Slide bài giảng thiết kế thuốc

TS. Thái KhắcMinh
Bộ Môn Hoá Dược
ĐạiHọcY DượcTP. HCM
Khoa Dược
(IUPAC, Pure and Applied Chemistry, 1998, 70, 1129)
Định nghĩaHóaDược
ĐạihọcY Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
TS. DS. Thái KhắcMinh
ĐạihọcY Dược
Thành phố Hồ Chí Minh
TS. DS. Thái KhắcMinh
Hóa dược theo định nghĩa của IUPAC là một ngành khoa
học dựa trên nền tảng hóa học để nghiên cứu các vấn
đề của các ngành khoa học sinh học, y học và dược học.
Hóa dược bao gồm việc khám phá, phát minh, thiết kế,
xác định và tổng hợp các chất có tác dụng sinh học,
nghiên cứu sự chuyển hóa, giải thích cơ chế tác động
của chúng ở mức độ phân tử, xây dựng các mối quan hệ
giữa cấu trúc và tác dụng sinh học hay tác dụng dược lý
(gọi là SAR).
(IUPAC,PureandAppliedChemistry,1998,70,1129)
Định nghĩaHóaDược
Hóa dượclàmộtngànhkhoahọcthể hiệncaosự kếthợp
giữahóahữucơ và sinh hóa, hóa tin học, dượclý, sinhhọc
phân tử, toán thống kê và hóa lý.
Một định nghĩakháccủaHóadượclàmộtngànhkhoahọc
giao giữa hóa học và dượchọc nghiên cứucácvấn đề thiết
kế và phát triểndượcphẩm. Hóa dượcbaogồmviệc xác
định, tổng hợp và phát triển các hóa ch
ấtmớiphùhợpcho

mục đích trị liệu. Hóa dượccũng bao gồmcả việcnghiêncứu
các thuốc đãsẵncó, các hoạttínhsinhhọcmới và các mối
quan hệđịnh lượng giữacấutrúcvàtácdụng sinh học
(QSAR).
Định nghĩaHóaDược
Chemistry based
Chemistry based
disciplines
disciplines
Organic Chemistry
Organic Chemistry
Life Sciences
Life Sciences
Medicinal Chemistry
Medicinal Chemistry
Glossary – Pharmacology – Dượclý
Dược lý học là môn khoa học nghiên cứu về thuốc trên 2 lĩnh vực chính:
Dược lý cơ bản: nghiên cứu mối liên quan giữa thuốc và cơ thể, gồm có
dược động học
(pharmacokinetics), dược lực học (pharmacodynamics) và
dược độc học (pharmacotoxicology).
Dược lý áp dụng hay dược lý lâm sàng (clinical pharmacology): nghiên
cứu cách vận dụng dược lý cơ bản trong điều trị, gồm có dược đồ
(pharmacography) và dược trị liệu (pharmacotherapeutics).
THU
THU
Ố
Ố
C
C

CƠ TH
CƠ TH
Ể
Ể
Dược động học (pharmacokinetic)
Dược lực học (pharmacodynamic)
Dượclựchọc (pharmacodynamics)
là khoa học nghiên cứu các tác động
sinh hoá, sinh lý củathuốclêncơ
thể, nghiên cứucơ chế tác động của
thuốc và nghiên cứumối liên quan
giữanồng độ thuốcthuốctớitác
động dượclực.
Dược động học (pharmacokinetics) là
khoa học nghiên cứu quá trình hấp thu
của thuốc
và số phận thuốc trong cơ thể
bao gồm các quá trình hấp thu, phân bố,
chuyển hoá và thải trừ, nghĩa là phụ
thuộc vào các đặc tính dược động học
của thuốc.
Thuốc là những hóa chất:
-thường khối lượng phân tử nhỏ (khoảng 100-500)
-cókhả năng tác động với các điểm tác động nằm
trong cơ thể có khối lượng phân tử lớn hơn rất nhiều
nhằm mục đích tạo ra các đáp ứng sinh học hay tác
dụng dược lý.
Dược phẩm: các đáp ứng sinh học hữu ích trong điều trị
Độc chất: các đ
áp ứng sinh học có hại cho cơ thể

