nguyên cứu tổng hợp phức pamam dendrimer pt 2+

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ

NGUYỄN ANH TUẤN
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
PHỨC PAMAM DENDRIMER – Pt
2+
LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
Chuyên ngành :
Hóa Hữu Cơ
MSMH : 604427
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ

NGUYỄN ANH TUẤN
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
PHỨC PAMAM DENDRIMER – Pt
2+
LUẬN VĂN THẠC SĨ
2010
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ

NGUYỄN ANH TUẤN
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
PHỨC PAMAM DENDRIMER – Pt
2+
LUẬN VĂN THẠC SĨ
Chuyên ngành :
Hóa Hữu Cơ
Mã ngành : 604427

HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
TS. NGUYỄN CỬU KHOA
2010
Luận văn thạc sĩ
LỜI CẢM ƠN

Em xin chân thành cảm ơn thầy cô Trường đại học Cần Thơ và các thầy cô ở Viện
Công nghệ Hóa học Thành phố Hồ Chí Minh đã tận tình chỉ dạy và truyền đạt những kiến
thức vô cùng quý báu trong suốt thời gian qua.
Em xin chân thành cảm ơn thầy Nguyễn Cửu Khoa đã tận tình hướng dẫn và tạo
điều kiện thuận lợi giúp em hoàn thành luận văn tốt nghiệp này.
Em xin cảm ơn các anh chị phòng Hữu Cơ- Polymer và các anh chị phòng khác
thuộc Viện Công nghệ Hóa học, đặc biệt là chị Hoàng Thị Kim Dung đã giúp đỡ và tạo
mọi điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình làm luận văn.
Sau cùng, tôi xin gởi lời cảm ơn đến tất cả các bạn của tôi, những người đã giúp đỡ
tôi và động viên tôi trong suốt quá trình làm luận văn này.
Người thực hiện đề tài
Nguyễn Anh Tuấn
Nguyễn Anh Tuấn
i
Luận văn thạc sĩ
MỤC LỤC
UTPTBKN Ung thư phổi tế bào không nhỏ v
DANH MỤC CÁC BẢNG vi
DANH MỤC CÁC HÌNH viii
Hình 1.1: Cấu trúc phân tử dendrimer 2 viii
Hình 1.2: Các ứng dụng của polymer dendrimer 4 viii
Hình 1.3: Mô hình mang thuốc của dendrimer ở bên trong 4 viii
Hình 1.4: Mô hình mang thuốc của dendrimer ở bên ngoài 5 viii
Trong luận văn này, chúng tôi mô tả chi tiết về quá trình tổng hợp của 6 phức chất PAMAM

dendrimer – Pt2+. Trong đó bao gồm 2 phức chất PAMAM dendrimer thế hệ G2.0, G3.0
với muối platinum (K2PtCl4), 2 phức chất PAMAM dendrimer thế hệ G2.0, G3.0 với
cisplatin và 2 phức chất PAMAM dendrimer G2.5, G3.5 với cisplatin. Quá trình tổng hợp
được chúng tôi thực hiện như sau: x
LỜI MỞ ĐẦU xi
Chương 1: GIỚI THIỆU VỀ POLYAMIDOAMINE (PAMAM) DENDRIMER 1
1.1. GIỚI THIỆU VỀ POLYMER DENDRIMER. 12 1
1.2. CẤU TRÚC PHÂN TỬ POLYMER DENDRIMER. 7,8 2
1.3. TÍNH CHẤT CỦA POLYMER DENDRIMER. 22 3
1.4. CÁC ỨNG DỤNG CỦA PAMAM DENDRIMER. 22 4
1.4.2. Ứng dụng trong sinh học. 8 5
1.4.3. Ứng dụng trong xúc tác. 15,18 6
1.4.4. Các ứng dụng khác 6
1.5. PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP POLYMER DENDRIMER.14 7
1.5.1. Theo phương pháp divergent 7
Sơ đồ 1.1: Sơ đồ tổng hợp dendrimer theo divergent 7
7
1.5.2. Phương pháp convergent 8
Chương 2: GIỚI THIỆU SƠ LƯỢC VỀ CÁC HỢP CHẤT PLATINUM 9
2.1. TỔNG QUAN VỀ NGHIÊN CỨU CÁC PHỨC CHẤT PLATINUM. 11 9
2.3 CÁC ỨNG DỤNG LÂM SÀNG TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH UNG THƯ CỦA CÁC HỢP
CHẤT PLATINUM.21 12
Nguyễn Anh Tuấn
ii
Luận văn thạc sĩ
2.3.2.Ứng dụng điều trị ung thư buồng trứng. 21,28 14
2.3.3. Ứng dụng điều trị ung thư phổi. 21,24 15
2.3.4. Ứng dụng điều trị ung thư đầu và cổ. 21,27 16
3.1. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ PHỨC PAMAM DENDRIMER-PLATINUM 18
3.1.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới 18

3.1.2. Tình hình nghiên cứu trong nước 19
3.2. POLYAMIDOAMINE DENDRIMER LÀM TÁC NHÂN MANG THUỐC CHỐNG UNG
THƯ 17 21
Chương 4: THỰC NGHIỆM 29
4.1. TỔNG HỢP POLYPAMAMDENDRIMER 29
4.1.1. Hóa chất 29
4.1.2. Dụng cụ - Thiết bị 30
4.1.3. Tiến hành thí nghiệm 6,7 31
4.2. TỔNG HỢP PHỨC PAMAM DENDRIMER – Pt2+ 34
4.2.1. Hóa chất 34
4.2.2. Dụng cụ - Thiết bị 34
4.2.3. Tiến hành thí nghiệm tổng hợp các phức P1, P2, P3, P4 35
4.2.3.1. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer thế hệ G 2.0 với muối K2PtCl4 (P1) 35
4.2.3.2. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer thế hệ G 3.0 với muối K2PtCl4 (P2) 37
4.2.3.3. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer thế hệ G 2.0 với Cisplatin 38
4.2.3.4. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer thế hệ G 3.0 với Cisplatin 39
4.2.3.5. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer thế hệ G 2.5 với Cisplatin (P3) 40
4.2.3.6. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer thế hệ G 3.5 với Cisplatin (P4) 42
4.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH SỰ TẠO THÀNH SẢN PHẨM 43
4.3.1. Phổ UV- vis 43
4.3.2. Phổ IR 43
4.3.3. Phổ Raman 43
4.3.4. Phân tích ICP – AES 43
Chương 5: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 44
5.1. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN CÁC SẢN PHẨM POLY PAMAM DENDRIMER. 15, 7, 3 44
5.1.1. Sản phẩm PAMAM dendrimer G2.0 44
Nguyễn Anh Tuấn
iii
Luận văn thạc sĩ
5.1.2. Sản phẩm PAMAM dendrimer G2.5 45

