IV
5

p-O
2
NC
6
H
4
-
206-207

2
0.76
40
45
3129
1644
980
1520,1346
(NO
2
)
IV
6

m-O
2
NC
6
H
4
-
167-168
2
0.72
55
43
3310
1646
973
1523,1358

(NO
2
)
IV
7

S

102-103
2
0.75
-
39
3401
1638
973
-
IV
8

N

156-157
1
0.82

-
42
3300
1646

978
-
IV
9

p-(CH
3
)
2
NC
6
H
4
-
179-180
2
0.78

-
50
3429
1682
989
-
(Bản mỏng silicagel,
1
hệ dung môi n-hexan: etylaxetat 4:3,
2
hệ dung môi cloroform: etylaxetat 2:1)
Bảng 3.3 Dữ liệu vật lí của các xeton


,

- không no tổng hợp từ 3-axetyl-4-metylbenzo[f]cumarin
(dãy III
1-6
) và 3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon (dãy V
1-7
)
Hợp
chất
Ar
t
nc
R
f
*
H
(%)
Phổ IR (cm
-1
)
Phổ MS (m/z)
ν
CO

δ
CH=

Nhóm

khác

[M±H]
+

M
III
1
p-N,N-
Đimetylaminophenyl
218 - 219
0.80
51
1691
1609
987
-
384
(100%)
383
III
2

p-Nitrophenyl
233 - 234
0.74
35
1715
1686
994

1509
1343
(NO
2
)
408
(15%)
[M+Na]
+

385
III
3

o-Nitrophenyl
215 - 216
0.70
42
1700
1602
961
1520
1338
(NO
2
)
408
(6.82%)
[M+Na]
+

385
III
4

m-Nitrophenyl
273 - 274
0.76
40
1742
1682
998
1527
1353
(NO
2
)
-
-
III
5

2-Thienyl
211 - 212
0.85
37
1717
1680
988
-

-
-
III
6

4-Piriđyl
249 - 250
0.68
32
1725
1692
993
-
342
(100%)
341
V
1
p-N,N-
Đimetylaminophenyl
241 - 242
0.57
42
1690
1630
956
-
383
(M
+

,
100%)
383
V
2

p-Nitrophenyl
286 - 287
0.47
39
1673
1632
975
1513
1339
(NO
2
)
386
(92.6%)
385
V
3

Inđol-3-yl
265 - 266
0.65
34
1671
1615

958
3177
(NH)
378
(100%)
379
V
4

N-metylinđol-3-yl
273 - 274
0.45
40
1687
1635
954
-
394
(100%)
393
V
5

N-phenylinđol-3-yl
211 - 212
0.13
37
1691
1625
961

-
470
(100%)
469
V
6

4-Hiđroxi-3-metoxiphenyl
249 - 250
0.68
32
1692
1634
955
3440
(OH)
384.94
(100%)
386
V
7

p-Hiđroxiphenyl
284 - 285
0.53
42
1663
1615
965
3281

(tù)
357
(92.6%)
356
(*Bản mỏng silicagel, Hệ dung môi n-hexan:etylaxetat=5:1 theo thể tích).
Trên phổ
1
H NMR của các xeton

,

- không no nhận thấy sự xuất hiện tín hiệu
một cặp doublet dưới dạng hiệu ứng mái nhà với độ chuyển dịch hóa học trong khoảng
6.30-7.94 ppm và 6.98-8.21 ppm với hằng số tương tác spin-spin J=15.5-16.5 Hz đặc
trưng cho chuyển dịch hóa học của nhóm vinyl ở cấu hình trans. Bên cạnh đó, so với
phổ
1
H NMR của các hợp chất axetyl ban đầu thì phổ của các xeton

,

- không no
không còn xuất hiện tín hiệu singlet với cường độ 3 proton, đặc trưng cho nhóm axetyl
và xuất hiện thêm các proton thơm ở hợp phần anđehit ban đầu. Đây là các bằng
chứng rõ rệt nhất cho thấy phản ứng ngưng tụ Claisen – Schmidt đã xảy ra.
Phổ
13
C NMR của một số hợp chất xeton

,


- không no cho thấy các tín hiệu
trên phổ đồ tương ứng phù hợp với số lượng cũng như độ chuyển dịch hóa học của các
nguyên tử cacbon trong phân tử. Việc quy kết các tín hiệu
13
C NMR được thực hiện
nhờ kỹ thuật phổ 2D NMR: HSQC, HMBC. Các tín hiệu trên phổ
1
H NMR và
13
C
NMR được trình bày ở các bảng 3.6-3.14 trong toàn văn luận án.


Hình 3.1. Phổ
1
H NMR của III
2
Phổ MS của các xeton

,

-không no được ghi theo phương pháp ion hóa ESI.
Trên phổ, các pic ion phân tử xuất hiện với số khối phù hợp với trọng lượng phân tử
của mỗi hợp chất (bảng 3.15). Chẳng hạn, phổ khối lượng LC MS của hợp chất III
1

thu được pic ion phân tử [M+H]
+
tại m/z 384, tương ứng với khối lượng phân tử tính

toán M
tt
: 383 (Da).
Các xeton

,

- không no chúng tôi tổng hợp được hầu hết đều cho cấu trúc phù
hợp với công thức dự kiến ban đầu. Điều hết sức thú vị là khi ngưng tụ 3-axetyl-2-
metylcromon với các anđehit thơm trong dung môi clorofom và xúc tác piperiđin,
nghĩa là trong điều kiện thông thường của phản ứng Claisen – Schmidt, chúng tôi đã
không nhận được các xeton

,

-không no như thông thường. Khi thay clorofom bằng
etanol, xúc tác piperiđin bằng dung dịch KOH 10% thì chúng tôi đã nhận được các
xeton

,

-không no mà cấu tạo của chúng không chứa vòng cromon. Với sự giúp đỡ
của phổ cộng hưởng từ hạt nhân chúng tôi nhận thấy trong điều kiện phản ứng hợp
chất 3-axetyl-2-metyl cromon (IV) đã bị phân hủy cho lại chất đầu là o-
O O
CH
3
4
5
6

7
8
9
10
11
4a
8a
5a
10a
12
13
2
3
O
NO
2
(III
2
)
14
15
16
18
17
19

hiđroxiaxetophenon (IV’) và sau đó (IV’) mới ngưng tụ với anđehit thơm để cho các
xeton

,


-không no.
(IV)
O
O
COCH
3
CH
3
COCH
3
OH
ArCHO
COCH=CH-Ar
OH
ArCHO
KOH 10%
-H
2
O
(IV
1-9
)
(IV')

Để có cơ sở kết luận điều này một cách chắc chắn hơn chúng tôi đã thực hiện
phản ứng ngưng tụ của chính o-hiđroxiaxetophenon (IV’) với các anđehit thơm và kết
quả thật thú vị: các xeton

,


- không no nhận được hoàn toàn giống nhau về nhiệt độ
nóng chảy, giá trị R
f
trên sắc kí bản mỏng và các dữ kiện phổ với các xeton

,

-không
no tương ứng được điều chế từ 3-axetyl-2-metyl cromon (IV) ở trên. Ở đây, trong môi
trường kiềm yếu (xúc tác piperiđin) phản ứng không xảy ra (khả năng phản ứng của
cromon kém hơn cumarin) nhưng môi trường kiềm mạnh (KOH 10%) lại dễ bị phá
hủy liên kết 1-2 của vòng cromon để cho lại hợp chất ban đầu (IV’) và điều này cũng
đã thấy trong tài liệu tham khảo [121, 39, 49, 76, 104]. Do tình hình thực tế nêu trên,
chúng tôi đã tổng hợp các xeton