Thuốc: sử dụng liều lớn hơn liều điều trị hay liều chỉ
định Æ trở thành chất độc.
Thuốc là gì?
Phân LoạiThuốc
1. Tác dụng dược lý:
Nhóm thuốc tim mạch, thuốc hen suyễn, giảm đau
Æ Giúp ích trong điều trị
Tuy nhiên có rất nhiều các mụctiêu tác động cũng như là cơ chế khác
nhau mà thuốccóthể mang lạihiệuquả mong muốn
Æ Không đáp ứng cho nghiên cứuhóadược
tác động giảm đau nhưng tác động trên mục tiêu hoàn toàn
khác nhau và không có mối liên hệ nào về cấu trúc
Phân LoạiThuốc
2. Tác dụng lên các quá trình chuyểnhóa
chuyên biệt:
Thuốc kích thích hay ức chế hệ cholinergic hay adrenergic,
Thuốc kháng histamin
Thuốc kháng histamin có tác động ức chế tác động của tác
nhân gây dịứng, gây viêm trong cơ thể là histamin.
Æchuyên biệt hơn là cách phân loại thứ nhất
Nhưng không thể xác định được phần chung nhất giữa tất cả các
thuốc kháng histamin vì có nhiều cách khác nhau đểức chế
hoạt động của histamin.
Phân LoạiThuốc
3. Cấutrúchóahọc:
Thuốc được phân loại bằng cách này thường có
liên quan với nhau về khung cơ bản và thường có
tác dụng dược lý giống nhau.
Các thuốc thuộc nhóm penicillin đều chứa khung
ß-lactam và tác động lên vi khuẩn với cùng một cơ

chế.
Cách phân loại này hữu ích trong hóa dược nhưng
có thể đem lại sự nhầm lẫn.
Sulfonamid: có cấu trúc tương tự nhau, phần lớn
có tác dụng kháng khuẩ
n, nhưng một số được sử
dụng để điều trị bệnh đái tháo đường.
Steroid: Tất cả các steroid đều có cấu trúc 4 vòng
nhưng tác dụng sinh học của các steroid lại khác
nhau tùy thuộc vào các nhóm thế trên khung cơ
bản
Phân LoạiThuốc
4. Điểm tác động:
Hóa dược thường sử dụng vì cho phép so sánh các cấu trúc hóa
học một cách hợp lý.
Ví dụ như là thuốc kháng cholinesterase là những chất có khả
năng ức chế enzym acetylcholinesterase.
Do chúng có cùng cơ chế tác động và do đódễ dàng so sánh
các cấu trúc của các thuốc với nhau và xác định các khung cơ
bản giống nhau.
Môn học này: Phân loại chính dựa theo tác dụng
dược lý (hóa trị liệu)
và phân loại thứ cấp tùy thuộc vào từng nhóm
thuốc: cấu trúc hóa học, điểm tác động và tác
dụng lên các quá trình chuyển hóa chuyên biệt
•Lựa chọn bệnh lý
•Lựa chọn mục tiêu của thuốc
•Xác định các phương pháp thử nghiệm sinh học
thử nghiệm in vitro, in vivo, đánh giá giá trị của thử nghiệm, sàng lọc đầu
vào cao HTS, sàng lọc bằng cộng hưởng từ hạt nhân NMR