5.1.3. Sản phẩm PAMAM dendrimer G3.0 46
5.1.4. Sản phẩm PAMAM dendrimer G3.5 47
5.2. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN CÁC SẢN PHẨM PHỨC CỦA PAMAM DENDRIMER-
PLATINUM 48
5.2.1. Phức PAMAM dendrimer G2.0 với Pt 2+ (K2PtCl4) 48
5.2.2. Phức PAMAM dendrimer G3.0 với Pt 2+ (K2PtCl4) 52
5.2.3. Phức PAMAM dendrimer G 2.5 với Pt 2+ (Cisplatinum) 55
5.2.4. Phức PAMAM dendrimer G3.5 với Pt 2+ (Cisplatin) 58
5.2.5. Phức PAMAM dendrimer G2.0 với Pt 2+ (Cisplatin) và phức PAMAM
dendrimer G3.0 với Pt2+ (Cisplatin) 61
5.3. KHẢO SÁT KHẢ NĂNG GÂY ĐỘC TẾ BÀO UNG THƯ CỦA PHỨC
POLYAMIDOAMINE (PAMAM) DENDRIMER-Pt2+ 62
5.3.1.Kết quả khả năng gây độc tế bào ung thư phổi của sản phẩm phức P1 và P2 63
5.3.2.Kết quả khả năng gây độc tế bào ung thư phổi của sản phẩm phức PAMAM
G2.0/cisplatin và phức PAMAM G3.0/cisplatin 63
Chương 6: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 65
6.1. KẾT LUẬN 65
6.2. KIẾN NGHỊ 66
TÀI LIỆU THAM KHẢO… 67
Phụ lục
Nguyễn Anh Tuấn
iv
Luận văn thạc sĩ
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
PAMAM Polyamidoamine
EDA Ethylenediamine
Cisplatin cis-PtCl
2
(NH
3

)
2
Cis-diaminedichloro platinate (II)
K
2
PtCl
4
Potassium tetrachloro platinate (II)
CH
2
=CH–COOCH
3
Methyl acrylate
CH
3
OH Methanol
NaOH Sodium hydroxide
KBr Potassium bromide
P1 PAMAM dendrimer G2.0/Pt
2+
P2 PAMAM dendrimer G3.0/Pt
2+
P3 PAMAM dendrimer G2.5/Pt
2+
P4 PAMAM dendrimer G3.5/Pt
2+
ICP-AES Phổ plasma phát xạ nguyên tử
Phổ IR Infrared spectroscopy
Phổ Raman Raman spectroscopy
Phổ UV-vis Ultraviolet-visible spectroscopy

G2.0 Generation 2.0
G Guanine
VDB Vinblastine, dactinomycin, bleomycin
CVB Cisplatin, vinblastine, bleomycin
CVP cisplatin, mitomycin C, vinblastine
CE Cisplatin, etoposide
CV Cisplatin, vinblastine
UTP Ung thư phổi
UTPTBN Ung thư phổi tế bào nhỏ
UTPTBKN Ung thư phổi tế bào không nhỏ
Nguyễn Anh Tuấn
v
Luận văn thạc sĩ
DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 4.1: Bảng liệt kê tính chất vật lý của các hóa chất 29
Bảng 5.1: Kết quả phổ IR của PAMAM G2.0 45
Bảng 5.2: Kết quả phổ IR của PAMAM G2.5 46
Bảng 5.3: Kết quả phổ IR của PAMAM G3.0 47
Bảng 5.4: Kết quả phổ IR của PAMAM G3.5 48
Bảng 5.5: Kết quả đo phổ IR của phức PAMAM dendrimer G2.0/Pt
2+
50
Bảng 5.6: Kết quả đo phổ Raman của phức PAMAM dendrimer G2.0/Pt
2+
51
Bảng 5.7: Kết quả kiểm nghiệm Pt
2+
trong phức PAMAM dendrimer G2.0/Pt
2+

51
Bảng 5.8: Kết quả đo phổ IR của phức PAMAM dendrimer G3.0/Pt
2+
53
Bảng 5.9: Kết quả đo phổ Raman của phức PAMAM dendrimer G3.0/Pt
2+
54
Bảng 5.10: Kết quả kiểm nghiệm Pt
2+
trong phức PAMAM dendrimer G3.0/Pt
2+
55
Bảng 5.11: Kết quả đo phổ IR của phức PAMAM dendrimer G2.5/Pt
2+
57
Bảng 5.12: Kết quả kiểm nghiệm Pt
2+
trong phức PAMAM dendrimer G2.5/Pt
2+
58
Bảng 5.13: Kết quả đo phổ IR của phức PAMAM dendrimer G3.5/Pt
2+
60
Bảng 5.14: Kết quả kiểm nghiệm Pt
2+
trong phức PAMAM dendrimer G3.5/Pt
2+
61
Bảng 5.15: Kết quả xác định mức độ gây độc tế bào của sản phẩm P1, P2. 63
Bảng 5.16: Kết quả xác định mức độ gây độc tế bào của sản phẩm phức PAMAM