,

- không no xuất phát từ o-hiđroxiaxetophenon và
các anđehit thơm nhằm sử dụng sản phẩm này để thực hiện các quá trình chuyển hóa
tiếp theo (kết quả được thể hiện ở bảng 3.1 trong toàn văn luận án).
Từ các dữ kiện phổ IR, cộng hưởng từ hạt nhân 1 chiều, 2 chiều và phổ MS cho
thấy cấu tạo của các hợp chất xeton

,

- không no là phù hợp với giả thiết ban đầu.
3.3 Các sản phẩm không bình thường nhận được trong quá trình tổng
hợp xeton


,

- không no
Khi thực hiện phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt dù đi từ chất đầu là 3-axetyl-
2-metylcromon hay o-hiđroxiaxetophenon với vanilin, m-nitrobenzanđehit chúng tôi
nhận được sản phẩm không phải là xeton

,

-không no. Bằng các dữ kiện phổ IR,
1
H
NMR,
13
C NMR, HSQC, HMBC, MS chúng tôi nhận thấy rằng chúng thuộc loại hợp
chất flavanon. Chúng tôi cho rằng, trong quá trình phản ứng, ban đầu vẫn tạo ra sản
phẩm trung gian là xeton

,

-không no, sau đó sản phẩm trung gian này tự khép vòng
nội phân tử theo sơ đồ phản ứng như sau:
O
O
OH
OCH
3
C
O
CH CH OH

OCH
3
O
H
COCH
3
OH
CHO
OH
OCH
3
Hc
Ha
Hb
-H
2
O
2
3
4
5
6
7
8
Va
4a
8a
1
4
1

3
1
0
1
1
1
2
9
O
O
C
O
CH CH
O
H
COCH
3
OH
CHO
Hc
Ha
Hb
-H
2
O
2
3
4
5
6

7
8
Vb
4a
8a
1
4
1
3
1
0
1
1
1
2
9
NO
2
O
2
N
NO
2

Trên phổ
1
H NMR của các hợp chất nhận được chúng tôi thấy sự xuất hiện tín
hiệu cộng hưởng của 3 proton no: H
a
do tương tác spin-spin với H

b
và H
c
nên có dạng
doublet of doublets với = 2.76 ppm,
2
J= 17 Hz và
3
J= 3 Hz , tương tự H
b
do có vị trí
không gian gần với H
c
nên bị cả H
a
và H
c
tách và có dạng doublet of doublets với =
3.32 ppm,
3
J=13.5 Hz và
2
J=17 Hz, H
c
cũng tương tác spin với H
a
và H
b
nên có dạng
doublet of doublets với = 5.52 ppm với

3
J=13.5 và 3 Hz. Đây là những dấu hiệu rõ
nét nhất xác nhận sự tạo thành vòng flavanon. Phổ
13
C NMR, HSQC và HMBC của
hợp chất IVb đã được ghi, từ đó đã quy kết được chính xác các tín hiệu trên phổ
1
H
NMR,
13
C NMR. Dấu hiệu rõ nét nhất góp phần xác nhận cấu tạo flavanon của các
hợp chất này là 2 tín hiệu cacbon no trên phổ
13
C NMR ở 43.35 ppm (C-3) và 77.67
ppm (C-2). Phổ MS của hợp chất IVa xuất hiện pic ion giả phân tử [M-H]
+
ở 269, phù
hợp với khối lượng phân tử của hợp chất khi tính toán M
tt
=270 (Da).
Đặc biệt, khi ngưng tụ 3-axetyl-4-metylbenzo[f]cumarin (III) với anđehit salixylic
trong điều kiện phản ứng Claisen - Schmidt thì chúng tôi không nhận được sản phẩm
xeton

,

- không no thông thường, sau khi phân tích các dữ kiện phổ IR,
1
H NMR,
13

C NMR, HSQC, HMBC, DEPT chúng tôi thấy sản phẩm của phản ứng nhận được có
cấu tạo như sau:
C
O
H
HO
piperidin
-H
2
O
O
COCH
3
CH
3
O
(Iii)
(Iii
7
)
5
6
7
8
9
10
2
3
4
5a

4a
1
8a
10a
O
O
CH
3
O
13
13a
14
17a
17
16
12
15
11

Trên phổ
1
H NMR của hợp chất III
7
ta thấy các tín hiệu được chia thành hai
vùng tín hiệu cộng hưởng đặc trưng: Proton no xuất hiện 3 tín hiệu cộng hưởng ở vùng
trường cao, một tín hiệu singlet với 
H
2.08 ppm đặc trưng cho proton của nhóm CH
3
,

hai tín hiệu cộng hưởng xuất hiện ở vùng trường thấp hơn có dạng doublet of doublets
với với độ chuyển dịch hóa học 
H
3.35-4.45 ppm,
2
J= 17.5 và
3
J= 5.5 Hz đặc trưng
cho proton no H
a
và H
b
, đặc biệt tín hiệu xuất hiện ở 
H
5.50 ppm, với J= 5.5 Hz đặc
trưng cho proton H
c
của nhóm allyl. Vùng tín hiệu cộng hưởng của proton thơm xuất
hiện với các tín hiệu cộng hưởng có độ chuyển dịch hóa học 
H
6.79-8.60 ppm. Phổ
13
C NMR, DEPT và 2D NMR (HSQC, HMBC) của hợp chất này cũng được ghi và đã
xác nhận cấu tạo của hợp chất III
7
phù hợp với công thức dự kiến.

Hình 3.2: Phổ HMBC của III
7
Khi thực hiện phản ứng ngưng tụ của dẫn xuất 3-axetyl-4-

metylbenzo[f]cumarin (III) và 3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon (V) với một số anđehit
thơm theo tỷ lệ mol 1:1 hoặc 1:2 chúng tôi đều không nhận được sản phẩm xeton

,

-
không no thông thường mà nhận được sản phẩm kiểu bis(aryliđen) theo sơ đồ như sau:
5
6
7
8
9
10
2
3
4
5a
4a
1
8a
10a
O
O
CH
3
O
13
13a
14
17a

17
16
12
15
11
Hc
Ha
Hb

17
11
16
25
12
13
14
15
22
18
23
24
19
20 21
27
26
2
3
4
5
6

10
7
8
9
4a
O
5a
8a
10a
O
COCH=CH
CH=CH
X
X
1
O O
CH
3
COCH
3
(III)
- 2H
2
O
(III
8-12
)
X
CHO
2

(1)

Trong đó X là: 4-Cl (III
8
), H (III
9
), 3-Cl (III
10
), 4-CH
3
O (III
11
), 4-CH
3
(III
12
).
- 2H
2
O
(V)
(V
8-11
)
O
COCH
3
CH
3
O

