Slide bài giảng thiết kế thuốc

  ạ ọ ượ


TS. Thái Khắc Minh
Bộ Môn Hóa Dược
Rational Drug Design
Rational Drug Design
/>www.facebook.com/thaikminh

Ken Thai (thaikminh)
  ạ ọ ượ


Ban Giảng Huấn
PGS. Lê Minh Trí - Chủ nhiệm Bộ Môn Hóa Dược
TS. Huỳnh Thị Ngọc Phương – Phó chủ nhiệm BM Hóa Dược
PGS. Trương Phương
PGS. Trần Thành Đạo
TS. Thái Khắc Minh
ThS. Nguyễn Thị Thu Hà
ThS. Trần Ngọc Châu
DS. Võ Thị Cẩm Vân
Kỹ Thuật Viên:
DSTH. Đặng Thị Hồng Chi
DSTH. Ngô Thị Kiều Khương
DSTH. Lê Thị Hồng Điệp
Võ Ngọc Th@o
  ạ ọ ượ


  ạ ọ ượ



  ạ ọ ượ


  ạ ọ ượ


  ạ ọ ượ


  ạ ọ ượ


(IUPAC, Pure and Applied Chemistry, 1998, 70, 1129)
Định nghĩa Hóa Dược

  ạ ọ ượ



Hóa dược theo định nghĩa của IUPAC là một ngành khoa học
dựa trên nền tảng hóa học để nghiên cứu các vấn đề của các
ngành khoa học sinh học, y học và dược học.
Hóa dược bao gồm việc khám phá, phát minh, thiết kế, xác
định và tổng hợp các chất có tác dụng sinh học, nghiên cứu sự
chuyển hóa, giải thích cơ chế tác động của chúng ở mức độ
phân tử, xây dựng các mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng
sinh học hay tác dụng dược lý (gọi là SAR).
(IUPAC, Pure and Applied Chemistry, 1998, 70, 1129)

Định nghĩa Hóa Dược
  ạ ọ ượ


Hóa dược là một ngành khoa học thể hiện cao sự kết hợp giữa hóa hữu cơ và
sinh hóa, hóa tin học, dược lý, sinh học phân tử, toán thống kê và hóa lý.
Một định nghĩa khác của Hóa dược là một ngành khoa học giao giữa hóa học
và dược học nghiên cứu các vấn đề thiết kế và phát triển dược phẩm. Hóa
dược bao gồm việc xác định, tổng hợp và phát triển các hóa chất mới phù
hợp cho mục đích trị liệu. Hóa dược cũng bao gồm cả việc nghiên cứu các
thuốc đã sẵn có, các hoạt tính sinh học mới và các mối quan hệ định lượng
giữa cấu trúc và tác dụng sinh học (QSAR).
Định nghĩa Hóa Dược
Chemistry based
Chemistry based
disciplines
disciplines
Organic Chemistry
Organic Chemistry
Life Sciences
Life Sciences
Medicinal Chemistry
Medicinal Chemistry
Glossary – Pharmacology – Dược lý
Dược lý học là môn khoa học nghiên cứu về thuốc trên 2 lĩnh vực chính:


Dược lý cơ bản: nghiên cứu mối liên quan giữa thuốc và cơ thể, gồm có dược
động học (pharmacokinetics), dược lực học (pharmacodynamics) và dược độc
học (pharmacotoxicology).


Dược lý áp dụng hay dược lý lâm sàng (clinical pharmacology): nghiên cứu
cách vận dụng dược lý cơ bản trong điều trị, gồm có dược đồ (pharmacography)
và dược trị liệu (pharmacotherapeutics).
THUỐC
THUỐC
CƠ THỂ
CƠ THỂ
Dược động học (pharmacokinetic)
Dược lực học (pharmacodynamic)
Dược lực học (pharmacodynamics) là
khoa học nghiên cứu các tác động sinh
hoá, sinh lý của thuốc lên cơ thể,
nghiên cứu cơ chế tác động của thuốc
và nghiên cứu mối liên quan giữa nồng
độ thuốc thuốc tới tác động dược lực.
Dược động học (pharmacokinetics) là khoa
học nghiên cứu quá trình hấp thu của
thuốc và số phận thuốc trong cơ thể bao
gồm các quá trình hấp thu, phân bố,
chuyển hoá và thải trừ, nghĩa là phụ thuộc
vào các đặc tính dược động học của thuốc.
  ạ ọ ượ