Dendrimer G2.0/cisplatin và PAMAM dendrimer G3.0/cisplatin 63
Nguyễn Anh Tuấn
vi
Luận văn thạc sĩ
DANH MỤC CÁC SƠ ĐÔ
Trang
Sơ đồ 1.1: Sơ đồ tổng hợp dendrimer theo divergent 7
Sơ đồ 1.2: Sơ đồ tổng hợp dendrimer theo convergent 8
Sơ đồ 2.1: Quá trình thiết lập cân bằng của cisplatin trên Oligomers 10
Sơ đồ 2.2: Quá trình tạo liên kết của cisplatin với DNA trong tế bào ung thư 11
Sơ đồ 4.1: Sơ đồ tổng hợp PAMAM dendrimer các thế hệ 33
Sơ đồ 4.2: Sơ đồ tổng hợp PAMAM dendrimer G2.0 với muối K
2
PtCl
4
35
Sơ đồ 4.3: Sơ đồ tổng hợp PAMAM dendrimer G3.0 với muối K
2
PtCl
4
37
Sơ đồ 4.4: Sơ đồ tổng hợp PAMAM dendrimer G2.0 với cisplatin 38
Sơ đồ 4.5: Sơ đồ tổng hợp PAMAM dendrimer G3.0 với cisplatin 39
Sơ đồ 4.6: Sơ đồ tổng hợp PAMAM dendrimer G2.5 với cisplatin 40
Sơ đồ 4.7: Sơ đồ tổng hợp PAMAM dendrimer G3.5 với cisplatin 42
Nguyễn Anh Tuấn
vii
Luận văn thạc sĩ
DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang

Hình 1.1: Cấu trúc phân tử dendrimer 2
Hình 1.2: Các ứng dụng của polymer dendrimer 4
Hình 1.3: Mô hình mang thuốc của dendrimer ở bên trong 4
Hình 1.4: Mô hình mang thuốc của dendrimer ở bên ngoài 5
Hình 4.1: Máy cô quay chân không 30
Hình 4.2: Tủ hút chân không 30
Hình 4.3: Tủ sấy 31
Hình 4.4: Máy đo phổ IR 31
Hình 4.5: Mô hình phân tử PAMAM dendrimer với core là EDA 32
Hình 4.6: Sản phẩm P1 tạo thành 35
Hình 4.7: Sản phẩm P2 tạo thành 37
Hình 5.1: Mẫu G2.0 44
Hình 5.2: Mẫu G2.5 45
Hình 5.3: Mẫu G3.0 46
Hình 5.4: Mẫu G3.5 47
Hình 5.5: Sản phẩm P1 48
Hình 5.6: Phổ UV-vis của tác chất và sản phẩm PAMAM dendrimer G2.0/Pt
2+
49
Hình 5.7: Sản phẩm P2 52
Hình 5.8: Phổ UV-vis của tác chất và sản phẩm PAMAM dendrimer G3.0/Pt
2+
52
Hình 5.9: Sản phẩm P3 55
Hình 5.10: Phổ UV-vis của tác chất và sản phẩm PAMAM dendrimer G2.5/Pt
2+
56
Hình 5.11: Sản phẩm P4 58
Hình 5.12: Phổ UV-vis của tác chất và sản phẩm PAMAM dendrimer G3.5/Pt
2+

59
Hình 5.13: Tế bào ung thư phổi dòng NCI – H460 62
Nguyễn Anh Tuấn
viii
Luận văn thạc sĩ
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Phổ UV –vis của tác chất và sản phẩm PAMAM G2.0/Pt
2+
Phụ lục 2: Phổ IR của PAMAM dendrimer G2.0
Phụ lục 3: Phổ IR của PAMAM dendrimer G2.0/ Pt
2+
Phụ lục 4: Phổ Raman của PAMAM dendrimer G2.0
Phụ lục 5: Phổ Raman của PAMAM dendrimer G2.0/Pt
2+
Phụ lục 6: Phiếu kết quả phân tích ICP xác định hàm lượng Pt
2+
trong sản phẩm P1
Phụ lục 7: Phổ UV –vis của tác chất và sản phẩm PAMAM G3.0/Pt
2+
Phụ lục 8: Phổ IR của PAMAM dendrimer G3.0
Phụ lục 9: Phổ IR của PAMAM dendrimer G3.0/Pt
2+
Phụ lục 10: Phổ Raman của PAMAM dendrimer G3.0
Phụ lục 11: Phổ Raman của PAMAM dendrimer G3.0/Pt
2+
Phụ lục 12: Phiếu kết quả phân tích ICP xác định hàm lượng Pt
2+
trong sản phẩm P2
Phụ lục 13: Phổ UV –vis của tác chất và sản phẩm PAMAM G2.5/Pt
2+

Phụ lục 14: Phổ IR của PAMAM dendrimer G2.5
Phụ lục 15: Phổ IR của PAMAM dendrimer G2.5/Pt
2+
Phụ lục 16: Phiếu kết quả phân tích ICP xác định hàm lượng Pt
2+
trong sản phẩm P3
Phụ lục 17: Phổ UV –vis của tác chất và sản phẩm PAMAM G3.5/Pt
2+
Phụ lục 18: Phổ IR của PAMAM dendrimer G3.5
Phụ lục 19: Phổ IR của PAMAM dendrimer G3.5/Pt
2+
Phụ lục 20: Phiếu kết quả phân tích ICP xác định hàm lượng Pt
2+
trong sản phẩm P4
Phụ lục 21: Phiếu kết quả mức độ gây độc tế bào của phức P1 và P2
Phụ lục 22: Phiếu kết quả mức độ gây độc tế bào của phức PAMAM G2.0/cisplatin và
PAMAM G3.0/cisplatin
Nguyễn Anh Tuấn
ix
Luận văn thạc sĩ
TÓM TẮT
Trong luận văn này, chúng tôi mô tả chi tiết về quá trình tổng hợp của 6 phức chất
PAMAM dendrimer – Pt
2+
. Trong đó bao gồm 2 phức chất PAMAM dendrimer thế hệ
G2.0, G3.0 với muối platinum (K
2
PtCl
4
), 2 phức chất PAMAM dendrimer thế hệ G2.0,

