Slide bài giảng - CHIẾN LƯỢC THIẾT KẾ THUỐC KHÁNG VIRUS

CHIẾN LƯỢC THIẾT KẾ
THUỐC KHÁNG VIRUS
 


!"#
$%&'()**$+&, /0+1%2+"34152
$%&'()**$+&1+3+12+'1%62*14,'%2+
2
2
%)*,$-2,$-6%'+65*.+-2478$-96:3-;6:
 Chất ức chế các tiến trình đi kèm với sự tổng hợp RNA virus
<
=>"
?>""
@A
 
VACCIN
Smallpox
Polio
Measles
Mumps
Rubella
VACCIN
HBV
influenza A, B
VACCIN
HIV
HCV
?
VACCIN

Virus ho hap (adeno, rhino, parainfluenza, RSV)
HSV -1, -2. EBV. VZV. CMV.HHV-6, -7, -8
Dengue virus
BBCDE
 

,1-'+4634152
 ! "F%G*$4+H5I'F-H*$J6!,$-K$-%L''I6$
8$%)6:34152$+L,#$F+M8$%)6:'$5-&**%-$J6
,1-'+46'+&N%;-

%"! " ,$-K$-%L''I6$1-H6:$J6&
I'F+M8$%)6:'$5-&*#$F-H*'I6$*%-$J6'

()*+!
#,"
" /!
0"#
%1%23
%%24

 /%64-6O()**$+&2(L2%-*$+),*5P%
Q, /346/.%.*-$ 25.R%'S
0
, /25.R-6%'O37, /346/.25.R-6%'S
0
, /*%1N-T/.%'+2S

0
, /65*.+-'47OU46'+341(thử lâm sàng pha 1)
0
, /-T-0+'%.%'S
0
*%)*%.N5046'I*$F4+H6%90
 /%64-6O()**$+&2(L2%-*$+),*5P%
Q, /346/.%.*-$ 25.R%'S
0
, /25.R-6%'O37, /346/.25.R-6%'S
0
, /*%1N-T/.%'+2S
0
, /65*.+-'47OU46'+341(thử lâm sàng pha 1)
0
, /-T-0+'%.%'S
0
*%)*%.N5046'I*$F4+H6%90

5,67!!
%046-%*47'I*$F4+H67(J6:VSW'1+96
X ,YQ:,Z:./*-,1-'+46&
#!# ! "#()*3J)4
$+,%14625.R%'S'1 *8$4: 68 ' *ướ ắ ế đặ
$4 5$ 63 4'$ ệ ơ ớ ụ thể CD4 trên các tếbào
"
[

5,8 6
, ()*(9*

:,,;7!
< =9>?,Neisseria gonorrhoeae
Chlamydia trachomatis'
Zintevir: AR-177 is a 17-base oligonucleotide composed of deoxyguanosines and
thymidines on a phosphodiester backbone supplemented by phosphorothioate
internucleoside linkages at the 5' and 3' ends
The molecular target of Zintevir is thought
to be viral gpl20 glycoprotein
The molecular target of Zintevir is thought
to be viral gpl20 glycoprotein
3
:,ZV34152W
-Q1+*+,'-1O\ 3%;
<Vtế bào ký chủ)
 ,@
$:#! 7!
 #
:= 6< +
0&"A0&
"?&7
!()*B!
7:! #
,"" /
!0"#
%1%23%%24
=,":
!#
!B?'

F
F
O NH
N
N
N
N
4,4-difluoro-N-(3-(3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-
yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-1-
phenylpropyl)cyclohexanecarboxamide
(MAVIROC)
Mechanism of action
Maraviroc is an entry inhibitor. Specifically, maraviroc blocks the chemokine
receptor CCR5 which HIV uses as a coreceptor to bind and enter a human
macrophage
.
Maraviroc, originally designated UK-427857, was developed by the drug
company Pfizer in its UK labs located in Sandwich. On April 24, 2007 the U.S.
Food and Drug Administration advisory panel reviewing maraviroc's New Drug
Application unanimously recommended approval for the new drug,
3

Chất đối vận co-receptors
3
Chất đối vận co-receptors
Tương tác của các thuốc kháng
virus và mục tiêu tác động. Cấu
trúc phức hợp giữa CCR5 và TAK-
779 nhìn ngang màng tế bào. Các
acid amin ở điểm tác động có vai trò

tạo liên kết với TAK-779 là các acid
amin vòng thơm : Tyrosin 37, 108
(Y37, Y108), Tryptophan 76 (W76)
tương tác thuận lợi với những
vòng thơm vủa TAK 779
(amid của dẫn chất acid benzo annulen
và amino benzyl pyran amin)
>,0()*0-#
<:0C,
8 ; #
D,E"
#"*/*.%0'
Phenylenebis(methylen) liên
kết với bis-tetraaza macrocylce
Có tác dụng ức chế sự sao
chép của HIV
FG>H-//7"%1%23; ! "!F"
-I-

G0)*F"
.J.
G0*)@,#FG>H-//
'
9F2K6#3<#
C,,; 7#FG>H-//'
AMD3100 ngăn cản CXCR4 không thể thay đổi thành cấu dạng có họat tính

Mô hình gắn kết giữa AMD-3100 và thụ thể CXCR4 tại điểm gắn kết chính của thụ thể.
Cấu trúc của thụ thể này là cấu trúc mô tả tính tương đồng (homology) được xây dựng từ
cấu trúc tinh thể tia X của rhodospin (Palczewski và cộng sự).

3
!#" /
!0
"=%%24
%1%23?!# 
@7B
< 
"" /L:, 

77! 
7B"
,@
;
"3-O
+6R5341'47+&
Chất can thiệp vào tiến trình hòa lẫn qua trung gian gp41
Enfuvirtide
Enfuvirtide (also known as T-20) is a linear 36-amino-acid peptide (molecular
mass 4,492 Da) that is produced synthetically in a process involving more than
100 steps to give a powder for subcutaneous injection.
Indications
Enfuvirtide in combination with other antiretroviral agents is indicated for the treatment
of HIV-1 infection
6R5341'47+O""<HJ<B! "!!" I7
-J.#D<E#"3-
b | Simplified schematic of the mechanism
by which enfuvirtide inhibits viral entry into
host cells.
The envelope glycoprotein of HIV-1 consists of

two non-covalently associated subunits, gp120
and gp41. After attachment
of HIV-1 to its target cells carrying the CD4
receptor, gp120 interacts with the CD4
receptor, which initiates a series of
conformational changes in gp41 and gp120
that lead to the insertion of a region of gp41
into the membrane of the host cell, and the
formation of a ‘pre-hairpin intermediate’ (top).
Further changes in the conformation of gp41
bring the viral and cellular membranes into
close enough proximity for membrane fusion
(bottom left).
Enfuvirtide binds to a region of gp41 that
mediates this conformational change from
pre-hairpin intermediate to the fusion-
active structure, thereby preventing fusion
and viral entry (bottom right)
!"#
$%&'()**$+&, /0+1%2+"34152
!"#
$%&'()**$+&, /0+1%2+"34152
HN
N
N
N
O
H
2
N

O
O
C
O
CH
NH
2
HC
CH
3
CH
3
valacyclovir
acyclovir
HN
N
N
N
O
H
2
N
O
O
P
O
OH
HO
acyclovir monophosphat
acyclovir triphosphat

HN
N
N
N
O
H
2
N
O
COOH
9-carboxymethoxymethyl guanin
Thymidin kinase
VZV , HSV
CMV Protein kinase
Chịu trách nhiệm cho
bước phosphoryl đầu
tiên
Tác dụng đặc hiệu
(không họat tính)