X
CHO
2
2
3
4
5
6
10
7
8
9
17
4a
11
16
25
12
13
14
15
O
COCH=CH
CH=CH
O
X
X
5a
8a
10a

22
18
23
24
19
20 21
27 26
(2)
1

Trong đó X là: H (V
8
), 3-Cl (V
9
), 4-CH
3
(V
10
), 4-CH
3
O (V
11
).
Sự tạo thành hợp chất (III
8-12
) được giải thích như sau: nhóm 4-metyl này là
nhóm có Hα của nhóm metyl linh động do hệ liên hợp với nguyên tử O ở vị trí 2 (CH
3
-
C=C-C=O), hiệu ứng này được hỗ trợ nhờ hiệu ứng -I của nguyên tử O ở vị trí 1. Bên

cạnh đó, sự có mặt của nhóm cacbonyl C-11 với hiệu ứng liên hợp -C (CH
3
-C=C-
C=O) càng làm cho nhóm 4-metyl này trở lên linh động hơn. Vì vậy nó dễ dàng được
ngưng tụ với anđehit thơm (phản ứng 1). Sự tạo thành hợp chất (V
8-11
) (phản ứng 2)
được giải thích tương tự, do nhóm 2-metyl là nhóm có Hα của nhóm metyl linh động
do hệ liên hợp với nguyên tử O ở vị trí 4 (CH
3
-C=C-C=O), hiệu ứng này được hỗ trợ
nhờ hiệu ứng –I của nguyên tử O ở vị trí 1. Tuy nhiên, chỉ trong một số ít trường hợp
phản ứng mới xảy ra kiểu này bởi vì đa số các xeton α,β- không no hình thành thường
tách ra khỏi hỗn hợp phản ứng đang sôi nên không phản ứng tiếp. Ở đây chúng tôi cho
rằng chỉ trong một số trường hợp khi xeton α,β- không no trung gian tan trong dung
môi phản ứng mới phản ứng tiếp với anđehit còn dư và tạo ra sản phẩm như vậy
(nhóm CH
3
CO phản ứng trước CH
3
). Chúng tôi cũng đã nghiên cứu và nhận thấy sự
kéo dài thời gian phản ứng và sự thay đổi tỷ lệ mol của anđehit đều không ảnh hưởng
tới sự tạo ra sản phẩm loại này.
Trên phổ hồng ngoại của các hợp chất (III
8-12
) và (V
8-11
) thu được cũng có các
băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm CO ở 1691

– 1742 cm
-1

(CO
lacton
, hay CO
piron
) và 1602– 1692 cm
-1
(CO
xeton liên hợp
), dao động biến dạng không
phẳng của nhóm vinyl ở cấu hình trans trong khoảng 961- 998 cm
-1
cũng như dao
động hóa trị của các nhóm khác có mặt trong phân tử (bảng 3.4).
Bảng 3.4 Dữ liệu vật lí và phổ IR, MS của các sản phẩm kiểu bis(aryliđen)
Xeton
X
t
nc
R
f
*
H
(%)
Phổ IR (cm
-1
)
Phổ MS

ν
CO

δ
CH=

Nhóm
khác

[M+H]
+

M
III
8
4-Cl
213 - 214
0.64
35
1702; 1646
988
-
497
(100%)
501
(30%)
496;
500
III
9

H
223 - 224
0.70
50
1700; 1649
977
-
429
428
III
10

3-Cl
208 - 209
0.67
35
1720; 1644
980
-
497
496
III
11

4-OCH
3
206 - 207
0.76
30

1720; 1689
980
1257
1170
(ν
C-O
)
489
488
III
12

4-CH
3
204 - 205
0.64
43
1669; 1643
966
-
457
456
V
8
H
285 - 287
0.73
32
1662; 1630
961

-
429
428
V
9

4-CH
3
267 - 269
0.67
43
1668; 1638
964
-
457
456
V
10

4-OCH
3
287 - 289
0.78
52
1666; 1627
988
-
489
488
V

11

3-Cl
290 - 292
0.68
49
1670; 1632
960
-
497
(100%)
501
(18%)
496;
500
Phân tích phổ
1
H NMR của các chất (III
8-12
) và (V
8-11
) nhận thấy chúng đều có
hai cặp vân đôi ở 7.62 – 7.82 ppm và 6,88 ppm – 7,10 ppm (nhóm -CO-CH=CH-) và
cặp ở 7.42 – 7.68 ppm và 6.78 – 6.83 ppm (nhóm -CH=CH-) và đều có hằng số tương
tác spin-spin 16 hoặc 16.5 Hz, điều này đã khẳng định cả hai nhóm vinyl này đều tồn
tại dưới dạng cấu hình trans. Ngoài ra trên phổ cũng có các tín hiệu đặc trưng cho
chuyển dịch hoá học của các proton khác có mặt trong phân tử. Phổ
13
C NMR và 2D
NMR (HSQC, HMBC) của hợp chất III

11
và V
10
đã được ghi, trên phổ nhận thấy xuất
hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của các nguyên tử cacbon không tương đương trong
phân tử ở những vùng thích hợp, nhờ vào phổ hai chiều đã quy kết được tất cả các tín
hiệu nhận được trên phổ
13
C NMR.

Hình 3.3: Một phần phổ HMBC hợp chất V
10
3.4 Chuyển hóa các xeton

,

- không no thành các dẫn xuất dị vòng
chứa nitơ, lưu huỳnh
3.4.1 Tổng hợp các hợp chất pirazolin
Các hợp chất 5-aryl-3-(2-hiđroxiphenyl)-1-(4-nitrophenyl)-2-pirazolin được
tổng hợp từ phản ứng giữa dẫn xuất 3-aryl-1-(2-hiđroxiphenyl)prop-2-enon với 4-
nitrophenylhiđrazin trong dung môi etanol, xúc tác axit axetic băng, phản ứng được
đun hồi lưu trong 30-40 giờ. Kết quả tổng hợp được trình bày ở bảng 3.5.
Bảng 3.5. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các 5-aryl-3-(1-hyđroxiphenyl)-1-(4-
nitrophenyl)-2-pirazolin
Hợp
chất
Ar
t
0

nc
(
0
C)
R
*
f
H
(%)
Phổ IR (, cm
-1
)

OH


CH
thơm, no


C=N,
C=C


NO2

P
1
4-ClC
6

H
4

271-272
0.69
32
3330
3067;
2917
1594
1552;
1324
P
2
C
6
H
5

243-244
0.68
34
3305
3069;
2898
1595
1524;
1296
P
3

4-CH
3
C
6
H
4

252-253
0.71
27
3334
3078;
1598
1528;
(V
10
)
2
3
4
5
6
10
7
8
9
17
4a
11
16

25
12
13
14
15
O
COCH=CH
CH=CH
O
5a
8a
10a
22
18
23
24
19
20 21
27 26
1
OCH
3
OCH
3

2880
1322
P
4
4-BrC

6
H
4

281-282
0.70
33
3305
3029;
2908
1594
1500;
1300
P
5
4-O
2
NC
6
H
4

274-275
0.69
26
3337
3081;
2917
1591
1514;

1316
P
6
3-O
2
NC
6
H
4

262-263
0.73
28
3321
3088;
2911
1590
1531;
1320
P
7
2-Thienyl
256-257
0.74
36
3284
3119;
2898
1594
1522;

1299
P
8
4-CH
3
OC
6
H
4

245-246
0.68
32
3337
3067;
2924
1601
1509;
1320
P
9
3-ClC
6
H
4

263-264
0.73
37
3298

3062;
2882
1601
1533;
1342
(
*
Hệ dung môi n-Hexan:Etyl axetat 5:2 theo thể tích )
Trên phổ IR của các sản phẩm (P
1
– P
9
) đều xuất hiện các băng sóng hấp thụ ở
vùng 1590-1601 cm
-1
là đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C cũng như
C=N trong vòng 2-pirazolin. Điểm khác biệt dễ nhận thấy nhất giữa phổ IR của 2-
pirazolin với xeton

,

- không no đó là sự mất đi băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao
động hóa trị của C=O xeton liên hợp với C=C ở tần số 1635-1685 cm
-1
. Đặc biệt trên
phổ IR của 2-pirazolin không còn các băng sóng hấp thụ ở tần số 990-960 cm
-1
là tín
hiệu đặc trưng cho dao động biến dạng của nhóm trans-vinyl khi tham gia liên hợp với
nhóm C=O và xuất hiện hai băng sóng hấp thụ có cường độ mạnh ở 1342-1296 cm

-1

và 1531-1500 cm
-1
đặc trưng cho dao động hóa trị đối xứng và không đối xứng của
nhóm -NO
2
trong hợp phần 4-nitrophenylhiđrazin, đây là dấu hiệu xác nhận phản ứng
chuyển hóa đã xảy ra.
Trên phổ
1
H NMR của các hợp chất chứa dị vòng 2-pirazolin cho thấy có sự
khác biệt rõ rệt so với phổ
1
H NMR của xeton