G3.0 với cisplatin và 2 phức chất PAMAM dendrimer G2.5, G3.5 với cisplatin. Quá trình
tổng hợp được chúng tôi thực hiện như sau:
Đầu tiên tổng hợp lại các PAMAM dendrimer đến thế hệ G3.5 với core là
etylendiamine (EDA), theo qui trình tổng hợp của các luận văn cao học của khóa trước.
Tiếp theo chúng tôi tổng hợp 4 phức chất PAMAM dendrimer – Pt
2+
. Đây là phần
mới của đề tài chúng tôi.
Sau đó dùng các phương pháp phổ hiện đại như: UV – vis, phổ IR, phổ Raman,
phương pháp phân tích hàm lượng kim loại ICP – AES để xác định thành phần và hàm
lượng Pt
2+
gắn được vào các thế hệ PAMAM dendrimer.
Cuối cùng chúng tôi tiến hành khảo sát ứng dụng khả năng gây độc tính tế bào
ung thư phổ NCI – H460 của 4 phức PAMAM dendrimer – Pt
2+
đã tổng hợp được.
Trên đây là những nội dung chính mà đề tài chúng tôi đã thực hiện.
Nguyễn Anh Tuấn
x
Luận văn thạc sĩ
LỜI MỞ ĐẦU
Trong sự phát triển vượt bậc về đời sống khoa học kỹ thuật, hiện nay con người
không ngừng nghiên cứu và tìm ra các vật liệu mới đáp ứng các nghiên cứu khoa học và
phục vụ sản xuất. Trong đó các vật liệu có cấu trúc nano được đặc biệt quan tâm. Polymer
dendrimer là một nano polymer mới. Nó có nhiều ưu điểm đặc biệt khác so với polymer
mạch thẳng và mạch nhánh khác, nó có nhiều ứng dụng trong y học và công nghệ sinh
học. Đặc biệt dùng làm chất mang thuốc chống ung thư, một trong những căn bệnh được
xem là hiểm họa của con người hiện nay. Nhưng nếu dùng thuốc đơn độc trong các
phương pháp xạ trị và hóa trị thì có nhiều tác dụng phụ cũng như hạn chế tính hòa tan của

thuốc. Để khắc phục những hạn chế đó các nhà khoa học, các trung tâm nghiên cứu khoa
học trên thế giới đã không ngừng nghiên cứu tổng hợp các loại polymer dùng làm vật liệu
mang thuốc, có nhiều loại polymer dendrimer được tổng hợp thành công, trong đó có
dòng dendrimer PAMAM (polyamidoamine) có ưu thế về mặt số lượng các công trình
nghiên cứu và nhiều ứng dụng khả thi trong y học.
Nội dung chính của đề tài này là giới thiệu tổng quan về các hợp chất platinum có tác
dụng điều trị bệnh ung thư và nghiên cứu dùng polyamidoamine dendrimer làm chất
mang các loại thuốc này. Đó là lý do tôi chọn đề tài “ Nghiên cứu tổng hợp phức chất
PAMAM dendrimer-Pt
2+
”. Phạm vi nghiên cứu đề tài này gồm có:
Phần 1: Tổng hợp lại các thế hệ PAMAM dendrimer và dừng lại ở thế hệ 3.5. Phần này ở
Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu, đặc biệt là các đề tài luận văn tốt nghiệp Đại học và
cao học được thực hiện ở phòng Hữu cơ-polymer thuộc Viện Hóa học TPHCM.
Phần 2: Đây là phần mới của đề tài là tổng hợp các phức chất PAMAM dendrimer các thế
hệ G2.0, G3.0 với K
2
PtCl
4
, cisplatin và G2.5, G3.5 với cisplatin. Sử dụng các phương
pháp phân tích hiện đại như dùng phổ hồng ngoại (IR), phổ UV-vis, phổ Raman và
phương pháp ICP để xác định hàm lượng ion kim loại Pt được gắn vào các thế hệ
PAMAM dendrimer, đồng thời khảo sát khả năng gây độc tính tế bào ung thu phổi dòng
NIC-H460 của các phức chất vừa tổng hợp.
Nguyễn Anh Tuấn
xi
Luận văn thạc sĩ
Chương 1: GIỚI THIỆU VỀ POLYAMIDOAMINE
(PAMAM) DENDRIMER
1.1. GIỚI THIỆU VỀ POLYMER DENDRIMER.