Thuốc là những hóa chất:
- thường khối lượng phân tử nhỏ (khoảng 100-500)
- có khả năng tác động với các điểm tác động nằm
trong cơ thể có khối lượng phân tử lớn hơn rất nhiều
nhằm mục đích tạo ra các đáp ứng sinh học hay tác

dụng dược lý.
Dược phẩm: các đáp ứng sinh học hữu ích trong điều trị
Độc chất: các đáp ứng sinh học có hại cho cơ thể
Thuốc: sử dụng liều lớn hơn liều điều trị hay liều chỉ
định  trở thành chất độc.
Thuốc là gì?
Phân Loại Thuốc
1. Tác dụng dược lý:
Nhóm thuốc tim mạch, thuốc hen suyễn, giảm đau
 Giúp ích trong điều trị
Tuy nhiên có rất nhiều các mục tiêu tác động cũng như là cơ chế
khác nhau mà thuốc có thể mang lại hiệu quả mong muốn
 Không đáp ứng cho nghiên cứu hóa dược
tác động giảm đau nhưng tác động trên mục tiêu hoàn toàn khác
nhau và không có mối liên hệ nào về cấu trúc
2. Tác dụng lên các quá trình chuyển hóa chuyên
biệt:
Thuốc kích thích hay ức chế hệ cholinergic hay adrenergic, Thuốc
kháng histamin
Thuốc kháng histamin có tác động ức chế tác động của tác nhân gây
dị ứng, gây viêm trong cơ thể là histamin.

chuyên biệt hơn là cách phân loại thứ nhất
Nhưng không thể xác định được phần chung nhất giữa tất cả các
thuốc kháng histamin vì có nhiều cách khác nhau để ức chế hoạt
động của histamin.
Phân Loại Thuốc
3. Cấu trúc hóa học:
Thuốc được phân loại bằng cách này thường có liên
quan với nhau về khung cơ bản và thường có tác dụng

dược lý giống nhau.
Các thuốc thuộc nhóm penicillin đều chứa khung ß-
lactam và tác động lên vi khuẩn với cùng một cơ chế.
Cách phân loại này hữu ích trong hóa dược nhưng có
thể đem lại sự nhầm lẫn.
Sulfonamid: có cấu trúc tương tự nhau, phần lớn có
tác dụng kháng khuẩn, nhưng một số được sử dụng
để điều trị bệnh đái tháo đường.
Steroid: Tất cả các steroid đều có cấu trúc 4 vòng
nhưng tác dụng sinh học của các steroid lại khác nhau
tùy thuộc vào các nhóm thế trên khung cơ bản
Phân Loại Thuốc
4. Điểm tác động:
Hóa dược thường sử dụng vì cho phép so sánh các cấu trúc hóa học
một cách hợp lý.
Ví dụ như là thuốc kháng cholinesterase là những chất có khả năng
ức chế enzym acetylcholinesterase.
Do chúng có cùng cơ chế tác động và do đó dễ dàng so sánh các cấu
trúc của các thuốc với nhau và xác định các khung cơ bản giống
nhau.
Môn học này: Phân loại chính dựa theo tác dụng dược lý
(hóa trị liệu)
và phân loại thứ cấp tùy thuộc vào từng nhóm thuốc: cấu
trúc hóa học, điểm tác động và tác dụng lên các quá trình
chuyển hóa chuyên biệt
Phân Loại Thuốc
  ạ ọ ượ


•

Lựa chọn bệnh lý
•
Lựa chọn mục tiêu của thuốc
•
Xác định các phương pháp thử nghiệm sinh học
thử nghiệm in vitro, in vivo, đánh giá giá trị của thử nghiệm, sàng lọc
đầu vào cao HTS, sàng lọc bằng cộng hưởng từ hạt nhân NMR
•
Tìm kiếm chất khởi nguồn (từ nhiều nguồn khác nhau)
•
Phân lập và tinh khiết hóa chất khởi nguồn
•
Xác định cấu trúc chất khởi nguồn (kết tinh tinh thể nhiễu xạ tia X, NMR)
•
Xác định các mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng dược lý
Các bước trong tìm ra một thuốc mới
  ạ ọ ượ


•
Xác định các nhóm mang hoạt tính sinh học (pharmacophore)
•
Nghiên cứu và cải tiến tác động của thuốc lên mục tiêu
•
Cải tiến các tính chất dược động lực học
•
Đăng ký bằng phát minh (patent)
•
Nghiên cứu cơ chế chuyển hóa của thuốc
•

Tổng hợp thuốc ở mức độ công nghiệp
•
Thử nghiệm về độc tính, nghiên cứu về bào chế thuốc
•
Thực hiện các thử nghiệm lâm sàng (Pha I, II, III và sau khi đưa thuốc ra
thị trường là pha IV)
•
Tiếp thị thuốc
Các bước trong tìm ra một thuốc mới
  ạ ọ ượ