,

- không no tương ứng. Theo đó, trên
phổ đều thấy mất đi tín hiệu một cặp đôi dưới dạng hiệu ứng mái nhà đặc trưng cho
chuyển dịch hóa học của nhóm trans vinyl trong các xeton

,

- không no ban đầu,
trong khi đó xuất hiện các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của 3 proton no
trong nhân 2-pirazolin. Hai proton H
a
, H
b

cộng hưởng ở (2.81-3.52 ppm), proton H
c

(5.28-5.49 ppm). Ngoài ra, trên phổ cũng xuất hiện các tín hiệu đặc trưng cho chuyển
dịch hoá học của các proton khác có mặt trong phân tử.
Chúng tôi đã tiến hành ghi phổ HR MS của hợp chất P
5
và nhận được pic ion
giả phân tử [M+H]
+
= 405.11989 (100%) tương ứng với [M+H]
+
tính toán: 405.11934
(Da), như vậy cấu tạo hóa học của các hợp chất 2-pirazolin là phù hợp với công thức
dự kiến.
Tiến hành các phản ứng tương tự trên, nhưng xuất phát từ các chất đầu đi từ dãy
3-aryl-1-(4’-methylcumarin-3’-yl)prop-2-enon (I
1-9
) cũng cho phản ứng với p-
nitrophenylhyđrazin trong dung môi etanol từ 30-40 giờ. Theo cơ chế, sản phẩm sẽ tạo
hợp chất 2-pirazolin, tuy nhiên trên thực tế sau khi phân tích các phổ IR,
1
H NMR,
13
C
NMR, HSQC, HMBC của các hợp chất thu được thấy rằng chúng tồn tại dưới dạng
hợp chất 3-pirazolin. Thực vậy, phổ IR của các sản phẩm thu được xuất hiện băng
sóng hấp thụ ở vùng 3467-3188 cm
-1
với cường độ trung bình, nhọn, đây là băng sóng

đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm NH. Trên phổ
1
H NMR của các hợp chất này
nhận thấy có sự khác biệt rõ rệt so với phổ
1
H NMR của xeton

,

- không no tương
ứng. Theo đó, trên phổ đều thấy mất đi tín hiệu một cặp đôi dưới dạng hiệu ứng mái
nhà đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của nhóm trans-vinyl trong các xeton

,

-
không no ban đầu. Đặc biệt trên phổ
1
H NMR của các sản phẩm không thấy xuất hiện
các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của 3 proton no trong nhân 2-pirazolin
nhưng lại xuất hiện cặp tín hiệu doubles ở vùng 5.36-6.18 ppm với J: 5-5.5 Hz, đây là
tín hiệu đặc trưng cho proton anken tương tác với proton liên kết với cacbon no, ngoài
ra phổ
1
H NMR của các sản phẩm còn xuất hiện tín hiệu singlet ở vùng 9.79-9.96 ppm
không có tương tác với nguyên tử cacbon nào trên phổ HSQC, còn trên phổ HMBC
sau khi quy kết thấy tín hiệu này tương tác với nguyên tử cacbon C-14 trong hợp phần
phenylhiđrazin, điều này khẳng định sự xuất hiện proton NH của vòng 3-pirazolin.

Hình 3.4: Phổ HMBC của hợp chất P

10
Bảng 3.6: Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các hợp chất
5-aryl-3-(4-metylcumarin-3-yl)-1-(4-nitrophenyl)-3-pirazolin
Hợp
chất
Ar
t
0
nc
(
0
C)
R
*
f
H
(%)
Phổ IR (, cm
-1
)

NH


CO


=CH, CH thơm

NO2

P
10

4-CH
3
C
6
H
4

232-234
0.76
26
-
-
-
-
P
11

4-ClC
6
H
4

214-216
0.71
23
3188

1676
3131; 3010
1503;
1332
P
12

4-BrC
6
H
4

245-247
0.70
34
3467
1669
3211; 3048
1501;
1328
P
13

2-Thienyl
257-259
0.74
41
3188
1679
3131; 2996

1496;
1327
P
14

4-CH
3
OC
6
H
4

237-239
0.68
27
3197
1672
3126; 2998
1504;
1327
Các chất tổng hợp được tồn tại dưới dạng 3-pirazolin chứ không phải dưới dạng
2-pirazolin có thể được giải thích như sau: sự xuất hiện hiệu ứng liên hợp (CH
3
-C=C-
C=O) trong vòng cumarin làm cho nguyên tử O của nhóm C=O trở lên phân cực
mạnh, hiệu ứng này được hỗ trợ nhờ hiệu ứng -I của nguyên tử O ở vị trí 1. Nguyên tử
O phân cực này có vị trí trong không gian gần với nguyên tử H linh động trong nhóm
NH nên tạo được liên kết hiđro nội phân tử do vậy bền vững hơn cấu trúc dạng 2-
pirazolin.
3.4.2 Tổng hợp các hợp chất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin

Các hợp chất 2-aminopirimiđin tổng hợp được từ phản ứng của các xeton

,

-
không no tương ứng với guaniđin clohiđrat với sự có mặt của NaHCO
3
, trong dung
15
16
17
18
19
145
6
7
8
9
10
3
4
12
13
1
11
O
O
CH
3
N

N
NO
2
H
2
4'
CH
3
21
23
25
24
20
22
23'

môi DMF ở khoảng nhiệt độ 60-70
0
C, trong khoảng thời gian từ 16-20 giờ. Bằng
phương pháp này đã tổng hợp được 6 dẫn xuất 2-amino-6-aryl-4-(2-
hiđroxiphenyl)pirimiđin (dãy M
1-6
), 7 dẫn xuất 2-amino-6-aryl-4-(5-hiđroxi-4-
metylcumarin-6-yl)pirimiđin (dãy M
7-13
), các sản phẩm đều kết tinh trong hỗn hợp
dung môi DMF:H
2
O = 1:1, có màu từ vàng nhạt đến nâu xám và có nhiệt độ nóng
chảy khác xa các chất ban đầu. Kết quả được trình bày ở bảng 3.7 và bảng 3.8.

Bảng 3.7: Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các hợp chất 2-amino-6-aryl-4-(2-
hiđroxiphenyl)pirimiđin (dãy M
1-6
)
Hợp
chất
Ar
t
nc
,
0
C
H
(%)
Phổ IR, cm
-1

Phổ LC MS (m/z)

OH
; 
NH2


C=N
; 
C=C


khác

[M+H]
+
M
M
1

4-ClC
6
H
4
-
242-243
39
3504, 3346,
3220
1581, 1548
747
(Cl)
-
-
M
2

C
6
H
5
-
213-214
56

3515, 3359,
3053
1627, 1571
-
-
-
M
3
4-CH
3
C
6
H
4
-
235-236
39
3497, 3308,
3176
1583, 1536
-
278 (100%)
277
M
4

4-BrC
6
H
4

-
244-245
42
3498, 3347,
3215
1579, 1546
747
(Br)
342 (100%)
344 (80%)
341;
343
M
5

3-O
2
NC
6
H
4
-
278-279
41
3457, 3351,
3224
1579, 1545
1545,
1348
(NO

2
)
-
-
M
6

2-Thienyl
201-202
38
3483, 3432
1582, 1546
-
270
269
Bảng 3.8: Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-amino-6-aryl-4-(5-
hiđroxi-4-metylcumarin-6-yl)pirimiđin (dãy M
7-15
)
Hợp
chất
Ar
t
nc
(
0
C)
R
*
f