12

Dendrimer bắt nguồn từ tiếng Hylạp “dendron”, có nghĩa là nhánh cây. Phân tử
được tạo ra bằng cách thêm tiếp các đơn vị nhánh tỏa ra ngoài từ điểm khởi đầu. Nếu
phân tử dendrimer đủ lớn thì có dạng hình cầu, kích cỡ từ 1-10 nm. Gần đây nhất là
Polymer Dendrimer được tìm thấy các tính chất đặc biệt như: có khối lượng phân tử cao,
có tính chất của nhánh khác rất nhiều so với các polymer mạch thẳng. Polymer
dendrimers tổng hợp có khả năng phân nhánh cao, phân tử gần như đối xứng về cấu trúc.
Polymer dendrimer là chất đã được phát hiện và nghiên cứu từ những năm 1980.
Khám phá đầu tiên về polymer dendrimer được thực hiện bởi Donald A.Tomalia cùng với
cộng sự. Tuy nhiên chỉ được quan tâm vào những năm gần đây do tính chất đặc biệt của
nó. Giống như tán lá xum xuê của những cây đã già, các phân tử dendrimer chứa nhiều lỗ
trống nghĩa là có bề mặt rất lớn. Điều đó cho phép ta bố trí chúng sao cho những lỗ trống
có kích cở nhất định trong quá trình tổng hợp và qua đó cho ta những ứng dụng lí tưởng
trong y học và sinh học.
So sánh với polymer mạch thẳng, cho thấy cấu trúc mạch nhánh có nhiều thuận lợi
cho ứng dụng làm chất mang thuốc hơn. Chẳng hạn, có thể khống chế dendrimer đa hóa
trị dùng để gắn vào các phân tử thuốc. Độ phân tán của dendrimer thấp nên làm tăng quá
trình vận chuyển tới cơ thể và ảnh hưởng tới tính chất sinh học. Nếu thiết kế thích hợp
trong quá trình tổng hợp, chúng ta sẽ tạo ra các phân tử dendrimer có cấu trúc rất nhỏ. Đó
là cơ sở để điều chế làm tác nhân mang dược phẩm. Bên cạnh đó, nó còn được ứng dụng
trong các lĩnh vực khác nhau như: hóa nông nghiệp, mỹ phẩm, chất xúc tác…Chúng còn
được sử dụng để làm vỏ bọc các enzyme và các chất vô cơ.
Nguyễn Anh Tuấn 1
Luận văn thạc sĩ
1.2. CẤU TRÚC PHÂN TỬ POLYMER DENDRIMER.
7,8
Dendrimers có cấu trúc phân tử hình cầu được tạo thành bởi các đơn vị monomer,
phân tử có các nhánh phân ra từ một lõi trung tâm. Số lượng nhánh tăng dần và mở rộng
từ lõi cho đến nhóm bề mặt. Phân tử polymer dendrimer có ba thành phần cấu tạo riêng

biệt: lõi, nhánh và nhóm bề mặt (Hình 1.1).
Lõi (core) được tạo thành từ các nhóm nguyên tố đa hóa trị, từ lõi chúng ta thực
hiện các phản ứng cộng, sản phẩm tạo thành là phân tử dendrimer có các nhánh cơ sở.
Hình 1.1: Cấu trúc phân tử dendrimer
Các đơn vị monomer được cộng vào lõi tạo thành các nhánh đầu tiên của phân tử
dendrimer, gọi chúng là những dendrimer thế hệ đầu tiên. Thế hệ dendrimer kế tiếp được
hình thành bằng cách cộng các đơn vị monomer vào nhóm bề mặt của dendrimer thế hệ
trước. Và tương tự như vậy các thế hệ cao hơn được hình thành, để chấm dứt thế hệ, một
nhóm chức được cộng vào nhóm bề mặt của thế hệ dendrimer trước. Minh họa theo sơ đồ
sau.
Các nhánh khác
nhân thế hệ đầu tiên thế hệ tiếp theo nhóm bề mặt
Nguyễn Anh Tuấn 2
Luận văn thạc sĩ
1.3. TÍNH CHẤT CỦA POLYMER DENDRIMER.
22
Polymer dendrimers là phân tử lớn phân tán không giống như polymer mạch thẳng.
Sự hình thành các polymer mạch thẳng thường theo một các tự nhiên của thiên nhiên và
hình thành sản phẩm với những kích thước khác nhau. Còn polymer dendrimer có cấu tạo
đặc biệt về kích thước và khối lượng phân tử, ta có thể kiểm soát trong suốt quá trình tổng
hợp. Do có cấu tạo của polymer dendrimer khác với polymer mạch thẳng nên những tính
chất của dendrimer có tính ưu việt hơn so với polymer mạch thẳng. Chẳng hạn như ở
polymer mạch thẳng thường tồn tại ở dạng rắn, còn dung dịch polymer dendrimer có tính
sệt, độ nhớt (viscosity) hơn so với polymer mạch thẳng. Tính tan của polymer dendrimers
cũng được cải thiện hơn nhiều so với các polymer mạch thẳng, do khả năng tạo được các
liên kết cộng hóa trị với nước ở các nhóm bề mặt của polymer dendrimer. Ví dụ như
Polymer dendrimers mà kết thúc bằng các nhóm ưa nước (hydrophilic) thì thường tan tốt
trong các dung môi có cực, trong khi các polymer dendrimers kết thúc nhóm bề mặt là các
nhóm kị nước (hydrophobic) thì có khả năng hòa tan trong dung môi không phân cực.
Ngoài ra dendrimer có cấu trúc phân tử hình cầu, nên tồn tại các lỗ trống bên trong phân

tử, đặc tính quan trọng này làm cho phân tử dendrimer có khả năng mang hay thâu tóm
các phân tử hóa học khác. Như thâu tóm các phân tử thuốc hay các nano kim loại có tiềm
năng ứng dụng trong y học và công nghệ hóa học.
Ngoài ra polymer dendrimer còn có tính chất tương hợp sinh học với cơ thể. Tính
chất này được các nhà khoa học đặc biệt quan tâm nghiên cứu để không ngừng tìm ra các
loại polymer dendrimer khác nhau. Một loại polymer dendrimer đáp ứng được tính chất
này đã được tổng hợp là polymer aminodiame (PAMAM) dendrimers. Đối với PAMAM
dendrimers ở các thế hệ 2, 3 và 4 có tính tương hợp tốt với cơ thể, không độc và dễ dàng
bài tiết ra khỏi cơ thể. Tuy nhiên các thế hệ cao của PAMAM dendrimer chưa được
nghiên cứu sử dụng trên cơ thể vì không tương thích với các kích cở của màng tế bào hay
hồng cầu của protein. Dựa trên những tính chất cơ bản kì diệu của polymer PAMAM
dendrimer ta nghiên cứu tìm hiểu về các lĩnh vực ứng dụng của chúng.
Nguyễn Anh Tuấn 3
Luận văn thạc sĩ
1.4. CÁC ỨNG DỤNG CỦA PAMAM DENDRIMER.
22
Hình 1.2: Các ứng dụng của polymer dendrimer
1.4.1. Ứng dụng trong y học.
15
PAMAM dendrimers có nhiều ứng dụng tiềm năng trong y học. Bao gồm các ứng
dụng chẩn đoán và điều trị. Tiềm năng ứng dụng lớn là dùng PAMAM dendrimers cho
việc phân phối thuốc, chẩn đoán hình ảnh và là tác nhân mang vật liệu di truyền.
PAMAM dendrimers có thể dễ dàng di chuyển qua các màng sinh học và chúng có thể
lưu trữ hay bao bọc một loạt các kim loại, các chất hữu cơ hoặc vô cơ bên trong các lỗ
trống của phân tử hoặc gắn vào các nhóm bề mặt thông qua các liên kết hóa học đặc
trưng.
Trong y học, PAMAM dendrimer được dùng làm chất mang thuốc, đến các vị trí
trong cơ thể rất hiệu quả, nhất là những vị trí chứa các khối u ác tính. Có hai phương pháp
gắn thuốc trên PAMAM dendrimer.
Thâu tóm các phân tử thuốc bên trong cấu trúc của polymer PAMAM