Các bước trong tìm ra một thuốc mới
•
Bước khám phá (phát hiện)
Xác định và tổng hợp chất khởi nguồn (lead compound).
•
Bước tối ưu hoá
Tổng hợp các dẫn chất từ chất khởi nguồn với sự thay đổi ở cấu
trúc nhằm mục đích c@i thiện hoạt tính, chọn lọc và ít độc tính.
Nghiên cứu SAR.
•
Bước phát triển
–
Tối ưu hoá con đường tổng hợp ở quy mô lớn (công nghiệp)
–
Thay đổi các tính chất dược động học và bào chế của hoạt
chất với mục đích thích hợp dùng làm thuốc. Có thể bao gồm
tối ưu hoá các tính chất liên quan đến:
•

Công thức hoá học
•
Độ tan
•
Loại trừ các vị khó chịu hoặc kích ứng
•
Gi@m đau tại vị trí tiêm.
Ba bước cơ b@n trong nghiên cứu hóa dược
và khám phá thuốc mới
  ạ ọ ượ


COMPOUND DISCOVERY
SAFETY TESTING
PREPARE IND SUBMISSION
CLINICAL DEVELOPMENT:
- Metabolism & Pharmacokinetics
- Formulation Research
- Process Development
- Clinical Phase (I, II, III)
- Toxicology
DRUG
SUBMISSION
Ongoing
3-4 Years
1 Year
6-8 Years
2-3 Years
10,000-20,000 COMPOUNDS
1,000 COMPOUNDS

10 COMPOUNDS
1 COMPOUND
Timeline in a Drug Discovery Process
Timeline in a Drug Discovery Process
Ooms, F. Curr. Med. Chem. 2000, 7, 141-158
  ạ ọ ượ


Drug Discovery Process
Nature Review Drug Discovery 2004, 3, 673-683 (Aug 2004)
  ạ ọ ượ


Mục tiêu thuốc
Enzym
Chất ức chế enzym
Điểm gắn kết của chất ức chế với enzym
Ức chế tương tranh và ức chế không tương tranh
Ức chế thuận nghịch và không thuận nghịch
Thụ thể (receptor)
Trung gian thần kinh và hormon
Thụ thể nằm trên màng tế bào và thụ thể bên trong tế bào
Chất chủ vận, chất kháng chủ vận, chủ vận từng phần
Protein vận chuyển
Ức chế quá trình tái hấp thu
Vận chuyển bằng đánh lừa protein vận chuyển
Protein cấu trúc
Acid nucleic (DNA, RNA)
Lipid
Carbohydrat

  ạ ọ ượ


H
2
N CHC
H
OH
O
H
2
N CHC
CH
3
OH
O
HN
C OH
O
H
2
N CHC
CH
OH
O
CH
3
CH
3
H

2
N CHC
CH
2
OH
O
CHCH
3
CH
3
H
2
N CHC
CH
OH
O
CH
3
CH
2
CH
3
Glycin (Gly - G) Alanin (Ala - A) Prolin (Pro -P) Valin (Val -V)
Leucin (Leu - L) Isoleucin (Ile - I) Methionin (Met - M)
H
2
N CHC
CH
2
OH

O
H
2
N CHC
CH
2
OH
O
OH
H
2
N CHC
CH
2
OH
O
HN
Phenylalanin (Phe - F) Tyrosin (Tyr - Y) Tryptophan (Trp -W)
H
2
N CHC
CH
2
OH
O
CH
2
CH
2
CH

2
NH
3
H
2
N CHC
CH
2
OH
O
CH
2
CH
2
NH
C
NH
2
NH
2
H
2
N CHC
CH
2
OH
O
N
NH
H

2
N CHC
CH
2
OH
O
OH
H
2
N CHC
CH
OH
O
OH
CH
3
H
2
N CHC
CH
2
OH
O
SH
H
2
N CHC
CH
2
OH

O
C
NH
2
O
H
2
N CHC
CH
2
OH
O
CH
2
C
NH
2
O
Lysin (Lys - K) Arginin (Arg -R) Histidin (His -H)
Serin (Ser -S) Threonin (Thr - T) Cystein (Cys -C)
H
2
N CHC
CH
2
OH
O
CH
2
S

CH
3
Asparagin (Asn - N) Glutamin (Gln - Q)
H
2
N CHC
CH
2
OH
O
C
O
O
H
2
N CHC
CH
2
OH
O
CH
2
C
O
O
Aspartat (Asp - D) Glutamat (Glu -E)
Nhóm R không phân cực và no Nhóm R vòng thơm
Nhóm R phân cực và không tích điện
Nhóm R tích điện âm
Nhóm R tích điện dương

Acid amin
  ạ ọ ượ


Cấu trúc protein
Bậc 1: Trình tự acid amin
Bậc 2: sự sắp xếp của các
chuỗi polypeptid
Bậc 3
Bậc 4