H
(%)
Phổ IR (, cm
-1
)
Phổ EI MS (m/z)

CO


C=C,
C=N


NH2

OH, NH2

M
+•
(%)
M
M
7
C
6
H
5

289-290

0.79
51
1716
1574,
1534
1634
3213,
3345,
3498
-
-
M
8
4-ClC
6
H
4

301-302
0.82
46
1737
1577,
1535
1655
3203,
3318,
3469
379
(35%)

379
M
9
3-ClC
6
H
4

298-299
0.71
52
1745
1579,
1537
1645
3221,
3336,
3428
379(35%)
381(14%)
379
381
M
10
4-CH
3
C
6
H
4

314-315
0.74
48
1728
1580,
1530
1646
3196,
3316,
3513
359
359
M
11
4-BrC
6
H
4

323-324
0.75
54
1717
1576,
1541
1635
3214,
3336,
3478

424(17%)
425(15%)
423
425
M
12
3-NO
2
C
6
H
4

286-287
0.85
42
1737
1581,
1541
1645
3229,
3343,
3428
389
(1.76%)
390
M
13
2-Thienyl
321-322

0.89
54
1718
1574,
1532
1614
3201,
3321,
3498
351
(16%)
351
(
*
Hệ dung môi n-Hexan:Axeton = 5:2 theo thể tích)
So với phổ IR của các hợp chất xeton

,

-không no ban đầu, trên phổ IR của
dãy M
1-6
và M
7-13
đều thấy mất đi tín hiệu hấp thụ của nhóm CO xeton liên hợp và
nhóm trans-vinyl, trong khi đó lại thấy xuất hiện các băng sóng hấp thụ đặc trưng cho
dao động hóa trị của nhóm amino bậc một (-NH
2
) ở dạng 1-2 đỉnh và lẫn trong vùng
băng sóng hấp thụ của nhóm OH phenol (3176-3504 cm

-1
). Bên cạnh đó, phổ IR của
các hợp chất 2-aminopirimiđin cũng xuất hiện các băng sóng đặc trưng cho dao động
hóa trị của các nhóm chức khác (OH, NO
2
,…) có mặt trong phân tử (xem các bảng 3.7
& bảng 3.8). Đây là những dấu hiệu ban đầu các nhận sự đóng vòng pirimiđin từ các
xeton α,β-không no tương ứng.
Phổ
1
H NMR của các dẫn xuất 2-aminopirimiđin đều thấy xuất hiện tín hiệu
cộng hưởng ở 7.16-7.56 ppm ở dạng singlet, tù, với cường độ 2 proton và không có tín
hiệu giao với cacbon nào trên phổ HSQC chứng tỏ đây là tín hiệu ứng với 2 proton của
nhóm NH
2
trong vòng pirimiđin và tín hiệu singlet trong khoảng (7.74-8.01 ppm) với
cường độ một proton, đây chính là H-8 (trong dãy M
1-6
) và H-10 (trong dãy M
7-13
),
điều này đã xác nhận sự tạo thành vòng 2-aminopirimiđin. Ngoài ra các tín hiệu proton
khác cũng có mặt trên phân tử phù hợp với công thức dự kiến ban đầu . Sự quy kết các
proton khác ở hợp chất 2-aminopirimiđin chủ yếu dựa vào đặc điểm phổ riêng của
từng tín hiệu kết hợp với phổ 2D NMR của hợp chất tiêu biểu M
2
và M
12
. Trên phổ
1

H
NMR của dãy M
7-13
nhận thấy tín hiệu singlet của nhóm OH tương ứng với cường độ
tích phân 1H có độ chuyển dịch hóa học tương đối lớn (
H
: 16.3-16.5 ppm), điều này
có thể giải thích do proton của nhóm C
5
-OH tạo liên kết hiđro nội phân tử với nguyên
tử N của nhóm C
9
=N trên vòng pirimiđin, do vậy tín hiệu cộng hưởng của proton này
dịch chuyển về phía trường yếu.
Phổ
13
C NMR của một số hợp chất 2-aminopirimiđin (M
2
, M
7-13
) cho thấy
chúng có số cacbon và độ chuyển dịch hóa học  (ppm) của các vị trí cacbon phù hợp
với công thức dự kiến. Tuy nhiên các tín hiệu cacbon ở gần nhau, đặc biệt các nguyên
tử cacbon bậc 4 (9-12 nguyên tử) cho tín hiệu yếu và thường xen lẫn, việc quy kết các
tín hiệu này nhờ kỹ thuật phổ hai chiều HSQC, HMBC của các hợp chất tiêu biểu (M
2

và M
12
).

Hình 3.5: Phổ
1
H NMR của M
11
Phổ MS của một số hợp chất 2-aminopirimiđin đã được ghi (M
3
, M
4
, M
6
và M
8-
13
), trên phổ này đều xuất hiện pic ion phân tử [M+H]
+
, hay M
+•
có giá trị m/z tương
đối phù hợp với phân tử lượng chính xác của các hợp chất này và tuân theo quy tắc
nitơ. Đặc biệt, phổ HR MS của hợp chất M
8
cho pic ion giả phân tử [M+H]
+
=
380.07965 (10.5%) tương ứng với [M+H]
+
tính toán: 380.07964 (Da).

9
10
11
12
13
14
5
6
7
8
2
3
4
4a
8a
O
O CH
3
O
N
N
NH
2
H
.
.
.
15
16
19

20
17
18
Br

3.4.3 Tổng hợp các hợp chất benzođiazepin
Các hợp chất benzođiazepin có thể tổng hợp được nhờ phản ứng của xeton

,

-
không no với o-phenylenđiamin trong dung môi etanol với xúc tác axit axetic băng
theo phản ứng:
Hr
COCH CH Ar
+
+ H
2
O
CH
3
COOH
(B
1-23
)
Hr
N
NH
Ar
NH

2
NH
2

Hr là o-hiđroxiphenyl hoặc dị vòng cumarin.
Các sản phẩm đều là chất rắn, kết tinh trong các dung môi thích hợp, có nhiệt
độ nóng chảy khác hẳn so với các xeton

,

- không no ban đầu, độ sạch được kiểm tra
trên sắc ký bản mỏng với hệ dung môi n-Hexan:Etyl axetat 5:1 theo thể tích (dãy B
1-
8
và B
9-16
) hay hệ n-Hexan:axeton 5:2 (dãy B
17-23
). Kết quả được trình bày trên bảng
3.9.
Bảng 3.9: Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl-4-(2-
hiđroxiphenyl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin (dãy B
1-8
) .
Hợp
chất
Ar
t
0
nc

(
0
C)
R
f
H
(%)
Phổ IR (, cm
-1
)
Phổ MS (m/z)

OH,

NH


CH
thơm, no


C=N,
C=C


NO2

M
+•
M

B
1
4-ClC
6
H
4

257-258
0.78
85
3362
3064;
2894
1599
-
348
(20.29%)
350
(5.86%)
348
350
B
2
C
6
H
5

245-246
0.67

78
3341
3064;
2923
1603
-
-
-
B
3
4-CH
3
C
6
H
4

263-264
0.65
76
-
-
-
-
-
-
B
4
4-BrC
6

H
4

282-283
0.72
85
3348
3048;
2890
1600
-
392
(42.61%)
394
(36.84%)
392
394
B
5
4-O
2
NC
6
H
4

265-266
0.75
75
3352

3074;
2903
1601
1506;
1341
359
(7.5%)
359
B
6
3-O
2
NC
6
H
4

271-272
0.69
74
3378
3081;
2862
1605
1518;
1343
359
(9.54%)
359
B

7
3-ClC
6
H
4

277-278
0.63
82
3355
3055;
2883
1598
-
348
(100%)
350
(31.85%)
348
350
B
8
4-CH
3
OC
6
H
4

280-281

0.72
81
3365
3015;
2830
1604
-
-
-

Bảng 3.10: Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl-4-(4’-
metylcumarin-3’-yl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin (dãy B
9-16
) và 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-
metylcumarin-6’-yl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin (B
17-23
).