dendrimer. Phương pháp mang thuốc này là lợi dụng vào cấu trúc hình cầu của PAMAM
dendrimer có các lỗ trống bên trong, dễ chứa các phân tử thuốc hoặc tạo các liên kết của
phân tử thuốc với các nguyên tử phía trong của PAMAM dendrimer.
Hình 1.3: Mô hình mang thuốc của dendrimer ở bên trong
Nguyễn Anh Tuấn
DENDRIM
ER
Sinh học và y
dược
Chuẩn đoán
Nanocomposit
e
Chuyển đổi pha xúc
tác
Điện tử
Ngành in
Ngành sơn
4
Luận văn thạc sĩ
Phương pháp thứ hai là tạo liên kết trên bề mặt các nhóm chức của
PAMAM dendrimer với các phân tử thuốc.
Hình 1.4: Mô hình mang thuốc của dendrimer ở bên ngoài
PAMAM dendrimer có vai trò như tác nhân che phủ để bảo vệ hay mang thuốc đến
các vị trí đặc biệt trong cơ thể. Đồng thời điều tiết thời gian phóng thích các tá dược một
cách hợp lý, tránh hiện tượng thuốc chưa được hấp thu mà bị đào thải ra ngoài. Người ta
dùng PAMAM dendrimer làm chất mang những loại thuốc trong hóa trị liệu có độc tính
cao, các loại thuốc có tuổi thọ ngắn trong cơ thể. Khi sử dụng chất mang thì thuốc có thể
được đưa đến đúng các vị trí cần điều trị trong cơ thể, lượng thuốc sử dụng ít hơn, dược
tính được tăng cao. Hơn thế nữa, chất mang PAMAM dendrimer không độc đối với cơ
thể, có tính đào thải tốt. Chính vì vậy PAMAM dendrimer có nhiều ứng dụng trong chuẩn

đoán và điều trị bệnh ung thư nên đã thu hút rất nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu.
1.4.2. Ứng dụng trong sinh học.
8
Hiện nay người ta sử dụng PAMAM dendrimer trong nhiều lĩnh vực sinh học bởi
những ưu điểm của nó, như khả năng thẩm thấu sinh học cao, chúng có thể đi xuyên qua
mạch máu hay qua biểu mô. Vì thế chúng có khả năng vận chuyển hydratcarbon, protein,
peptid hay oxy đi khắp các mạch máu trong cơ thể. Với các PAMAM dendrimer có kích
thước nhỏ sẽ dễ dàng đào thải ra khỏi cơ thể hơn, vì cấu trúc giới hạn đó nên chúng dễ len
lõi qua các vách tế bào hay khuyếch tán qua tế bào và đi ra ngoài. Còn các polymer
dendrimer mạch thẳng có kích thước lớn sẽ khó thẩm thấu hơn và giữ lại trong cơ thể gây
Nguyễn Anh Tuấn 5
Luận văn thạc sĩ
độc hại cao. Ngoài ra cũng có một vài tác dụng phụ như: giảm tính tan, giảm khả năng
liên kết với các chất khác.
Ta cũng có thể dùng PAMAM dendrimer làm chất mang các chất kháng thể vào
trong cơ thể sống. Chẳn hạn như có các nghiên cứu về khả năng liên kết của PAMAM
dendrrimer với các chất kháng thể. Một vài dẫn chứng rằng tác nhân kháng thể
anti-PSMA J591 khi kết hợp với PAMAM dendrimer chứa đựng fluorochrome, có thể
được dùng vào mục tiêu điều trị ung thư tuyến tiền liệt [9].
1.4.3. Ứng dụng trong xúc tác.
15,18
Trong lĩnh vực xúc tác các nhà khoa học cho rằng dendrimer có diện tích bề mặt
lớn và độ hòa tan tốt, điều đó làm cho dendrimers có hữu ích làm chất xúc tác kích thước
nano. Ngoài ra dendrimers có nhóm bề mặt đa hóa trị phù hợp để mang các chất xúc tác,
làm cho các tác chất dễ túc xúc lẫn nhau thúc đẩy phản ứng dễ xảy ra. Hơn thế nửa các
chất xúc tác có thể được thu hồi dễ dàng từ hỗn hợp phản ứng bằng các phương pháp siêu
lọc [18]. Dendrimer có thể được dùng để tạo ra một microenvironment thuận lợi cho xúc
tác hoặc tạo được sự che chắn cho các chất xúc tác nano kim loại bên trong các lỗ trống
của dendrimer, xúc tiến cho phản ứng xảy ra nhanh và cải thiện hiệu suất trong quá trình
tổng hợp hữu cơ.