•Tìm kiếm chất khởi nguồn (từ nhiều nguồn khác nhau)
•Phân lập và tinh khiết hóa chất khởi nguồn
•Xác đị
nh cấu trúc chất khởi nguồn (kết tinh tinh thể nhiễu xạ tia X, NMR)
•Xác định các mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng dược lý
Các bước trong tìm ra một thuốc mới
•Xác định các nhóm mang hoạt tính sinh học (pharmacophore)
•Nghiên cứu và cải tiến tác động của thuốc lên mục tiêu
•Cải tiến các tính chất dược động lực học
•Đăng ký bằng phát minh (patent)
•Nghiên cứu cơ chế chuyển hóa của thuốc
•Tổng hợp thuốc ở mức độ công nghiệp
•Thử nghiệm vềđộc tính, nghiên cứu về bào chế thuốc
•Thực hi
ện các thử nghiệm lâm sàng (Pha I, II, III và sau khi đưa thuốc ra
thị trường là pha IV)
•Tiếp thị thuốc
Các bước trong tìm ra một thuốc mới
Các bước trong tìm ra một thuốc mới
• Bước khám phá (phát hiện)
Xác định và tổng hợpchấtkhởinguồn (lead compound).
• Bướctối ưu hoá
Tổng hợp các dẫnchấttừ chấtkhởinguồnvớisự thay đổi ở cấu
trúc nhằmmục đích cảithiệnhoạt tính, chọnlọcvàítđộctính.
Nghiên cứu SAR.
• Bước phát triển
– Tối ưu hoá con đường tổng hợp ở quy mô lớn (công nghiệ
p)
– Thay đổi các tính chấtdược động họcvàbàochế củahoạt
chấtvớimục đích thích hợp dùng làm thuốc. Có thể bao gồm

tối ưu hoá các tính chất liên quan đến:
• Công thức hoá học
• Độ tan
• Loạitrừ các vị khó chịuhoặckíchứng
• Giảm đau tạivị trí tiêm.
Ba bước cơ bản trong nghiên cứu hóa dược
và khám phá thuốc mới
COMPOUND DISCOVERY
SAFETY TESTING
PREPARE IND SUBMISSION
CLINICAL DEVELOPMENT:
- Metabolism & Pharmacokinetics
- Formulation Research
- Process Development
- Clinical Phase (I, II, III)
- Toxicology
DRUG
SUBMISSION
Ongoing
3-4 Years
1 Year
6-8 Years
2-3 Years
10,000-20,000 COMPOUNDS
1,000 COMPOUNDS
10 COMPOUNDS
1 COMPOUND
Timeline in a Drug Discovery Process
Timeline in a Drug Discovery Process
Ooms, F. Curr. Med. Chem. 2000, 7, 141-158

DrugDiscoveryProcess
DrugDiscoveryProcess
Nature Review Drug Discovery 2004, 3, 673-683 (Aug 2004)
Liên Quan Cấu Trúc và Tác Dụng - SAR
(i) Thay đổi kích thước và hình dạng của khung carbon
(ii) Thay thế các nhóm chức
Đưa vào nhóm thế mới
Thay thế nhóm thế đã hiện diện trên chất khởi nguồn
(iii) Lựa chọn đồng phân quang học, cấu dạng
Nhóm làm cứng cấu trúc
Cấu dạng
Cấu hình lập thể
Chất khởi nguồn và nhóm mang tác dụng dược lý:
Lựa chọn thay đổi trong nghiên cứu SAR:
Lựa chọn tùy trường hợp cụ thể nhưng phải xem xét có hệ thống
vì thay đổi 1 nhóm thế sẽảnh hưởng hệ thống
Ch
Ch
ư
ư
a c
a c
ó
ó
Đã
Đã
c
c
ó
ó

C
C
ấ
ấ
u
u
tr
tr
ú
ú
c
c
không
không
gian
gian
c
c
ủ
ủ
a
a
m
m
ụ
ụ
c
c
tiêu
tiêu

t
t
á
á
c
c
đ
đ
ộ
ộ
ng?!
ng?!
Thi
Thi
ế
ế
t
t
k
k
ế
ế
thu
thu
ố
ố
c
c
d
d

ự
ự
a
a
v
v
à
à
o
o
ligand
ligand
Thi
Thi
ế
ế
t
t
k
k
ế
ế
thu
thu
ố
ố
c
c
d
d

ự
ự
a
a
v
v
à
à
o
o
c
c
ấ
ấ
u
u
tr
tr
ú
ú
c
c
m
m
ụ
ụ
c
c
tiêu
tiêu

Mô
Mô
h
h
ì
ì
nh
nh
QSAR, 3D QSAR,
QSAR, 3D QSAR,
N
N
ă
ă
ng l
ng l
ư
ư
ợ
ợ
ng t
ng t
ự
ự
do
do
T
T
í
í