Hợp
chất
Ar
t
0
nc
(
0
C)
R
f
H

(%)
Phổ IR (, cm
-1
)
Phổ MS (m/z)

NH


CH
thơm, no


C=O,
C=N

[M-H]
+

*
M
+•
M
B
9

4-CH
3
C
6

H
4

251-253
0.68
22
3400
3064; 2929
1695; 1601
*
394
(0.98%)
394
5
6
7
8
2
3
4
4a
8a
N
NH
10
12
11
13
14
15

OH
O CH
3
O
Cl
16
17
18
19
20
21
(B
18
)
Ha
Hb
Hc

B
10

4-ClC
6
H
4

243-245
0.71
31
3413

3062; 2991
1701; 1604
-
-
B
11

4-BrC
6
H
4

242-244
0.75
31
3411
3057; 2937
1697; 1602
*
458
(0.94%)
458
B
12

2-Thienyl
245-247
0.65
27
3366

3067; 2924
1691; 1600
*
386
(4.56%)
386
B
13

4-CH
3
OC
6
H
4

257-259
0.74
25
3373
3053; 2967
1696; 1607
*
410
(5.68%)
410
B
14

C

6
H
5

234-236
0.67
21
3401
3045; 2939
1701; 1606
*
380
(16.67%)
380
B
15

3-ClC
6
H
4

238-240
0.63
25
3316
3083; 2921
1702; 1601
-
-

B
16

3-CH
3
O-4-
OHC
6
H
4

261-263
0.77
32
3382
3067; 2968
1689; 1605
*
426
(2.33%)
426
B
17
C
6
H
5

256-257
0.69

54
3312
3062; 2926
1705; 1604
395
(100%)
396
B
18

4-ClC
6
H
4

261-262
0.74
39
3317
3067; 2934
1686; 1606
429
(100%)
430
B
19

3-ClC
6
H

4

242-243
0.63
51
3339
3064; 2931
1713; 1613
-
-
B
20

4-CH
3
C
6
H
4

257-258
0.73
44
3341
3064; 2929
1702; 1608
409
(100%)
410
B

21

4-HOC
6
H
4

264-265
0.77
42
3386
3062; 2935
1679; 1605
411
(100%)
412
B
22

3-NO
2
C
6
H
4

272-273
0.78
45
3302

3083; 2968
1706; 1608
440
(100%)
441
B
23

2-Thienyl
245-246
0.82
67
3312
3066; 2926
1705; 1604
401
(75%)
402
Trên phổ IR của các hợp chất benzođiazepin đều xuất hiện các vân hấp thụ đặc
trưng cho các liên kết và các nhóm nguyên tử dự kiến có mặt trong phân tử (xem bảng
3.9 và bảng 3.10). Chẳng hạn như dao động hóa trị của liên kết trong nhóm –OH ở
3398-3305 cm
-1
, C-H no ở 2924-2880 cm
-1
, C-H thơm ở 3119-3029 cm
-1
, CO lacton ở
1679-1713 cm
-1

Điểm khác biệt rõ rệt nhất giữa phổ IR của các benzođiazepin chúng
tôi tổng hợp được so với xeton

,

- không no ban đầu đó là sự mất đi vân hấp thụ đặc
trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O xeton liên hợp với C=C ở tần số 1635-
1685 cm
-1
và chúng không còn tồn tại các vân hấp thụ ở tần số 990-960 cm
-1
là tín hiệu
đặc trưng cho dao động biến dạng của nhóm trans- vinyl khi tham gia liên hợp với
nhóm C=O, đặc biệt là sự xuất hiện băng sóng hấp thụ có cường độ mạnh ở 3378-3341
cm
-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H trong vòng benzođiazepin. Đây
là những dấu hiệu ban đầu xác nhận sự đóng vòng benzođiazepin
từ các xeton

,

- không no ban đầu.
Khảo sát phổ
1
H NMR nhận thấy sự xuất hiện tín hiệu các
proton trên vòng benzođizepin. Rõ rệt nhất là sự xuất hiện các tín
hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của 3 proton no trong
vòng benzođiazepin đó là hai proton H
a

, H
b
cộng hưởng ở (3.15-
3.47 ppm), proton H
c
ở (5.16-5.50 ppm), bên cạnh đó còn xuất
hiện tín hiệu singlet hoặc doublet với cường độ 1H (không có tín
hiệu giao với cacbon trên phổ HSQC) đặc trưng cho proton nhóm
N-H (ở vùng 6.07-6.60 ppm) trong vòng benzođiazepin.
Sự quy kết các proton khác ở dẫn xuất benzođiazepin được dựa vào đặc điểm
phổ riêng của từng tín hiệu về độ chuyển dịch hóa học, hằng số tương tác spin-spin J,
và một số trường hợp dựa vào phổ 2D NMR (HSQC, HMBC). Kết quả quy kết được
trình bày ở các bảng 3.38, bảng 3.39 và 3.40 trong luận án. Từ các bảng này ta nhận
thấy tín hiệu cộng hưởng của proton nhóm OH trong hợp phần o-hiđroxiphenyl (dãy
B
1-8
) có độ chuyển dịch hóa học tương đối lớn (15.19-15.42 ppm), còn proton nhóm
OH trong hợp phần 5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6-yl (dãy B
17-23
) lại không thấy xuất
hiện trên phổ
1
H NMR, điều này có thể giải thích như sau: proton của nhóm OH gần
nguyên tử N (ở liên kết C=N) trên vòng điazepin nên tạo được liên kết hiđro với
nguyên tử nitơ này, do vậy tín hiệu cộng hưởng của proton này dịch chuyển về phía
trường yếu, thậm chí tới mức trên phổ đồ (chỉ ghi đến 13 ppm) không ghi được tín
hiệu của proton này (dãy B
17-23
).
Các tín hiệu cacbon trên phổ

13
C NMR của các dẫn xuất benzođiazepin được
quy kết nhờ sự trợ giúp của phổ 2D NMR của các hợp chất tiêu biểu (B
8
và B
18
). Trên
phổ HMBC của hợp chất B
18
thấy tín hiệu tương tác giữa nguyên tử proton trong
nhóm CH
3
(δ
H
: 2.64 ppm) với các nguyên tử cacbon có độ chuyển dịch hóa học (δ
C
:
156.0 ppm), (δ
C
: 111.5 ppm), (δ
C
: 110.5 ppm), dựa vào phổ HSQC chỉ thấy duy nhất
nguyên tử cacbon trong 3 nguyên tử cacbon trên có độ chuyển dịch hóa học ở δ
C
:
111.5 ppm là có tương tác với nguyên tử proton (δ
H
: 6.05 ppm, s, 1H), chúng tôi quy
kết đây là tín hiệu của cacbon C-3 và nguyên tử proton tương ứng là H-3. Trên phổ
HMBC, thấy tín hiệu tương tác của H-3 với 2 nguyên tử cacbon bậc 4 ở (δ

C
: 110.5
ppm) và (δ
C
: 159.3 ppm) cho phép quy kết tín hiệu ở (δ
C
: 110.5 ppm) là của nguyên
tử C-4a, tín hiệu còn lại là của C-2 Kết quả quy kết phổ
13
C NMR của các dẫn xuất
benzođiazepin được trình bày ở bảng 3.41 và bảng 3.42 trong toàn văn luận án.
Phổ MS của các dẫn xuất benzođiazepin cho thấy pic ion phân tử [M+H]
+
, hay
M
+•
có giá trị m/z tương đối phù hợp với phân tử lượng tính toán của các hợp chất này
và cũng tuân theo quy tắc nitơ (bảng 3.43 trong toàn văn luận án). Đặc biệt, phổ HR
MS của hợp chất B
23
có pic ion giả phân tử [M+H]
+
= 403.11163 (100%) tương ứng
với [M+H]
+
tính toán: 403.11108 (Da), hợp chất B
13
xuất hiện pic ion giả phân tử
[M+H]
+

= 411.17086 (100%) tương ứng với [M+H]
+
tính toán: 411.17031 (Da) và hợp
chất B
5
xuất hiện pic ion giả phân tử [M+H]
+
= 360.13481 (100%) tương ứng với
[M+H]
+
tính toán: 360.13426 (Da). Như vậy phổ HR MS của các hợp chất
benzođiazepin phù hợp với công thức dự kiến ban đầu.