1.4.4. Các ứng dụng khác.
Dendrimers cũng có thể được sử dụng trong sơn và vật liệu, điện tử và lượng tử
ánh sáng. Ngoài ra có rất nhiều bằng sáng chế về sự ứng dụng cho công nghệ nano của
dendrimer như trong công nghệ hóa học, công nghệ dầu khí, công nghệ lốp, mỹ phẩm,
dược phẩm và một số ngành khác.
Nguyễn Anh Tuấn 6
Luận văn thạc sĩ
1.5.PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP POLYMER DENDRIMER.
14
Dendrimers được tạo ra trong một chuỗi lặp đi lặp lại các bước phản ứng, trong
mỗi lần lặp lại hình thành một dendrimer thế hệ cao hơn. Dendrimers có thể được tổng
hợp bằng cách sử dụng một hoặc nhiều phương pháp khác nhau, nhưng thường sử dụng
hai phương pháp chính sau đây:
1.5.1. Theo phương pháp divergent.
Tên gọi của phương pháp này bắt nguồn từ cách thức mà những dendrimer phát
triển ra bên ngoài từ lõi, đi ra vào không gian. Khởi đầu từ một lõi phản ứng, một thế hệ
được hình thành, và sau đó các nhóm ngoại vi (nhóm bên ngoài) mới của phân tử được
kích hoạt cho phản ứng với các monome khác tạo thành các thế hệ polymer dendrimer kế
tiếp cao hơn (Sơ đồ 1.1).
Sơ đồ 1.1: Sơ đồ tổng hợp dendrimer theo divergent

Nguyễn Anh Tuấn 7
Luận văn thạc sĩ
1.5.2. Phương pháp convergent.
Trong phương pháp này dendrimer được tổng hợp theo dạng bậc thang (Sơ đồ 1.2).
Theo phương pháp này có một số điểm thuận lợi hơn, nó dễ dàng làm sạch sản phẩm và
những khuyết tật của sản phẩm cũng được giảm đến mức tối thiểu. Tuy nhiên việc tổng
hợp dendrimer đòi hỏi phải có sự sắp xếp thật tỉ mỉ vị trí các nhóm nguyên tử trong không
gian, vì thế khi số nhóm bên ngoài tăng lên sẽ cản trở không gian cho các nhóm tiếp theo.

Sơ đồ 1.2: Sơ đồ tổng hợp dendrimer theo convergent
Nguyễn Anh Tuấn 8
Luận văn thạc sĩ
Chương 2: GIỚI THIỆU SƠ LƯỢC VỀ CÁC HỢP
CHẤT PLATINUM
2.1. TỔNG QUAN VỀ NGHIÊN CỨU CÁC PHỨC CHẤT
PLATINUM.
11
Các hợp chất phức platinum lần đầu tiên được nghiên cứu bởi M. Peyrone vào năm
1845, sau đó vào năm 1893 Alfred Werner xác định cấu trúc của hợp chất tiêu biểu là
phức chất cis-PtCl
2
(NH
3
)
2
. Đến năm 1965, giáo sư Barnett Rosenberg ở tại Đại học
Michigan của Mỹ phát hiện ra ion kim loại platinum trong quá trình điện phân dung dịch
phức cisplatin. Ông nhận thấy rằng ion này có thể gây ức chế tế bào trong vi khuẩn
Escherichia Coli (E. coli). Dưới tác dụng của ion platinum làm cho các vi khuẩn E. coli
không thể thực hiện quá trình phân chia tế bào, trong khi chiều dài vi khuẩn vẫn phát triển
bình thường, điều này làm cho vi khuẩn phát triển chiều dài 300 lần so với bình thường.
Sau đó Rosenberg tiến hành một loạt các thí nghiệm khác để kiểm tra tác động của các
phức chất platinum khác nhau trên tế bào bạch cầu người (L1210) và trên bướu thịt
(sarcomas) nhân tạo cấy trên chuột. Các nghiên cứu này cho thấy các hợp chất phức
platinum như cis-PtCl
2
(NH
3
)

2
là tác nhân hiệu quả nhất, bắt đầu từ đó cisplatin được ứng
dụng rộng rãi trong y học dùng để điều trị bệnh ung thư.
Việc chấp thuận cho sử dụng lâm sàng các hợp chất platinum như các muối
platinum và cisplatin của tổ chức Food and Drug Administration (FDA) Hoa Kỳ vào năm
1978, đã mở ra cuộc cách mạng trong điều trị bệnh ung thư. Các nghiên cứu chi tiết hơn
về cơ chế hoạt động của phức platinum được tiến hành bằng nhiều phương pháp quang
phổ khác nhau bao gồm cả X-quang, quang phổ NMR, và các phương pháp Lý-Hóa. Kết
quả cho thấy các hợp chất phức platinum như cisplatinum và muối platinnum có cấu trúc
phân tử giống như cấu trúc ở DNA của người. Vì thế có thể ứng dụng hiệu quả để điều trị
bệnh trên cơ thể người.
Nguyễn Anh Tuấn 9
Luận văn thạc sĩ
2.2 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA CIS-DIAMINEDICHLORO-
PLATIN (II) TRÊN DNA TẾ BÀO UNG THƯ.
19,13
Góp phần vào sự thành công của các nghiên cứu về kim loại có tác dụng như thuốc
chống ung thư. Đầu tiên phải kể đến các hợp chất chứa kim loại platinum như
cis-PtCl
2
(NH
3
)
2
thường được gọi là cisplatin và các muối của platinnum. Mặc dù các hợp
chất này lần đầu tiên được mô tả vào năm 1845, nhưng tính chất chống ung thư của nó
không được phát hiện. Mãi đến năm 1964, các nhà khoa học mới khám phá được hợp chất
tiêu biểu cisplatin là một trong những tác nhân chống ung thư hiệu quả nhất bởi Barnett
Rosenberg. Khả năng chống ung thư và các tác dụng phụ của thuốc từ lâu đã gây ra nhiều
tranh cãi. Trải qua rất nhiều thí nghiệm kiểm chứng nhận thấy các phức platinum có hiển