nh
nh
ch
ch
ấ
ấ
t
t
đ
đ
i
i
ể
ể
m g
m g
ắ
ắ
n k
n k
ế
ế
t c
t c
ủ
ủ
a
a
m
m

ụ
ụ
c
c
tiêu
tiêu
SAR
SAR
QSAR
QSAR
Mô h
Mô h
ì
ì
nh pharmacophore
nh pharmacophore
Thi
Thi
ế
ế
t
t
k
k
ế
ế
de novo,
de novo,
Docking,
Docking,

mô
mô
h
h
ì
ì
nh
nh
Pharmacophore
Pharmacophore
…
…
Đ
Đ
Á
Á
NH GI
NH GI
Á
Á
C
C
Á
Á
C C
C C
Ấ
Ấ
U TR
U TR

Ú
Ú
C M
C M
Ớ
Ớ
I
I
Thi
Thi
ế
ế
t
t
k
k
ế
ế
LEAD
LEAD
m
m
ớ
ớ
i
i
ho
ho
ặ
ặ

c
c
t
t
ố
ố
i
i
ư
ư
u h
u h
ó
ó
a LEAD
a LEAD
đã
đã
c
c
ó
ó
(
(
Thi
Thi
ế
ế
t
t

k
k
ế
ế
d
d
e novo
e novo
,
,
T
T
ì
ì
m
m
ki
ki
ế
ế
m
m
trên
trên
c
c
ơ
ơ
s
s

ở
ở
d
d
ữ
ữ
li
li
ệ
ệ
u, H
u, H
ó
ó
a t
a t
ổ
ổ
h
h
ợ
ợ
p )
p )
T
T
Ạ
Ạ
O C
O C

Ấ
Ấ
U TR
U TR
Ú
Ú
C CH
C CH
Ấ
Ấ
T KH
T KH
Ở
Ở
I NGU
I NGU
Ồ
Ồ
N (LEAD)
N (LEAD)
C
C
ấ
ấ
u
u
tr
tr
ú
ú

c
c
không
không
gian
gian
m
m
ụ
ụ
c
c
tiêu
tiêu
?
?
Docking,
Docking,
Đi
Đi
ể
ể
m
m
s
s
ố
ố
docking, N
docking, N

ă
ă
ng l
ng l
ư
ư
ợ
ợ
ng liên k
ng liên k
ế
ế
t,
t,
Phân t
Phân t
í
í
ch g
ch g
ắ
ắ
n k
n k
ế
ế
t, mô h
t, mô h
ì
ì

nh h
nh h
ồ
ồ
i qui tuy
i qui tuy
ế
ế
n t
n t
í
í
nh
nh
T
T
ổ
ổ
ng
ng
h
h
ợ
ợ
p
p
v
v
à
à

th
th
ử
ử
nghi
nghi
ệ
ệ
m
m
ho
ho
ạ
ạ
t
t
t
t
í
í
nh
nh
sinh
sinh
h
h
ọ
ọ
c
c

L
L
à
à
m
m
vi
vi
ệ
ệ
c
c
trên
trên
phân
phân
t
t
ử
ử
c
c
ó
ó
t
t
á
á
c
c

đ
đ
ộ
ộ
ng
ng
Ch
Ch
ư
ư
a c
a c
ó
ó
Đã
Đã
c
c
ó
ó
Thiếtkế thuốchợplý
Mụctiêuthuốc
Enzym
Chất ức chế enzym
Điểm gắn kết của chất ức chế với enzym
Ức chế tương tranh và ức chế không tương tranh
Ức chế thuận nghịch và không thuận nghịch
Thụ thể (receptor)
Trung gian thần kinh và hormon
Thụ thể nằm trên màng tế bào và thụ thể bên trong tế bào

Chất chủ vận, chất kháng chủ vận, chủ vận từng phần
Protein vận chuyển
Ức chế quá trình tái hấp thu
Vận chuyển bằng đánh lừa protein vận chuyển
Protein cấu trúc
Acid nucleic (DNA, RNA)
Lipid
Carbohydrat
H
2
NCHC
H
OH
O
H
2
NCHC
CH
3
OH
O
HN
C OH
O
H
2
NCHC
CH
OH
O