Hình 3.6: Một phần HMBC của B
18
Như vậy, dựa vào các dữ liệu phổ IR, NMR và MS được đưa ra ở trên cho thấy
cấu tạo dự kiến của các hợp chất benzođiazepin là hợp lý với giả thiết ban đầu.
3.4.4 Tổng hợp các hợp chất benzothiazepin
Các hợp chất chứa nhóm xeton α,β-không no là những chất có khả năng phản
ứng khá đa dạng, có thể chuyển hóa thành nhiều hợp chất hữu cơ khác nhau. Tiếp theo
ba hướng chuyển hóa 3.4.1, 3.4.2 và 3.4.3, ở đây chúng tôi thực hiện phản ứng cộng
hợp đóng vòng giữa xeton α,β-không no với o-aminothiophenol để tạo thành các hợp
chất kiểu 1,5-benzothiazepin.
Phản ứng được thực hiện bằng cách đun hồi lưu hỗn hợp đồng phân tử gam của
xeton α,β-không no với o-aminothiophenol trong dung môi etanol tuyệt đối, với sự có
mặt của axit axetic băng làm xúc tác. Bằng phương pháp này đã tổng hợp được 7 dẫn
xuất 2-aryl-4-(2’-hiđroxiphenyl)-1,5-benzothiazepin (T
1-7
) và 7 dẫn xuất 2-aryl-4-(5’-

hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5-benzothiazepin (T
8-14
), các sản phẩm đều là các
chất rắn có màu từ trắng đến vàng nâu và nhiệt độ nóng chảy khác xa với các chất ban
đầu. Kết quả tổng hợp được trình bày ở bảng 3.11.
Bảng 3.11: Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl-4-
(2’-hiđroxiphenyl)-1,5-benzothiazepin (dãy T
1
-T
7
)
và 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5-benzothiazepin (dãy T
8
-T
14
)
Hợp
chất
Ar
t
0
nc
(
0
C)
R
f
*
H
(%)

Phổ IR (, cm
-1
)
Phổ MS (m/z)

CH thơm, no


C=O,
C=N

[M±H]
+

M
T
1
4-ClC
6
H
4

276-277
0.82
78
3069; 2914; 2787
1605
-
-
T

2

C
6
H
5

265-266
0.76
84
3055; 2929
1603
330
331
T
3

4-CH
3
C
6
H
4

272-274
0.72
85
3050; 2923; 2859
1601
-

-
T
4

4-BrC
6
H
4

214-215
0.80
70
3050; 2901; 2859
1602
-
-
T
5

3-O
2
NC
6
H
4

283-284
0.74
83
3045; 2897; 2862

1601
-
-
T
6

4-CH
3
OC
6
H
4

267-268
0.78
80
3010; 2910; 2839
1604
-
-
T
7

2-Thienyl
285-286
0.85
82
3048; 2926; 2855
1600
338

337
T
8

4-CH
3
C
6
H
4

264-265
0.79
51
3060; 2917
1740; 1613
428
427
T
9

4-ClC
6
H
4

268-269
0.75
67
3067; 2925

1738; 1615
-
-
T
10

3-ClC
6
H
4

254-255
0.69
51
3097; 2921
1738; 1613
-
-
T
11

4-HOC
6
H
4

292-293
0.71
56
3376 (

OH
); 2937
1713; 1611
428
429
T
12

2-Thienyl
289-290
0.82
65
2921; 2850
1739; 1615
418
419
T
13

4-CH
3
O-
3-OHC
6
H
3

301-302
0.78
78

3366 (
OH
);
2931; 2846
1733; 1600
460
459
T
14

4-BrC
6
H
4

294-295
0.79
45
2932; 2862
1740; 1614
-
-
*
Hệ dung môi n-Hexan:axeton 5:2 theo thể tích
Trên phổ IR của các 2-aryl-4-(2’-hiđroxiphenyl)-1,5-benzothiazepin (dãy T
1
-
T
7
) chúng tôi tổng hợp được có các băng sóng hấp thụ ở 1601-1605 cm

-1
đặc trưng cho
dao động hóa trị của liên kết C=C cũng như C=N trong vòng benzothiazepin. Điểm
khác biệt dễ nhận thấy nhất giữa phổ IR của các benzothiazepin với xeton

,

- không
no ban đầu đó là sự mất đi băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên
kết C=O xeton liên hợp với C=C ở tần số 1635-1685 cm
-1
và các băng sóng ở tần số
990-960 cm
-1
là tín hiệu đặc trưng cho dao động biến dạng của nhóm trans vinyl khi
tham gia liên hợp với nhóm C=O. Trên phổ IR của các các benzothiazepin dãy (T
8-14
)
thấy xuất hiện vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm cacbonyl lacton ở
vùng 1740-1713 cm
-1
, các vân hấp thụ đặc trưng của các nhóm C-H thơm ở 3211-2996
cm
-1
, C-H no ở 2862 cm
-1
Đặc biệt, trên phổ IR của các benzothiazepin chúng tôi
không thấy các vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm –OH phenol tạo
liên kết hiđro với vân hấp thụ rộng và tù, đây là dấu hiệu đầu tiên cho thấy việc tạo
liên kết hiđro nội phân tử giữa nguyên tử H của nhóm O-H với nguyên tử N trong

vòng benzothiazepin.
Trên phổ
1
H NMR của các benzothiazepin nhận thấy sự mất đi tín hiệu một cặp
đôi doublet dưới dạng hiệu ứng mái nhà đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của nhóm
trans vinyl trong các xeton

,

- không no ban đầu, trong khi đó xuất hiện các tín hiệu
đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của 3 proton no trong vòng benzothiazepin, proton
H
a
cộng hưởng ở (2.81-2.97 ppm), H
b
cộng hưởng ở (3.50-3.71 ppm), H
c
ở (5.24-5.63
ppm) với các hằng số tương tác spin-spin J: 5-13 Hz. Ngoài ra, các tín hiệu cộng
hưởng của các proton trên các hợp phần cumarin hay aryl cũng xuất hiện và có cường
độ tương đối phù hợp với số lượng nguyên tử H tương đương có mặt trong phân tử dự
kiến (xem bảng 3.46 và bảng 3.47 trong toàn văn luận án).