thị kết quả đáng khích lệ trong điều trị các khối u tinh hoàn, trên một loạt các khối u rắn
khác nhau, đặc biệt là khối u buồng trứng, bàng quang, các bệnh lý ác tính, ung thư phổi
và ung thư đầu, cổ.
Thông qua các nghiên cứu thử nghiệm, các nhà khoa học nhận định rằng cisplatin
được sử dụng bằng cách tiêm vào tĩnh mạch có hiệu lực hơn là điều trị bằng đường uống
bởi vì độ tan của cisplatin hơi kém (2mg/mL). Khi tiêm vào máu, cisplatin khuyếch tán
qua màng tế bào vào trong tế bào chất. Do có sự chênh lệch về nồng độ giữa cisplatin và
màng tế bào nên có một quá trình cân bằng phức tạp được thiết lập. Quá trình thiết lập cân
bằng được mô tả qua sơ đồ sau:
Sơ đồ 2.1: Quá trình thiết lập cân bằng của cisplatin trên Oligomers
13
Nguyễn Anh Tuấn 10
Luận văn thạc sĩ
Quá trình thủy phân cisplatin tạo ra các phức cation platinum như [Pt
(NH
3
)
2
(OH
2
)Cl]
+
. Các cation này được tạo thành khi một phân tử nước tấn công vào
nguyên tử platinum trung tâm, thay thế một phối tử clorua Cl
–
hoạt động. Phối tử này liên
kết phối trí yếu với nguyên tử platinum trung tâm. Các tế bào chủ yếu bẫy các phân tử
cisplatin bằng cách chuyển đổi phân tử cisplatin thành các cation. Sau khi thay thế hai
phối tử Cl
–

thì phân tử cisplatin bị thủy phân hoàn toàn tạo ra các cation hoạt động. Sau
đó các cation này tạo liên kết phối trí với các nguyên tử nitơ trong các nhân cơ sở
(nucleobase) của cấu trúc DNA trên tế bào ung thư. Như vậy các tác nhân gây ức chế hoạt
động trong tế bào là các cation (NH
3
)
2
Pt
2+
không phải do các phân tử cisplatin.
Các liên kết phối trí của các cation (NH
3
)
2
Pt
2+
với DNA dẫn đến sự thay đổi bên
trong cấu trúc DNA. Các nhà khoa học đã dùng phổ NMR chỉ ra rằng các cation
(NH
3
)
2
Pt
2+
liên kết với nguyên tử N (7) của một cặp guanine (G) cơ bản trong cấu trúc
xoắn liền kề của DNA. Sơ đồ liên kết chéo GG của DNA với cisplatin thể hiện ở sơ đồ
2.2.
Sơ đồ 2.2: Quá trình tạo liên kết của cisplatin với DNA trong tế bào ung thư
13
Sơ đồ liên kết chéo của các cation (NH

3
)
2
Pt
2+
với DNA được giải thích như sau:
Nguyễn Anh Tuấn 11
Luận văn thạc sĩ
Đầu tiên xảy ra sự hydrat hóa các phân tử cisplatin tạo thành các cation hoạt động [Pt
(NH
3
)
2
(OH
2
)Cl]
+
. Các cation này tạo liên kết đơn chức với Guanine (G) trong cấu trúc của
DNA và rồi sau đó khép kín tạo vòng macrochelate bằng liên kết hai chức GG. Trong
phân tử vòng chelate GG, hai G cơ bản có cấu trúc hình dạng đầu nối với đầu. Cation
(NH
3
)
2
Pt
2+
tạo ra một sợi liên kết bóp méo duy nhất giữa các mạch. Sự liên kết bóp méo
cục bộ này đã làm suy yếu khả năng nhân đôi của DNA trong các tế bào ung thư, làm cho
tế bào ung thư không phát triển và khối u ung thư được khống chế hoàn toàn.
Liên kết của cisplatin với DNA gây ra một biến dạng đáng kể về cấu trúc xoắn có

ảnh hưởng đến sự ức chế tự nhân đôi của DNA và khả năng phiên mã của chúng, làm cho
tế bào ung thư chậm phát triển. DNA không thực hiện khả năng phiên mã tạo nên ARN và
không tạo được các protein, vì thế tế bào ung thư không tự nhân đôi và số lượng tế bào
giảm đi dần trong quá trình điều trị.
2.3 CÁC ỨNG DỤNG LÂM SÀNG TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH
UNG THƯ CỦA CÁC HỢP CHẤT PLATINUM.
21
Trong những năm gần đây, các muối platinum tiêu biểu là cisplatin đã được thử
nghiệm chống lại nhiều loại khối u trên động vật theo B. Rosenberg, Naturwissenschaften
,60,399. Cisplatin là tác nhân đầu tiên được Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ chọn thử
nghiệm lâm sàng. Vì nhu cầu sử dụng cao nên rất nhiều nghiên cứu được tiến hành và
công bố kết quả. Cho đến ngày nay có khoảng trên 600 tạp chí tham gia trong lĩnh vực
này. Các kết quả của các nghiên cứu này cho thấy Cisplatin cung cấp cơ hội đầu tiên để
chữa khỏi bệnh ung thư. Cụ thể trong các lần thử nghiệm có trên 80% bệnh nhân với ung
thư tinh hoàn tham gia chữa trị được thuyên giảm. Ngoài ra phức platinum đặc biệt là
cisplatin còn cứu sống rất nhiều bệnh nhân ung thư buồng trứng và là tác nhân đầu tiên sử
dụng điều trị các bệnh nhân bị ung thư phổi và ung thư đầu cổ, ung thư bàng quang…Hơn
thế nữa Cisplatin còn là hóa chất được sử dụng làm tác nhân hóa trị liệu đối với bệnh
nhân ung thư phổi nặng. Các nhà nghiên cứu cho rằng các bệnh ung thư đầu, cổ và ung
thư bàng quang khi dùng cisplatin để điều trị sẽ thu được kết quả cải thiện đáng kể so với
Nguyễn Anh Tuấn 12