CH
3
CH
3
H
2
NCHC
CH
2
OH
O
CHCH
3
CH
3
H
2
NCHC
CH
OH
O
CH
3
CH
2
CH
3
Glycin (Gly - G) Alanin (Ala - A) Prolin (Pro -P) Valin (Val -V)
Leucin (Leu - L) Isoleucin (Ile - I) Methionin (Met - M)
H

2
NCHC
CH
2
OH
O
H
2
NCHC
CH
2
OH
O
OH
H
2
NCHC
CH
2
OH
O
HN
Phenylalanin (Phe - F) Tyrosin (Tyr - Y) Tryptophan (Trp -W)
H
2
NCHC
CH
2
OH
O

CH
2
CH
2
CH
2
NH
3
H
2
NCHC
CH
2
OH
O
CH
2
CH
2
NH
C
NH
2
NH
2
H
2
NCHC
CH
2

OH
O
N
NH
H
2
NCHC
CH
2
OH
O
OH
H
2
NCHC
CH
OH
O
OH
CH
3
H
2
NCHC
CH
2
OH
O
SH
H

2
NCHC
CH
2
OH
O
C
NH
2
O
H
2
NCHC
CH
2
OH
O
CH
2
C
NH
2
O
Lysin (Lys - K) Arginin (Arg -R) Histidin (His -H)
Serin (Ser -S) Threonin (Thr - T) Cystein (Cys -C)
H
2
NCHC
CH
2

OH
O
CH
2
S
CH
3
Asparagin (Asn - N) Glutamin (Gln - Q)
H
2
NCHC
CH
2
OH
O
C
O
O
H
2
NCHC
CH
2
OH
O
CH
2
C
O
O

Aspartat (Asp - D) Glutamat (Glu -E)
Nhóm R không phân cực và no Nhóm R vòng thơm
Nhóm R phân cực và không tích điện
Nhóm R tích điện âm
Nhóm R tích điện dương
Acid amin
Cấu trúc protein
Bậc1: Trìnhtự acid amin
Bậc2: sự sắp xếp của các
chuỗi polypeptid
Bậc3
Bậc4
Bốn chức năng sinh hóa chính của protein:
-Gắn kết
-Xúc tác (enzym)
-Hoạt động như là công tắc phân tử
-Cấu tạo nên các thành phần tế bào và cơ quan
Chứcnăng protein
E
E
EE
S
S
P
P
E + S
ES
EP
E + P
Enzym

Enzym
O
H
O
O
Cơ chất
liên kết
hydro
liên kết
ion
liên kết van der Waals
Ser
Asp
Phe
Điểm tác động
O
H
O
O
Cơ chất
liên kết
hydro
liên kết
ion
liên kết van der Waals
Ser
Asp
Phe
O
H

O
O
Cơ chất
Ser
Asp
Phe
Enzym
S
S
Enzym
Cảm ứng làm
cho vừa khít
Induced fit
E
E
Cơ chất
Chất ức chế
Điểm tác động
Điểm ta
ù
c động bò thay đổi
và mất khả năng
nhận diện cơ chất
Điểm allosteric
Phản ứng xúc tác
không diễn ra
Cảm ứng làm
cho vừa khít
Induced fit
S

S
E
E
Chất ức chế
không nghòch đảo
X
Nu
Nu
X
E
Nu
liên kết hóa trò
Enzym
Thụ thể - Receptor
Điểm gắn kết
Chất hóa học
truyền tín hiệu
Cảm ứng
làm cho
vừa khít
(Induced fit)
tế bào chất
Receptor
tín hiệu
rời khỏi
màng
tế
bào
M
M

M
R
R
R
Cảm ứng làm
cho vừa khít
(Induced fit)
tế bào đích
tín hiệu
màng
tế
bào
Receptor
tín hiệu
R
R
R
R
phóng thích
trung gian
thần kinh
da
â
y
thần kinh
khoảng không
synap
trung gian thần kinh
gắn kết thụ thể
trung gian thần kinh

rời khỏi thụ thể
O
N
+
O
HO
HO
OH
H
N
R
HO
HO
NH
2
N
H
NH
2
HO
Acetylcholin
R=H Norepinephrin (Noradrenalin)
R=Me Epinephrin (adrenalin)
Dopamin
Serotonin