Hình 3.7: Phổ
1
H NMR của T
9
Các tín hiệu trên phổ
13
C NMR của các hợp chất benzothiazepin của cả 2 dãy

được quy kết nhờ sự trợ giúp của phổ 2D NMR (HSQC, HMBC) 2 hợp chất tiêu biểu
(T
5
, T
9
). Trên phổ HMBC của hợp chất T
9
thấy tín hiệu tương tác giữa nguyên tử
cacbon trong nhóm CH
3
với proton có độ chuyển dịch hóa học (δ
H
: 6.20 ppm, s, 1H),
chúng tôi quy kết đây là tín hiệu của proton H-3, sau đó dựa vào phổ HSQC, quy kết
được C-3 ở (δ
C
: 112.7 ppm). Tương tự, trên phổ HMBC thấy tín hiệu tương tác của
proton trong nhóm CH
3
(δ
H
: 2.68 ppm) với các nguyên tử cacbon có độ chuyển dịch
hóa học (δ
C
: 155.1 ppm), C-3 (δ
C
: 112.7 ppm), (δ
C
: 109.9 ppm), đồng thời thấy nguyên
tử cacbon có độ chuyển dịch hóa học δ

C
109.9 ppm có tín hiệu tương tác với proton có
độ chuyển dịch hóa học (δ
H
: 6.83 ppm, d, J: 9 Hz), chúng tôi quy kết đây là tín hiệu
cộng hưởng của cacbon C-4a (có tín hiệu giao với H-3), còn nguyên tử proton có độ
chuyển dịch hóa học (δ
H
: 6.83 ppm, d, J: 9 Hz) là tín hiệu cộng hưởng của H-8,
nguyên tử cacbon có độ chuyển dịch hóa học δ
C
: 155.1 ppm còn lại được quy kết là tín
hiệu cộng hưởng của nguyên tử cacbon C-4. Dựa vào phổ HSQC quy kết được tín hiệu
cộng hưởng của C-8 ở δ
C
: 106.6 ppm. Trên phổ HMBC, ngoài tín hiệu tương tác của
H-8 với C-4a, còn nhận thấy tín hiệu tương tác rõ nét của H-8 với cacbon có δ
C
: 112.6
ppm (tương tác qua 3 liên kết; quy kết là tín hiệu của C-6) và tín hiệu tương tác với
nguyên tử cacbon bậc 4 tại δ
C
: 158.2 ppm (tương tác qua 2 liên kết; quy kết là tín hiệu
của C-8a). Dựa vào tín hiệu tương tác trên phổ HMBC giữa C-8a với nguyên tử proton
(δ
H
: 8.09 ppm, d, J: 9 Hz) chúng tôi quy kết đây là tín hiệu của proton H-7
5
6
7

8
2
3
4
4a
8a
N
S
9
10
12
11
13
14
15
O
O
CH
3
O
Cl
1621
17
19
18
20
Ha
Hb
Hc
H

.
.
.


Hình 3.8: Phổ HMBC của T
9

Kết quả quy kết phổ
13
C NMR của các nguyên tử cacbon trong các 1,5-
benzothiazepin được ghi trên bảng 3.48 và bảng 3.49 (trong toàn văn luận án).
Phổ HR MS của hợp chất T
12
cho pic ion giả phân tử [M+H]
+
= 420.07280
(100%) tương ứng với [M+H]
+
tính toán: 420.07226 (Da). Như vậy, dựa vào các dữ
liệu phổ IR, NMR và MS được đưa ra ở trên cho thấy cấu tạo dự kiến của các hợp chất
benzothiazepin là hợp lý với giả thiết ban đầu.
3.5 Thử nghiệm hoạt tính sinh học
Bảng 3.12: Hoạt tính kháng vi sinh vật của các hợp chất tổng hợp được
STT
Hợp
chất
S. e. (Gr +)
K. p. (Gr -)
C. a. (Nấm men)

100 l
150 l
100 l
150 l
100 l
150 l
1
IV
3
16
20
18
20
25
29
2
IV
1
0
0
0
8
20
25
3
IV
4
0
0
5

14
20
24
4
IV
5
12
16
15
19
22
24
5
IV
6
0
0
0
7
26
28
6
IV
8
0
0
5
10
21
26

7
IV
7
5
10
4
9
18
25
8
IV
8
15
18
4
7
22
27
9
III
1
0
10
16
20
28
32
10
III
2

0
10
15
20
30
33
11
III
3

0
0
17
20
28
30
12
III
6

0
0
14
16
10
15
13
III
9

0
8
18
22
30
40
14
III
7

0
0
17
20
20
25
15
V
1
0
0
15
20
20
22
16
V
3

0
15
16
19
15
22
17
V
4

0
14
16
19
17
22
18
V
5

0
0
10
20
19
25
19
V
6

0
14
16
20
23
26
20
V
7

0
0
15
20
20
25
21
V
9

0
0
12
18
22
26
22
V
10

0
15
12
15
23
26
23
M
2
0
6
12
16
20
22
5
6
7
8
2
3
4
4a
8a
N
S
9
10
12
11

13
14
15
OH
O
CH
3
O
Cl
1621
17
19
18
20

24
M
1
0
0
13
17
23
25
25
M
4
0
6
9

15
23
25
26
M
5
0
5
11
16
24
28
27
B
2
15
20
10
20
20
20
28
B
1

0
0
10
20
20

20
29
B
7

20
25
18
18
20
20
30
B
4

0
0
15
20
20
20
31
B
5

0
0
10
20
20

20
32
B
6

0
0
15
15
20
20
33
B
8

0
0
15
17
20
20
34
B
10
0
0
12
16
12
17

35
B
15
0
10
14
14
10
15
36
B
11
0
0
13
15
10
15
37
B
9
0
10
13
16
12
15
38
B
13

0
13
12
16
10
15
Nhìn vào bảng 3.12 nhận thấy hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của 38 hợp
chất tổng hợp được, thấy chúng có hoạt tính tương đối tốt đối với chủng Gr(-) và nấm
men.
3.5.2 Thử nghiệm hoạt tính chống ung thư
Bảng 3.13: Hoạt tính gây độc tế bào trên dòng KB (ung thư biểu mô)
STT
Hợp chất
Nồng độ chất thử (g/ml) và phần trăm ức chế (%)
IC
50

(g/ml)
128
32
8
2
0.5
1
II
2
44
32
18
12

0
>128
2
II
3

90
63
57.5
18
0
6.92
3
II
6

45
39
28
12
0
>128
4
II
7

48
35
24
12

0
>128
5
P
5
46
32
28
10
0
>128
6
P
6
38
17
12
0
0
>128
7
P
11

19
12
10
0
0
>128

8
P
14
41
24
18
10
0
>128
9
M
2

93
88
64.5
39
12
4.64
10
M
16
60
54
39
37
11
25.6
11
M

20
95
28
20.5
12
0
63.52
12
B
5
56.5
42
39
33
12
84.97
13
B
7
100
99
40.5
34.5
0
11.9
14
B
10
33
19

12
0
0
>128
15
B
13
38
28
13
5
0
>128
16
T
5
80
77
64
30
22
5.53
17
T
10
80
77.5
32.5
12
0

17.33
18
T
12
89
87
58
34
30
6.0
Bảng 3.14: Hoạt tính gây độc tế bào trên dòng HepG2 (ung thư gan)
STT
Hợp chất
Nồng độ chất thử (g/ml) và phần trăm ức chế (%)
IC
50

(g/ml)
128
32
8
2
0.5
1
M
2
80.5
67.5
56.5
32

6
6.4
2
M
16

87
65
39
16
0
18.15
3
B
7

94.5
68
33
16.5
0
19.65
4
T
5
75
62
50
15
6

8
5
T
12
81.5
80
67.5
39.5
13
4.25
Dựa vào bảng 3.13 và bảng 3.14 nhận thấy hoạt tính chống ung thư của một số
hợp chất tổng hợp được là tương đối tốt. Trong số 18 chất đem thử đã xác định được 9
hợp chất có tác dụng ức chế tế bào ung thư, trong đó có 5 hợp chất thể hiện hoạt tính
tương đối tốt với tế bào ung thư biểu mô, khi thử hoạt tính 5 hợp chất này với dòng tế
bào ung thư gan thấy chúng cũng có hoạt tính tương đối tốt.